糖皮質(zhì)激素的臨床合理應(yīng)用

糖皮質(zhì)激素的臨床合理使用

1糖皮質(zhì)激素已經(jīng)在臨床上應(yīng)用了半個多世紀(jì)，是臨床應(yīng)用最廣的藥物之一。幾乎每一位臨床醫(yī)生都非常熟悉，不少醫(yī)生在日常的醫(yī)療工作中積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，并形成了各自的激素用藥習(xí)慣。然而，臨床上不正確或不合理使用激素的現(xiàn)象卻非常泛濫。2而且在激素的用法上，的確還存在一些似是而非的問題。因此，激素的臨床運(yùn)用，雖然不是一個新穎的問題，卻是一個值得討論的話題.3激素的不良反應(yīng)與用藥對策激素在關(guān)節(jié)病的應(yīng)用激素在彌漫性結(jié)締組織病和其他系統(tǒng)性疾病的應(yīng)用4由于激素具有很強(qiáng)的抗炎作用，對各種炎癥性的腫脹和疼痛，它均有很強(qiáng)的消腫止痛作用；對于各種發(fā)熱它多有快速的退熱作用。一些醫(yī)生為追求“快速起效”而濫用激素。

5激素又是一個富有爭議性的藥物：其顯著療效和嚴(yán)重副作用，以及激素依賴性，使臨床醫(yī)生和病人對激素“又愛又恨”。有人稱之為風(fēng)濕病的“鴉片”。6激素等量換算：潑尼松5mg=可的松25mg=曲安西龍4mg=氫化可的松20mg=倍他米松0.8mg=潑尼松龍5mg=地塞米松0.75mg=甲潑尼龍4mg=氯地米松0.5mg(去炎松)7一位60kg體重需要用潑尼松每日0.5mg/kg的病人，有3種用法：（10mg，每日3次）、（30mg，每日1次）、（60mg，隔日1次），你能說誰對誰錯呢？激素應(yīng)用中一些似是而非的問題8潑尼松10mgqd（8Am）與地塞米松1.5mgqd（8Am）一樣嗎？一位需要靜脈注射激素的病人，是用地塞米松7.5mg?還是用甲基潑尼松龍40mg？激素應(yīng)用中一些似是而非的問題9每月肌注1次康寧克通，代替每日口服激素，非常方便，病人感覺也很好，這種療法對嗎？激素應(yīng)用中一些似是而非的問題10在激素臨床應(yīng)用中，就是有許許多多的,象這樣似是而非的問題。雖然都可以獲得控制癥狀的“滿意”療效，但是在長期的激素使用者中，卻帶來了不少遠(yuǎn)期不良反應(yīng)的問題。因此，雖然每個醫(yī)生都非常熟悉激素，但在日常的醫(yī)療工作中又有許多的醫(yī)生在錯誤地或不合理地使用激素。11長期使用糖皮質(zhì)激素

導(dǎo)致的主要不良反應(yīng)包括：12表現(xiàn)為向心性肥胖，滿月臉、皮膚紫紋、痤瘡、多毛、乏力、低血鉀、水腫、高血壓、糖尿病等。這些副反應(yīng)多在停藥后可以逐漸地自行消失或減輕。這些大家都非常熟悉。醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)13醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全大劑量長期使用外源性激素,抑制了垂體ACTH的分泌,使內(nèi)源性激素分泌減少。連續(xù)使用潑尼松（20~30mg/d）2周以上，可以導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)遲鈍，如果突然停藥，則可能出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的撤藥反應(yīng)。14表現(xiàn)為惡心嘔吐、低血糖、低血鈉、低血氯、高血鉀、心律不齊、低血壓等。這種反應(yīng)的強(qiáng)度與激素的劑量、療程和種類有關(guān)。15從下丘腦-垂體-腎上腺軸反應(yīng)的角度認(rèn)為,減藥和撤藥的速度根據(jù)激素的療程而定.短療程者可快速減藥；長療程者需緩慢減藥。例如：激素療程在7天之內(nèi)者，可以迅速撤藥，而超過7天之內(nèi)者，則需要先減藥后撤藥；16潑尼松30mg/d×2周者，可以每3~5日減少潑尼松5mg/d的劑量；潑尼松50mg/d×8周者，則需要每10~14日減少潑尼松5mg/d的劑量；地塞米松治療者減藥停藥往往比較困難,而潑尼松治療者減藥停藥一般比較順利.17誘發(fā)和加重感染長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素使機(jī)體防御機(jī)能降低，易誘發(fā)感染和使?jié)撛诘牟≡顢U(kuò)散。常見有金葡菌、霉菌和病毒感染，以及結(jié)核病灶的擴(kuò)散。一般來說，小劑量激素（潑尼松10≤mg/d）主要起抗炎作用，不損傷機(jī)體抗感染的免疫功能；18當(dāng)潑尼松＞15mg/d時，可能出現(xiàn)結(jié)核菌素皮試假陰性，提示其可損傷機(jī)體抗感染的免疫功能。激素劑量愈大，療程愈長，誘發(fā)和加重感染的危險(xiǎn)性愈高。

19誘發(fā)和加重潰瘍消化性潰瘍是激素常見的不良反應(yīng)之一,與劑量有關(guān)。由于糖皮質(zhì)激素可增加胃酸和胃蛋白酶的分泌，抑制胃粘液分泌，因而減弱了胃粘摸的抵抗力。20同時，腎上腺皮質(zhì)激素抑制磷脂酶A2，使花生四烯酸減少，從而前列腺素合成降低。但是，在風(fēng)濕病抗炎鎮(zhèn)痛時，每日2片激素的胃腸道副作用遠(yuǎn)低于各種常用的非甾體抗炎藥。

21骨質(zhì)疏松與自發(fā)性骨折骨質(zhì)疏松與糖皮質(zhì)激素積蓄用量及使用時間有關(guān)。特別是兒童和絕經(jīng)期婦女，即使用小劑量也易引起骨質(zhì)疏松。22因此，只要長期使用糖皮質(zhì)激素，不論劑量大小，均應(yīng)常規(guī)補(bǔ)充鈣鹽及維生素D制劑，必要時加用二磷酸鹽制劑。23無菌性骨壞死接受大劑量激素治療者，有很少數(shù)的病人可在1月至數(shù)年內(nèi)發(fā)生無菌性骨壞死，最多見于股骨頭部,其次是髖、肩、膝、腕骨等處。骨壞死是由軟骨下毛細(xì)血管脂肪栓塞，或不可逆性骨質(zhì)疏松，或微骨折造成。24骨壞死早期癥狀不明顯，常常被忽略,核磁共振（MRI）對股骨頭壞死的早期診斷比較敏感。但由于激素治療者股骨頭壞死的發(fā)生率并不太高，因此在醫(yī)療常規(guī)上，并沒有要求激素治療者常規(guī)定期作核磁共振檢查。25但如果激素治療者有髖關(guān)節(jié)不適的主訴，則有必要作核磁共振檢查，以便盡早發(fā)現(xiàn)和早期治療。有學(xué)者認(rèn)為，地塞米松比潑尼松更易出現(xiàn)無菌性股骨頭壞死。

26對生殖功能的影響糖皮質(zhì)激素可引起月經(jīng)周期紊亂，但對月經(jīng)紊亂者使用糖皮質(zhì)激素不一定加重月經(jīng)紊亂，仍可視原發(fā)病病情的需要而使用，不要因?yàn)樵陆?jīng)紊亂而影響原發(fā)病的治療。激素引起的月經(jīng)問題一般在停藥后可以恢復(fù)。27妊娠婦女使用糖皮質(zhì)激素，對胎兒的影響問題仍有爭論。一般認(rèn)為，潑尼松不易通過胎盤屏障，如果劑量≯30mg/d，對胎兒影響不大；而地塞米松可通過胎盤，小劑量也會對胎兒的發(fā)育有影響.28對兒童生長發(fā)育的影響糖皮質(zhì)激素影響兒童生長發(fā)育的危害是顯而易見的。多數(shù)患自身免疫性疾病的兒童，在使用標(biāo)準(zhǔn)大劑量激素（如每日潑尼松1mg/kg體重）治療后，立即停止長高.29因此對于兒童自身免疫性疾病的治療,需要注意避免過分使用激素，而代之以免疫抑制劑、激素助減劑等，以縮短激素療程。30兒童生長發(fā)育的問題不少臨床醫(yī)生采用一種“樸素的臨床思維”治療兒童風(fēng)濕、免疫性疾病。認(rèn)為兒童卵巢非常嬌嫩，經(jīng)不起環(huán)磷酰胺“摧殘”，因此對重癥的兒童紅斑狼瘡，不忍心給予環(huán)磷酰胺治療，而是長期靠激素維持，反而導(dǎo)致生長發(fā)育障礙。31科學(xué)的臨床思維是，環(huán)磷酰胺主要作用于活躍期的細(xì)胞（骨髓和生殖細(xì)胞），而對靜止期的細(xì)胞并不敏感。兒童卵巢尚未發(fā)育排卵，仍處在靜止期，因此對環(huán)磷酰胺的耐受性更佳。32臨床上幾乎見不到因?yàn)閮和谑褂眠^環(huán)磷酰胺，導(dǎo)致終身無月經(jīng)的女性紅斑狼瘡患者。相反，我們每年均會遇見多例由于長期依靠激素治療，導(dǎo)致生長發(fā)育障礙的兒童紅斑狼瘡。這種現(xiàn)象值得我們深思。33最近一份兒童紅斑狼瘡預(yù)后研究顯示，延長激素治療是危險(xiǎn)因素，而免疫抑制藥治療是保護(hù)性因素。因此我們呼吁，為了生長發(fā)育和控制病情，治療兒童風(fēng)濕病時，免疫抑制劑的應(yīng)用指征放寬一點(diǎn)，而激素的劑量和療程限緊一點(diǎn)。

34行為與精神異常過去的文獻(xiàn)認(rèn)為，有精神異常病史的患者使用糖皮質(zhì)激素易導(dǎo)致其復(fù)發(fā)。即使無精神病史者也可因糖皮質(zhì)激素治療誘發(fā)精神異常.其表現(xiàn)為多方面的，如神經(jīng)質(zhì)、情緒異常乃至抑郁-躁狂或精神分裂。35巧妙應(yīng)用激素，減少副作用

當(dāng)一個病人確實(shí)需要使用激素時，我們必須非常清楚,激素的療程計(jì)劃有多長。36如果該疾病只需要很短療程的激素，如1~3天，最多不超過5天，如偶然發(fā)生的過敏性病變，則選用抗炎抗過敏作用較強(qiáng)的藥物和給藥方法，如每日3次口服潑尼松或靜脈注射地塞米松，不需太多地顧及激素的遠(yuǎn)期副作用。37但多數(shù)情況下，臨床使用激素需要一個漫長的療程，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征、特發(fā)性血小板減少性紫癜等，對于這些長療程的激素使用者，需要注意保護(hù)病人的下丘腦-垂體-腎上腺軸。38否則，不但造成日后激素減藥和停藥困難，而且出現(xiàn)醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全，病人的應(yīng)激能力下降，在遇到感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)時，會出現(xiàn)危險(xiǎn)。39激素如何選用？40短效激素：可的松、氫化可的松中效激素：潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍長效激素：地塞米松、倍他米松改變劑型的超長效激素：康寧克通A、得保松等復(fù)方制劑：泰必治激素類藥物按其作用時間的長短分為41抗炎效力強(qiáng)，作用時間長，但對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較嚴(yán)重，不適宜于長療程的用藥，只可作為臨時性用藥。例如抗過敏，我們常給靜脈注射地塞米松。長效激素——地塞米松42而治療慢性的自身免疫性疾病，如狼瘡性腎炎等，應(yīng)用地塞米松，不論是注射還是口服均不合理，如果病情重,或不能口服，則應(yīng)該靜脈注射甲潑尼龍，而不是地塞米松。43短效激素（可的松、氫化可的松等）雖然對下丘腦-垂體-腎上腺軸的危害較輕，但其抗炎效力弱，作用時間短，也不適宜于治療慢性的自身免疫性疾病，臨床上主要用其作為腎上腺皮質(zhì)功能不全的替代治療。44中效激素：

潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍。

其中最常用的是潑尼松。潑尼松是前體藥，進(jìn)入體內(nèi)后需在肝臟代謝為潑尼松龍才能發(fā)揮其生物活性。

自身免疫性疾病治療主要選中效激素45因此，對于肝功能正常者，可選用潑尼松；而肝功能嚴(yán)重受損害者，則需選用潑尼松龍或甲潑尼龍。

對于自身免疫性疾病，如果需要靜脈注射激素，則應(yīng)選用甲潑尼龍。46由于甲潑尼龍（40mg/支）在國內(nèi)上市的時間比地塞米松短，許多臨床醫(yī)生習(xí)慣了使用靜脈注射的地塞米松。

為了減少自身免疫性疾病使用激素的遠(yuǎn)期副作用，以及降低日后激素減藥的難度，我們呼吁要將這種不恰當(dāng)?shù)挠盟幜?xí)慣糾正過來。47危重的自身免疫性疾病(如狼瘡危象)，常常需要甲潑尼龍沖擊治療，每日劑量500mg~1000mg，靜脈滴注，每個療程3日，然后改為標(biāo)準(zhǔn)的大劑量激素療法。48

如何科學(xué)地運(yùn)用中效激素，才能既達(dá)到較好的抗炎療效，又減少副作用？口服中效激素49首先必須了解自身激素分泌的生理曲線特征：半夜1~2點(diǎn)鐘是激素水平的低谷,早上8點(diǎn)鐘是激素水平的高峰。如果外源性的激素破壞了半夜的生理性低谷，就不會產(chǎn)生次晨8點(diǎn)鐘的峰值。50每日三次口服中效激素，也會嚴(yán)重?cái)_亂自身激素分泌的規(guī)律，長期用藥會損害下丘腦-垂體-腎上腺軸。51夜間睡前口服一劑中效激素更是錯誤。風(fēng)濕病病人解決夜間疼痛的治療應(yīng)使用非甾體抗炎藥。有人戲稱：“早上2片美卓樂，晚上1片西樂葆”這個搭配可以達(dá)到最佳的抗炎鎮(zhèn)痛療效和最大的胃腸道安全性。52Tid：如果計(jì)劃短期使用激素（一般不超過2周）,可以每日三次口服潑尼松。

Qd：如果計(jì)劃較長時間使用激素（如抗風(fēng)濕治療），則盡量不要每日三次口服潑尼松，而應(yīng)該每日一次，在上午8時左右，即激素生理曲線的峰值時間頓服潑尼松。53Qod：將兩日劑量的潑尼松合在一起，隔日上午8時一次頓服,對下丘腦-垂體-腎上腺軸的損害更輕,但療效也相對較差。Tid-Qd-Qod：在疾病的急性期，可以每日3次，然后盡可能改為每日1次。隔日一次口服潑尼松，不主張?jiān)谥委煶跗趹?yīng)用，而是在疾病控制后，作為維持治療階段采用。54常用糖皮質(zhì)激素藥動學(xué)特性比較第一天早晨8點(diǎn)給予MP，其對體內(nèi)血漿17羥類固醇的分泌在用藥當(dāng)天只產(chǎn)生輕微抑制，第二天停藥就恢復(fù)體內(nèi)正常.55長效激素－地塞米松201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM12Mid.8AMdaynight24Hourperiod24Hourperiod長期使用會導(dǎo)致腎上腺的萎縮，腎上腺功能的喪失，會增加在癥狀改善后撤藥的危險(xiǎn)和疾病的反跳。地塞米松早晨8點(diǎn)單劑給藥，其對體內(nèi)血漿17－羥類固醇的分泌不僅在當(dāng)