抗癆藥物不良反應(yīng)

抗癆藥物不良反應(yīng)及處理原則

成都公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心

李熙目的早期、正確地處理藥品不良反應(yīng)是保證患者依從性、取得治療成功的關(guān)鍵。MDR-TB治療的特殊性：抗結(jié)核藥物品種多、時間長、合并癥多、伴隨用藥多保證用藥安全，減少醫(yī)療糾紛，杜絕醫(yī)療事故內(nèi)容1.藥物不良反應(yīng)概念2.超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)理3.毒性反應(yīng)發(fā)生機(jī)理4.不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)5.不良反應(yīng)的臨床處理原則藥物不良反應(yīng)概念SFDA：合格藥品在正常用法、用量下，出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。副作用毒性反應(yīng)過敏反應(yīng)致畸作用藥物不良反應(yīng)概念超敏反應(yīng)：

與劑量及療程無關(guān)，一般發(fā)生在用藥2周以內(nèi)毒性反應(yīng)：

與劑量及用藥時間和藥物的蓄積有關(guān)

過敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)理(1)

結(jié)核藥物(半抗原)+蛋白質(zhì)→全抗原→特應(yīng)機(jī)體→特異性抗體或致敏淋巴細(xì)胞當(dāng)再次接觸同種藥物即可產(chǎn)生超敏性反應(yīng)。1．Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)（速發(fā)型）

圖Ⅱ型反應(yīng)（細(xì)胞毒型）（1）

在這一類型反應(yīng)中IgG、IgM類抗體與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補(bǔ)體、吞噬細(xì)胞和ＮＫ細(xì)胞參與作用下，引起的以細(xì)胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應(yīng)Ⅱ型反應(yīng)（細(xì)胞毒型）（2）藥物＋血細(xì)胞膜蛋白（血漿蛋白）

↓

免疫原性

↓

機(jī)體

↓

特異性抗體

↓再次與藥物接觸

┏━━━━━━━━━━━━━━┓

抗原抗體復(fù)合物RBC,WBC,PLT

↓│

RBC,WBC,PLT│

┗━━━━━━━━━━━━━━┛

↓

溶血性貧血、粒細(xì)胞減少癥和血小板減少性紫癜3．Ⅲ型反應(yīng)（免疫復(fù)合物型）

圖Ⅲ型反應(yīng)（免疫復(fù)合物型）臨床表現(xiàn)血清病樣反應(yīng)，有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結(jié)腫大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒細(xì)胞增多等，藥物熱有人認(rèn)為也屬Ⅲ型過敏反應(yīng)。一般在用藥10天內(nèi)發(fā)生，熱型為稽留熱型或弛張型，可同時伴有皮疹。

Ⅳ型反應(yīng)（細(xì)胞介導(dǎo)或遲發(fā)型）

臨床表現(xiàn)主要藥物性皮炎，一般發(fā)生在與藥物接觸3-12個月內(nèi)，在兩手手臂、眼瞼、頸等處，表現(xiàn)為皮膚搔癢、發(fā)紅丘疹、眼瞼水腫、濕疹等，停止接觸可逐漸消退。毒性反應(yīng)發(fā)生機(jī)制毒性反應(yīng)是由于藥物劑量過大或用藥時間過長對機(jī)體產(chǎn)生的有害作用。毒性反應(yīng)可分為急性和慢性。減少劑量和縮短用藥時間可以防止毒性反應(yīng)的發(fā)生。毒性反應(yīng)一般是可逆的。不良反應(yīng)的判斷時間順序停藥或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失不良反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)及處理程序一、病史的采集出現(xiàn)癥狀與用藥的時間關(guān)系

時間順序

是判斷是否為藥物不良反應(yīng)的主要依據(jù)

采集基線值用藥前記錄患者的癥狀體征（體溫、脈搏、皮膚黃染、皮疹等）以及進(jìn)行基線化驗(yàn)檢查（如肝、腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī),視野，聽力）。

二、體格檢查對可疑出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)的患者，應(yīng)該重視體格檢查，及時發(fā)現(xiàn)患者沒有主訴的體征，比如黃疸、肝脾腫大、皮膚及粘膜出血點(diǎn)、皮疹等，還應(yīng)該注意觀察患者的精神狀態(tài)

三、實(shí)驗(yàn)室檢查定期進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能等，視野，聽力）。

是否有？嚴(yán)重程度？波及臟器？抗癆藥物的主要不良反應(yīng)V組療效不確切I組一線口服II組注射用III組FQsIV組二線口服五組分類抗結(jié)核治療可能引起的不良反應(yīng)的概率較高WHO不良反應(yīng)發(fā)生率5%-20%（10%-15%）幾乎每種藥物都可能發(fā)生過敏反應(yīng)幾乎每種口服藥物都可能發(fā)生胃腸反應(yīng)常用藥物的主要不良反應(yīng)—異煙肼1）周圍神經(jīng)炎：四肢感覺異常，肌肉痙攣等。

2）中樞癥狀：欣快感，興奮，記憶力減退，抑郁，性格改變，癲癇發(fā)作等。

3）肝臟損害：轉(zhuǎn)氨酶升高，極少有黃疸出現(xiàn)，發(fā)生急性肝壞死或肝萎縮者更為罕見。

4）內(nèi)分泌失調(diào)：男性乳房增大，柯興氏綜合癥，月經(jīng)不調(diào)，陽萎等。

5）血液系統(tǒng)：貧血，白細(xì)胞、血小板減少等。

6）過敏反應(yīng)：皮疹，藥物熱。

7）胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹瀉，便秘等。常用藥物的主要不良反應(yīng)—利福類1）肝損害：多為一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，可出現(xiàn)黃疸，亦可引起急性壞死性肝炎。

2）胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹痛，腹瀉等。

3）過敏反應(yīng)：用于間歇療法或治療間斷后再用藥時易發(fā)生過敏反應(yīng)。表現(xiàn)為流感樣綜合征等。

4）血液系統(tǒng)反應(yīng)：骨髓抑制，白細(xì)胞、血小板減少；急性溶血性貧血。

5）神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈，頭痛，疲倦等。

6）其它副反應(yīng)：血壓升高，心律失常，關(guān)節(jié)腫脹，常用藥物的主要不良反應(yīng)—吡嗪酰胺1）肝損害：PZA的肝毒性與劑量、療程有關(guān)。用量大、療程長不良反應(yīng)較多見。表現(xiàn)為肝腫大，壓痛，轉(zhuǎn)氨酶升高，偶可因肝壞死而造成死亡。

2）關(guān)節(jié)痛：PZA的代謝產(chǎn)物吡嗪酸能抑制腎小管對尿酸的清除作用，使尿酸升高，停藥48小時內(nèi)恢復(fù)正常。

3）胃腸道反應(yīng)：食欲不振，惡心，嘔吐。

4）過敏反應(yīng)：偶見發(fā)熱、皮疹、對光過敏、皮膚暴露部位呈鮮紅色。

常用藥物的主要不良反應(yīng)—乙胺丁醇1）視神經(jīng)炎：是EMB最多見的副反應(yīng)。表現(xiàn)為：視力下降，視野縮小，眼球運(yùn)動疼痛，干燥感，異物感，辨色力減弱等。

2）其他神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：：周圍神經(jīng)炎，表現(xiàn)為下肢麻木，異物爬行感，感覺過敏及活動障礙，個別可出現(xiàn)聽神經(jīng)損害，聽力障礙，聲帶麻痺等。

3）過敏反應(yīng)：皮疹，嚴(yán)重可到剝脫性皮炎，血小板減少性紫癜，支氣管痙攣導(dǎo)致呼吸困難、過敏性休克等。

4）其他副反應(yīng)：關(guān)節(jié)痛（痛風(fēng)），低鈣血癥，消化道反應(yīng)，阿斯綜合征，帕金森氏病等。1）胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，腹部不適或腹痛、腹瀉等。

2）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭痛，頭暈，失眠等。

3）超敏反應(yīng)：皮疹，瘙癢，藥物熱等。

4）骨骼肌肉系統(tǒng)：主要表現(xiàn)為肌肉酸痛、肌腱疼痛，甚至斷裂：影響骨骺形成，故兒童、孕婦禁用。5）心血管系統(tǒng)：Q-T間期延長（Mfx）6）血糖影響：（Gfx）

7)光敏反應(yīng)

常用藥物的主要不良反應(yīng)—氟喹諾酮類藥物常用藥物的主要不良反應(yīng)—鏈霉素1）耳毒性：以前庭損害較多見，耳蝸損害較遲發(fā)生。表現(xiàn)為：眩暈，運(yùn)動失調(diào)，耳鳴，耳聾。

2）腎毒性：多見蛋白尿，管型尿，少數(shù)出現(xiàn)腎功能減退。

3）過敏反應(yīng)：皮疹，發(fā)熱，嗜酸性粒細(xì)胞增多，血管神經(jīng)性水腫，剝脫性皮炎，過敏性休克等。

4）口唇、面或四肢麻木，與SM本身及所含雜質(zhì)有關(guān)

5）骨髓抑制：粒細(xì)胞、血小板減少，再生障礙性貧血

6）神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用：SM對神經(jīng)肌肉機(jī)制正常者的阻滯作用不強(qiáng)，但在同時應(yīng)用肌肉松弛劑或麻醉劑者，則可能發(fā)生神經(jīng)肌肉接頭阻滯現(xiàn)象，表現(xiàn)為急劇出現(xiàn)的呼吸停頓

7）其他反應(yīng)：口炎，陰囊炎，腹瀉，凝血酶時間延長。常用藥物的主要不良反應(yīng)—卡那及丁卡1）耳毒性：主要損害耳蝸，聽力減退，耳聾多為雙側(cè)，少數(shù)為永久性耳聾，少部分損害前庭器。

2）腎毒性：KM應(yīng)用早期即可出現(xiàn)，常持續(xù)存在，停藥后只能部分恢復(fù)。

3）過敏反應(yīng)：嗜酸細(xì)胞增多多見，藥物熱、皮疹不常見，偶可見過敏性休克。

4）其他副反應(yīng)：KM可暫時損害舌咽神經(jīng)，表現(xiàn)為舌后1/3味覺喪失，也有可能阻滯神經(jīng)肌肉接頭，偶可引起白細(xì)胞減少，凝血酶時間延長。

常用藥物的主要不良反應(yīng)—卷曲霉素1）聽神經(jīng)損害：耳鳴，聽力下降，耳聾，很少影響前庭功能。

2）腎毒性：表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、尿中白細(xì)胞增多、BUN、肌酐升高，腎損害為不完全可逆性。

3）電解質(zhì)紊亂：低血鉀，低血鎂，低血鈣，堿中毒。

4）其他副反應(yīng)：麻木，惡心，嘔吐，食欲減退，一過性轉(zhuǎn)氨酶升高，皮疹，過敏性休克，神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用等。

常用藥物的不良反應(yīng)—對氨基水楊酸鈉1）胃腸道反應(yīng)：惡心，嘔吐，食欲不振，上腹疼痛或灼熱感，腹脹，腹瀉，甚至胃潰瘍及出血。

2）過敏反應(yīng)：皮疹，藥物熱，剝脫性皮炎，流感樣綜合征，淋巴結(jié)腫大，過敏性肺炎，過敏性休克，嗜酸細(xì)胞增多，白細(xì)胞增多或類白血病反應(yīng)，肺結(jié)核病灶周圍炎等。

3）肝、腎損害：轉(zhuǎn)氨酶輕、中度升高，嚴(yán)重可引起急性肝壞死。蛋白尿，腰痛，尿頻，尿痛，少數(shù)出現(xiàn)腎功能衰竭

4）內(nèi)分泌障礙：甲狀腺機(jī)能減退，粘液性水腫，甲狀腺代償性肥大，血糖降低，男性乳房肥大。

常用藥物的主要不良反應(yīng)—丙硫異煙胺1）消化道反應(yīng)：肝功能障礙,及口腔有金屬味道，惡心，嘔吐，腹瀉，口角炎，舌炎。

2）精神神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)：抑郁，精神異常，自殺傾向，失眠，皮膚蟻?zhàn)吒?，周圍神?jīng)炎。3）皮膚黏膜副反應(yīng)：痤瘡，脫發(fā)，皮疹，色素沉著。

4）內(nèi)分泌改變：男性乳房女性化，甲狀腺增生，月經(jīng)紊亂，低血鉀，陽萎。

5）其他：體位性低血壓，粒細(xì)胞減少。

常用藥物的主要不良反應(yīng)—環(huán)絲氨酸外周神經(jīng)炎精神異常如幻覺抑郁癥甚至出現(xiàn)自殺傾向驚厥常用藥物的主要不良反應(yīng)—氯發(fā)齊明1）魚鱗癬、皮膚干燥，皮膚、角膜、視網(wǎng)膜和尿呈粉色到黑褐色改變2）消化系統(tǒng)：肝功能異常、厭食、腹痛等常用藥物的主要不良反應(yīng)—利耐唑胺1）骨髓抑制（貧血，血小板減少）2）視神經(jīng)炎，外周神經(jīng)炎3）惡心，嘔吐4）乳酸酸中毒5）菌群失調(diào)（口腔念珠菌感染）不良反應(yīng)處理原則1.立即停用所有可能引起不良反應(yīng)的藥物2.判定不良反應(yīng)的程度3.激素的應(yīng)用4.抗組胺藥5.解毒，對癥6.補(bǔ)液促進(jìn)排泄

不良反應(yīng)處理程序與方法：胃腸道反應(yīng)是否藥物引起？復(fù)查肝功能：排除藥物性肝損害調(diào)整用藥時間：分次服用、睡前服用對癥治療：止吐藥物、鎮(zhèn)靜藥物、補(bǔ)充電解質(zhì)不良反應(yīng)處理程序與方法：低鉀血癥應(yīng)用卷曲霉素是應(yīng)監(jiān)測電解質(zhì)嘔吐劇烈、進(jìn)食差的患者應(yīng)監(jiān)測電解質(zhì)頑固性低鉀血癥時應(yīng)注意補(bǔ)鎂不良反應(yīng)處理程序與方法：抑郁癥家族史個人性格特征注意宣教，主動