晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療

晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療黃利敏概述每年有4000例婦女死于轉(zhuǎn)移性乳腺癌6%的病人在診斷時為轉(zhuǎn)移性乳腺癌這些病人的中位生存期大約為18-30個月SEER證實5年生存率為26%診斷性評估大部分轉(zhuǎn)移性乳腺癌是早期乳腺癌治療后復(fù)發(fā)，只有不到10%的乳腺癌在初次診斷是即為轉(zhuǎn)移性乳腺癌常見的轉(zhuǎn)移部位——骨、肝、肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)晚期乳腺癌治療的目的晚期乳腺癌：一般不可能根治，目標：改善生活質(zhì)量延長高質(zhì)量的生存期改善無進展生存期控制腫瘤的相關(guān)癥狀哪種療法更能符合這一目標?晚期乳腺癌的治療方法內(nèi)分泌治療化學治療生物治療支持治療局部治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的處理轉(zhuǎn)移性乳腺癌的預(yù)后指數(shù)①輔助化療-如接受過則加1分②區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移-如有加1分③肝轉(zhuǎn)移-如有加1分④乳酸脫氫酶超過正常值-如有加1分⑤無病時間<24個月-如有加2分注;低危組≤1分中危組2-3分高危組≥4分內(nèi)分泌治療與化療的選擇內(nèi)分泌改變腫瘤的內(nèi)環(huán)境來抑制其生長對正常細胞影響小，副作用小不需要升白、止吐等支持治療2～8周起效，緩解期長治療費用較低化療阻斷腫瘤復(fù)制來殺死腫瘤細胞對正常細胞有殺傷，副作用大常需要升白、止吐等支持治療1～2周起效，緩解期短治療費用一般較高乳腺癌內(nèi)分泌治療的發(fā)展乳腺癌的內(nèi)分泌治療已有百余年歷史，1896年Beatson在Lancet上發(fā)表了關(guān)于切除卵巢治療晚期乳腺癌的第一篇報道，開創(chuàng)了乳腺癌內(nèi)分泌治療的先河此后卵巢1966年，Jensen/Gorsk等分離出雌激素受體ER,發(fā)現(xiàn)卵巢切除對于ER陽性的絕經(jīng)前晚期乳腺癌療效更好好，平均有效率30%一50%。1971一1972年Schally/Guilleman等發(fā)現(xiàn)LH-RH，此后研究發(fā)現(xiàn)LH-RH類似物有卵巢去勢的作用。晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療適應(yīng)證患者年齡＞35歲骨和軟組織轉(zhuǎn)移；無癥狀的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移無病生存期（DFS)＞2年ER和／或PR陽性晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療適應(yīng)證對無癥狀性內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或非迅速進展的激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，應(yīng)首先考慮內(nèi)分泌治療對原發(fā)性內(nèi)分泌治療耐藥的患者應(yīng)直接進行化學治療晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療月經(jīng)狀況

治療藥物絕經(jīng)前黃體生成素釋放激素類似物絕經(jīng)后芳香化酶抑制劑各種年齡他莫昔芬，孕激素另外，對于伴骨轉(zhuǎn)移者，不論絕經(jīng)前后，丙酸睪酮可以作為首選的內(nèi)分泌治療之一；對于非骨轉(zhuǎn)移患者，只能作為三、四線藥物。一般適用于老年婦女，尤其對心功能較差的患者內(nèi)分泌治療的原理原理：抑制激素依賴性腫瘤生長的內(nèi)分泌微環(huán)境使癌細胞生長停止于GO/G1期

ER/PR狀態(tài)與內(nèi)分泌治療療效

受體狀態(tài)

有效率（％）ER＋，PR＋60～70ER＋，PR－30～40ER－，PR＋30～40ER－，PR－＜10受體狀態(tài)不明20～35乳腺癌內(nèi)分泌藥物治療作用機理

下丘腦垂體卵巢/睪丸腎上腺雄激素雌激素戈舍瑞林LHRHa芳香化酶抑制劑三苯氧胺FSHLHLHRH晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療絕經(jīng)前絕經(jīng)后絕經(jīng)前晚期乳腺癌內(nèi)分泌治療卵巢去勢治療內(nèi)分泌藥物絕經(jīng)前去勢治療手術(shù)去勢

雙側(cè)卵巢切除術(shù)優(yōu)點是徹底阻斷來源于卵巢的雌激素，缺點是手術(shù)創(chuàng)傷及不可逆性卵巢放療去勢——極少使用

缺點是所需時間較長，定位不準確，卵巢功能有可能阻斷不完全，也可能造成比鄰器官的放射損傷。卵巢去勢有效率大約33%，而其他的病人卻要承受不必要且不可逆的卵巢功能喪失藥物卵巢去勢——促黃體激素釋放激素（LHRH)類似物2000種戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林

適用范圍：圍絕經(jīng)/絕經(jīng)前，受體陽性

促黃體生成素釋放激素拮抗劑負反饋機制——減少卵泡雌激素（FSH）黃體生成素（LH)催乳素雌激素水平下降注：閃爍反應(yīng)——開始用藥可使男性血清睪酮及女性血清雌二醇一過性增強，導致癥狀暫時性加重戈舍瑞林（諾雷德）用法：3.6mg,IH,每4周1次——埋植劑適應(yīng)癥：可用于激素陽性的絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期婦女的乳腺癌

對激素反應(yīng)絕經(jīng)前晚期乳腺癌，現(xiàn)今眾多臨床試驗得出結(jié)論：單純內(nèi)分泌治療，聯(lián)合TAM較單獨使用戈舍瑞林或單獨使用TAM臨床療效好應(yīng)用LH-RH類似物后卵巢功能恢復(fù)的研究Recchia等報道，在LH-RH類似物治療后卵巢功能恢復(fù)情況的臨床研究中，64例絕經(jīng)前乳腺癌病人給予goserelin治療(3.6mg腹壁皮下注射，每28天重復(fù)，持續(xù)1年)，中位隨訪55個月，結(jié)果顯示:86%的病人恢復(fù)了正常月經(jīng)，其中1例病人在5年后妊娠并分娩一正常嬰兒，提示應(yīng)用LH-RH類似物可以保護長期的卵巢功能。應(yīng)用LH-RH類似物后卵巢功能恢復(fù)的研究

Matusumot報道，28例絕經(jīng)前乳腺癌病人(年齡31-55歲)給予goserelin治療(3.6mg28天重復(fù)，持續(xù)1年)，此后的隨訪觀察顯示:22例病人月經(jīng)恢復(fù)(年齡31-53歲，中位年齡45.1歲)、6例病人月經(jīng)未恢復(fù)(年齡50一55歲，中位年齡52.5歲)，總的恢復(fù)率為78.6%,50歲以下病人月經(jīng)恢復(fù)率為81.8%,51歲以上病人月經(jīng)恢復(fù)率為66.7%;在22例月經(jīng)恢復(fù)的病人中，有15例(68.2%)在最后一次給藥后6個月內(nèi)恢復(fù)了正常月經(jīng)，提示50歲以下的病人在應(yīng)用LH-RH類似物治療后較易恢復(fù)正常月經(jīng)，而且大多可在最后一次治療后6個月內(nèi)恢復(fù)。戈舍瑞林不良反應(yīng)1.內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)熱、熱感、發(fā)汗、性欲減退2.肝毒性LDH/ALT/AST/ALP等升高3、肌肉骨骼系統(tǒng)骨痛、肌肉疼痛4、泌尿系統(tǒng)尿潴留、尿頻、血尿5、循環(huán)系統(tǒng)心電圖異常6、過敏反應(yīng)皮疹、瘙癢7、局部刺激注射部位出現(xiàn)硬結(jié)、疼痛、發(fā)紅8、其他亮丙瑞林（抑那通）

3.75mg,IH,每4周一次，3-6次為一療程曲普瑞林

3.75mg,IH,每4周一次，3-6次為一療程內(nèi)分泌治療藥物的作用機理抗雌激素藥物針對雌激素受體陽性乳腺癌

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥物：三苯氧胺選擇性雌激素受體下調(diào)藥物：氟維司群芳香化酶抑制劑藥：來曲唑選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥物代表藥物他莫昔芬10mgbid托瑞米粉一線60mgqd二或三線200-240mg/d雷洛昔芬60mg/d選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)藥物

——TAM有器官特異性既可表現(xiàn)為雌激素作用---子宮也可產(chǎn)生抗雌激素作用---乳腺特點他莫西芬阻止染色體基因開放雌二醇的完全性抑制藥物E2+ER抑制癌細胞的生長和發(fā)育此外TAM還可能通過抑制腫瘤新生血管形成和提高機體細胞免疫水平達到抑制乳腺癌細胞生長的效果。TAM對乳腺外的器官的影響1、子宮內(nèi)膜：子宮內(nèi)膜的過度增生、陰道出血及子宮內(nèi)膜癌2、凝血系統(tǒng)：血栓栓塞性疾病的發(fā)生率增加3、骨代謝：增加絕經(jīng)后女性的骨密度4、肝功能：對脂質(zhì)代謝產(chǎn)生有利影響（降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的水平）各種因素對SERMs療效的影響腫瘤組織ER的表達水平調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)錄活化因子他莫西芬適應(yīng)癥1、治療ER+轉(zhuǎn)移性乳腺癌，直至疾病進展2、用于ER+的絕經(jīng)前乳腺癌患者的輔助治療，可單獨使用或者在卵巢去勢術(shù)后3、用于ER+的絕經(jīng)后乳腺癌患者的輔助治療，持續(xù)使用2-3年或5年，然后序貫AI4、對乳腺癌患病風險增加的女性，可起預(yù)防性作用。閃爍反應(yīng)：癥狀加重，出現(xiàn)骨痛，13%的患者轉(zhuǎn)移性皮膚病增加他莫西芬藥物不良反應(yīng)1、胃腸道反應(yīng)食欲減退、惡心、嘔吐、腹瀉2、繼發(fā)性抗雌激素作用面部潮紅、外陰瘙癢、月經(jīng)失調(diào)、陰道出血、白帶增多3、神經(jīng)精神癥狀頭痛、眩暈、抑郁4、視力障礙大量長期應(yīng)用白內(nèi)障、視網(wǎng)膜沉淀視力下降5、骨髓抑制少數(shù)病人一過性的WBC/PLT下降6、其他皮疹、脫發(fā)、體重增加他莫西芬的療效口服TAM5年1、顯著提高患者的10年無病生存率和總生存率2、淋巴結(jié)陽性可使絕對復(fù)發(fā)率和死亡率分別降低15.2%和10.9%淋巴結(jié)陰性14.9%和5.9%3、使對側(cè)乳腺癌發(fā)生風險降低一半2011年ASCO乳腺癌預(yù)測研究新看點Kieback（基巴克）等回顧性分析了TEAM研究的德國隊列，結(jié)果顯示乳腺癌患者在他莫昔芬或依西美坦治療期間出現(xiàn)絕經(jīng)癥狀或關(guān)節(jié)痛/肌痛與總生存改善有關(guān)。

TAM在無進展生存方面無差異依西美坦在無進展生存方面有差異托瑞米芬——法樂通為一種新型抗雌激素藥物，三苯氧胺的誘導體，具有相當于三苯氧胺的臨床療效。適用于絕經(jīng)后乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療。有研究表明，對乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的效果較好，能明顯降低乳腺癌細胞膜上ER受體的數(shù)量，是絕經(jīng)后進展期乳腺癌患者的新選擇。托瑞米芬適應(yīng)癥乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌

托瑞米芬——法樂通藥理作用及機制特點1、同TAM2、誘導轉(zhuǎn)化具有腫瘤抑制作用的生長因子(β-TNF）的產(chǎn)生3、通過癌細胞的基因調(diào)節(jié)誘導癌細胞的程序性死亡4、抗雌激素作用強，類雌激素作用弱抗雌激素/類雌激素作用是TAM的4倍托瑞米芬臨床療效評價1、與TAM作用機制相似，有交叉耐藥性2、對乳腺癌的療效與TAM相同或略高3、不良反應(yīng)輕微長期用藥未發(fā)現(xiàn)類似TAM所致的子宮內(nèi)膜癌、增生性結(jié)節(jié)及視網(wǎng)膜改變等副作用雷洛昔芬雷洛昔芬(Raloxifene)是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑。它對乳腺和子宮具有抗雌激素作用，而對骨及心血管系統(tǒng)、血脂代謝具有雌激素樣作用，屬于選擇性ER受體抑制劑有研究者報道，雷洛昔芬使絕經(jīng)后婦女乳腺癌發(fā)生率降低百分之七十四與TAM相比副作用更小。選擇性雌激素受體下調(diào)藥Serds也被稱為——純抗雌激素藥物即無類雌激素樣作用藥物氟維司群——ICI182780RU58668SR16234ZD164384

適應(yīng)癥絕經(jīng)后ER+在抗雌激素治療后疾病進展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者用法250mg/月,臀部肌內(nèi)注射氟維司群——ICI182780作用機制及特點1、與ER的親和力是TAM的100倍2、氟維司群

抑制ER的二聚作用，促進ER的降解——減少ER的表達水平

TAM增加ER的表達3、對抗雌激素治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效與AI相當對AI治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效與依西美坦相當

氟維司群——ICI182780藥物不良反應(yīng)惡心、乏力、疼痛、血管擴張劑（皮膚潮紅)、頭痛、注射部位反應(yīng)注：耐受性良好，隨著使用時間的延長，副作用可逐漸耐受，不會影響生活質(zhì)量氟維司群芳香化酶抑制劑原理絕經(jīng)前主要來源卵巢絕經(jīng)后主要來源