如何合理用藥腦血管疾病

如何合理用藥腦血管疾病前言隨著CT、MR等影像學(xué)診斷的進(jìn)步，逐漸改變了以往診斷腦血管病時(shí)以臨床癥狀和體征為主要依據(jù)的局面，影像學(xué)診斷已占很大比重，因此其明確的分類(lèi)及診斷標(biāo)準(zhǔn)也如影像學(xué)為基礎(chǔ)，是可以理解的。最早的腦血管如分類(lèi)是1958年美國(guó)NINDB特別委員會(huì)制定的，之后，先后有若干種關(guān)于腦血管疾病的分類(lèi)及診斷。為方便記憶及理解，介紹臨床上實(shí)用的腦血管疾病新的分類(lèi)。一、腦血管病的分類(lèi)A有明確的血管病性器質(zhì)性腦病變者1.缺血性＝腦梗塞腦血栓形成腦梗塞分類(lèi)不能的腦梗塞2.出血性＝顱內(nèi)出血腦出血蛛網(wǎng)膜下腔出血其他顱內(nèi)出血3.其他臨床上鑒別腦出血、腦梗塞等困難者B其他一過(guò)性腦缺血發(fā)作慢性腦循環(huán)不全癥高血壓腦病其他腦血栓形成1.臨床癥狀多為安靜時(shí)發(fā)病局部定位體癥因病灶部位不同，表現(xiàn)不一，多有偏癱感覺(jué)障礙無(wú)意識(shí)障礙或輕度意識(shí)障礙，但椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)腦血栓有時(shí)可見(jiàn)重度意識(shí)障礙癥狀進(jìn)展較緩慢，有些呈階段性進(jìn)展2.CT所見(jiàn)發(fā)病1－2天后可見(jiàn)到相當(dāng)于責(zé)任病灶部位存在低密度灶缺乏高密度影3.其他多存在體動(dòng)脈硬化的基礎(chǔ)疾患（高血壓、糖尿病和高脂血癥）腦栓塞1.臨床癥狀突然出現(xiàn)特定動(dòng)脈支配區(qū)的局灶性神經(jīng)癥狀，癥狀在幾分鐘內(nèi)完成，多包含大腦皮質(zhì)病灶，常伴失語(yǔ)、失認(rèn)等大腦皮質(zhì)癥狀多伴輕度意識(shí)障礙頸動(dòng)脈可聽(tīng)到血管雜音2.CT所見(jiàn)發(fā)病1－2天內(nèi)相當(dāng)于責(zé)任病灶處可見(jiàn)到低密度灶發(fā)病直后缺乏高密度灶但數(shù)日后可見(jiàn)低密度灶因有出血性梗塞致高密度混在影3.其他可存在下列栓子來(lái)源心臟疾患（房顫、瓣膜病、心梗等）頸動(dòng)脈的動(dòng)脈硬化性空氣栓塞、脂肪栓塞腦血管造影證明在閉塞動(dòng)脈內(nèi)有血管內(nèi)栓子且隨時(shí)間推移多見(jiàn)到栓子移動(dòng)或在開(kāi)通頸部超聲等確認(rèn)頸部動(dòng)脈有壁在血栓缺血性腦血管病的治療基本原則去除發(fā)病危險(xiǎn)因素對(duì)呼吸、循環(huán)系統(tǒng)障礙、感染、體液和電解質(zhì)異常等一般治療特殊治療包括改善缺血及阻止因缺血引發(fā)的腦病變（壞死、水腫）的進(jìn)展無(wú)癥狀期無(wú)癥狀期的治療主要是針對(duì)取除危險(xiǎn)因素而言1。高血壓無(wú)論收縮期壓升高、還是舒張壓升高都是極重要的危險(xiǎn)因素，對(duì)皮層枝梗塞深穿枝梗塞的發(fā)生都很重要尤其是深穿枝。Meta分析舒張壓平均降低6mmHg可使卒中發(fā)生率下降42％。長(zhǎng)期血壓升高9/5mmHg導(dǎo)致腦卒中發(fā)生增加1/3，升高18/10mmHg則增加50％，推測(cè)如在各組血壓水平長(zhǎng)期平均降低5－6mmHg將減少卒中35－40％降壓藥的應(yīng)用原則上應(yīng)用不引起起立性低血壓者Ca＋＋拮抗劑有時(shí)損害肝臟噻嗪類(lèi)可能引起電解質(zhì)異常，糖代謝異常、脂肪代謝異常、尿酸比值升高等代謝障礙和脫水B受體阻斷劑心動(dòng)過(guò)緩、心功能不全關(guān)于高血壓的危險(xiǎn)性，更重視的是收縮壓和脈壓的作用脈壓差>8mmHg者腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)性是脈壓差<5mmHg的3－4倍，單純舒張壓升高爾收縮壓正常者，腦卒中的相對(duì)危險(xiǎn)性幾乎與正常者相同脂質(zhì)代謝異常與冠狀動(dòng)脈病變不同，缺血性腦血管病與脂質(zhì)代謝異常的關(guān)系尚不十分明確。應(yīng)用新一代他汀類(lèi)藥物降脂治療Meta分析顯示與對(duì)照組相比。他汀類(lèi)藥物治療可使病人總死亡率下降22％。卒中發(fā)病的危險(xiǎn)度下降29％，其中用于二級(jí)預(yù)防時(shí)可使卒中發(fā)病的危險(xiǎn)度下降32％一級(jí)預(yù)防：即對(duì)健康人群或存在危險(xiǎn)因素，但尚無(wú)缺血癥狀的人群開(kāi)展預(yù)防二級(jí)預(yù)防：即對(duì)已出現(xiàn)腦缺血癥狀，如TIA或已有卒中發(fā)作史病人開(kāi)展預(yù)防但有抗粥樣硬化作用的HDL在腦梗塞病人其值較低尤其是皮層枝梗塞與脂質(zhì)代謝異常有關(guān)基本明確，所以也應(yīng)對(duì)脂質(zhì)代謝異常干預(yù)禁煙、矢量運(yùn)動(dòng)、減肥控制糖質(zhì)過(guò)剩攝入、藥物療法飲食療法：控制總熱量給予低脂及低膽固醇飲食。要求全部飲食脂肪含量應(yīng)降到不超過(guò)總攝入熱量的30％。多吃含蛋白質(zhì)及不飽和脂肪酸的飲食藥物HMG－CoA還原酶抑制劑即通稱他汀類(lèi)。如：洛伐他汀、辛伐他汀、西立伐他汀等，作用機(jī)制是抑制是抑制體內(nèi)膽固醇的合成酶HMG-CoA還原酶，從而限制膽固醇的合成，并能增加肝臟LDL合成，明顯降低血清膽固醇及LDL－C水平，能中等度降低血清TG水平，同時(shí)可使血清HDL－C水平輕度升高。此類(lèi)藥物降低TC效果有劑量依賴性，主要毒副作用是肝源性轉(zhuǎn)氨酶升高、肌肉觸痛及一過(guò)性血清肌酸激酶CK升高。貝特類(lèi)（貝丁酸類(lèi)），其作用機(jī)制是激活過(guò)氧化酶體激活型增殖體受體，增強(qiáng)脂蛋白酶的作用，使血中極低密度脂蛋白加速降解，降低血中TG水平，主要適用于TG升高的病人，常用的有妥安明、必降脂、力平脂、潔脂等。煙酸及其衍生物：適用于TG增高患者，其作用機(jī)制使增強(qiáng)脂蛋白酶的作用，降低游離脂肪酸的水平。常用的有煙酸、阿西莫司、煙酸肌醇酯。常見(jiàn)的副作用為面紅耳赤、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸道反應(yīng)及皮膚搔癢等。膽酸鰲合劑（隔離劑）：阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽固醇從糞便排出，促進(jìn)膽固醇降解，從而使TC及LDL－C下降、TG及HDL輕度升高。常見(jiàn)的副作用為味差和便秘。吸煙急性效果：血壓上升，心率加快，冠脈收縮，末梢血管收縮慢性效果：氧化LDL升高，HDL減少，血小板凝集，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮連接，斑塊不穩(wěn)定等處血栓形成作用。慢性吸煙對(duì)腦循環(huán)的影響吸煙者與非吸煙者比較，安靜狀態(tài)下腦血流量是否減少－－未定用133Xe吸入法，測(cè)平均腦血流量年齡越大，腦血流量越大吸煙者必不吸煙者更低吸煙者總膽固醇必不吸煙者高推測(cè)慢性吸煙致動(dòng)脈硬化進(jìn)展可能是血流低下的原因但也有相反的報(bào)告65歲以下吸煙、不吸煙者腦血流量無(wú)統(tǒng)計(jì)血差異65歲以上，吸煙者較不吸煙者平均腦血流量低，但血清脂質(zhì)兩者無(wú)有差異，考慮是吸煙致潛在性換氣障礙造成腦血管收縮。也有人報(bào)告吸煙使PaCO2低下及PaO2上升，使腦血流量減少高脂血癥、脫水高粘血癥影響腦循環(huán)、使發(fā)生腦梗塞的頻度升高男性Hb15g以上，女性14g以上，高齡者Ht46%以上發(fā)生腦梗塞的頻度增高高齡者還應(yīng)注意脫水等腦出血的治療一般對(duì)癥治療降顱壓藥的應(yīng)用腦水腫使指腦組織液體增加導(dǎo)致腦的容積增大，使引起顱內(nèi)壓增高最常見(jiàn)的因素，也是腦血管病、顱內(nèi)占位病，顱腦損傷核炎癥等引起神經(jīng)功能障礙的主要病理生理改變。1967粘，Klatzo從發(fā)病機(jī)理和病理方面首先提出將腦積水分：血管源性腦水腫細(xì)胞毒性腦水腫1975年，F(xiàn)ishman提出間質(zhì)性水腫1979年，Miller提出，低滲透性腦水腫液體靜壓力性腦水腫血管源性腦水腫主要是血腦屏障破壞，腦毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)，血漿蛋白和水外溢，使細(xì)胞外液增加。腦外傷、腦血管病、腫瘤、炎癥、實(shí)驗(yàn)性腦凍結(jié)外傷細(xì)胞毒性腦水腫見(jiàn)于多種原因引起的急性缺氧，如心臟驟停、窒息、腦循環(huán)中斷（缺血），急性血漿及細(xì)胞外液的低滲透亞。如急性血鈉過(guò)低、水中毒，抗利尿激素分泌異常綜合癥，某些內(nèi)源性中毒（尿毒癥、糖尿?。┘巴肝鲂云胶馐д{(diào)綜合癥等細(xì)胞膜及依靠ATP供能的鈉、鉀離子泵作用被破壞、鈉機(jī)如細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)酸性代謝產(chǎn)物如乳酸鹽等增多，氯離子也進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它們都帶負(fù)電荷，可是鈉離子乃相繼進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高，使水分進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。腦水腫在腦組織遭到損傷后立即發(fā)生，24小時(shí)后最明顯，并有病灶向腦實(shí)質(zhì)區(qū)和臨近區(qū)域擴(kuò)展，水腫持續(xù)時(shí)間一般為3－4周臨床尚同一病因?？赏瑫r(shí)或先后發(fā)生不同類(lèi)型的腦水腫，很少以單一類(lèi)型出現(xiàn)，因此要注意區(qū)分清哪種類(lèi)型腦水腫為主。缺血性腦血管病所致腦水腫早期階段細(xì)胞內(nèi)水腫，后由于細(xì)胞膜離子泵失靈，缺血、缺氧持學(xué)存在，則BBB破壞，形成血管源性腦水腫。腦出血后腦水腫腦出血形成血腫，壓迫周?chē)M織缺血，缺氧導(dǎo)致細(xì)胞源性水腫。也可因?yàn)锽BB破壞而造成血管源性腦水腫。甘露醇為什么能降顱壓？作用機(jī)制：通過(guò)滲透性脫水而減少腦組織的水含量。研究表明，甘露醇只能減少腦組織含水量的20％左右。Winkler認(rèn)為甘露醇還可能存在比滲透性脫水降壓更有效的作用機(jī)制。當(dāng)快速靜點(diǎn)后，CSF中甘露醇的清除比血清中清除慢，使甘露醇在CSF中滯留。其可增加震顫及缺血區(qū)腦血流量，降低血漿粘度及紅細(xì)胞聚集性，增加紅細(xì)胞變形性，從而保護(hù)缺血區(qū)微循環(huán)。在改善微循環(huán)同時(shí)，也促進(jìn)了組織水平的氧轉(zhuǎn)運(yùn)，最終使腦動(dòng)脈血管反射性收縮，從而減少腦血容量，降低顱內(nèi)壓。甘露醇常用0.3g/kg-1g/kg靜點(diǎn)。30分鐘滴完，大部分4h左右經(jīng)腎臟排出。故臨床上4－6h用藥一次近年發(fā)現(xiàn)20％甘露醇250ml和125ml作用一樣，而125ml副作用更小。Kanfman用放射性同位素標(biāo)記的甘露醇治療腦凍結(jié)損傷腦水腫0.33g/kg每15分鐘一次間隔4h。接受治療1次和5次后，用液體閃爍計(jì)數(shù)法測(cè)定CSF，腦組織、血漿和尿中甘露醇量發(fā)現(xiàn)，連用5各劑量后出現(xiàn)一個(gè)逆向滲透壓梯度（腦組織：血漿＝2.69:1）在單次用藥時(shí)，腦水分含量減少，但在5次用藥后腦水分含量反而增加3％，說(shuō)明連用甘露醇至數(shù)日是不合理的。Von－Berenberg用不通劑量甘露醇治療SD大鼠外傷性腦水腫。一組用甘露醇4次，一組8次兩組均用生理鹽水對(duì)照，發(fā)現(xiàn)用4次和8次脫水效果一致，但多用甘露醇可導(dǎo)致嚴(yán)重全身或腎臟副作用。甘露醇及其腦水腫的程度于改善缺血后神經(jīng)功能損害程度無(wú)關(guān)。也就是說(shuō)，甘露醇除脫水降顱壓外，還可能通過(guò)其他途徑改善腦缺血后神經(jīng)功能的損害。主要是清除自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，防止半暗帶不可逆損傷，減少梗塞面積。甘露醇持續(xù)慢點(diǎn)比快點(diǎn)在腦缺血后神經(jīng)功能損傷的改善程度上更明顯。甘露醇作用急速、強(qiáng)力作用時(shí)間約3h因不代謝，由腎臟排出，有反跳現(xiàn)象。又因利尿作用，易引起水、電解質(zhì)紊亂，腎臟損害。激素的應(yīng)用激素對(duì)血管源性腦水腫有效，但對(duì)腦卒中卻未見(jiàn)到有明顯效果。且易出現(xiàn)消化道出血，易感染，影響糖尿病控制，故對(duì)缺血性腦血管病不用，對(duì)腦出血雙盲法也未見(jiàn)道有效，但有大量療法可見(jiàn)到一過(guò)性有效的報(bào)告，對(duì)重癥例個(gè)別病人也有人用。蛛網(wǎng)膜下腔出血超早期手術(shù)，3H療法三大近期綜合癥再出血，腦血管痙攣、急性腦積水動(dòng)脈瘤的自然病程約20％生前破裂直徑為11－15mm者約87％破裂超過(guò)15mm100％破裂再出血距首次出血時(shí)間越短，越易再出血，6周后較穩(wěn)定。入院是病情越重越易再出血，所有V級(jí)冰棍人都有可能再出血高血壓可使再出血機(jī)會(huì)增加舒張壓低于90mmHg者有25％再出血，大于109mmHg者則有75％再出血年齡越大，再出血機(jī)會(huì)越多，40歲以下者為19％，超過(guò)50歲為63％，且年齡越大再出血間隔時(shí)間越短朝下生長(zhǎng)的動(dòng)脈瘤較朝上者再出血的機(jī)會(huì)少。這可能和動(dòng)脈血流方向有關(guān)瘤蒂短寬者較長(zhǎng)狹者再出血率大后交通動(dòng)脈瘤比前交通動(dòng)脈瘤或椎基動(dòng)脈瘤再出血機(jī)會(huì)多首次出血6個(gè)月后，血管造影有助于判斷預(yù)后瘤體大者29％再出血無(wú)變化者39％再出血縮小者9％再出血再出血的預(yù)防應(yīng)用抗纖溶療法6－氨基已酸，24h24g－36g，一般傾向大劑量，通過(guò)BBB到達(dá)病變部位，抑制該部纖維蛋白溶解，使再出血率降低。破裂處動(dòng)脈瘤被血凝塊阻塞，防止再出血，但出血后CSF中溶解纖維蛋白活力明顯增強(qiáng)，促進(jìn)纖維蛋白溶酶原變成纖維蛋白溶酶，血凝塊溶解加速，在出血后7－14天，血凝塊已不牢固，破裂處的修復(fù)尚未達(dá)到組織纖維化，同時(shí)隨著腦水腫的消退和腦血流量的增加－－－－再破裂對(duì)SH應(yīng)用止血環(huán)酸應(yīng)用組10％再出血28％腦梗塞對(duì)照組23％再出血12％腦梗塞另有報(bào)道，應(yīng)用抗纖溶療法24％死于再出血，42％死于腦血管痙攣對(duì)照組45％死于再出血，24％死于腦血管痙攣，且第14瘤日兩組局灶性缺血癥狀發(fā)生率分別為32.4%和22.7%.結(jié)論：抗纖溶療法可防止再出血，但腦出血管痙攣發(fā)生率高，又有嚴(yán)重并發(fā)癥如腦積水等，因此，是否應(yīng)用抗纖溶解療法爭(zhēng)議很大。再出血和腦血管痙攣的臨床診斷前驅(qū)癥狀：頭痛，腦膜刺激征白細(xì)胞，體溫意識(shí)變化局灶表現(xiàn)顱內(nèi)壓增高征VS發(fā)生中起主要作用的并不是大量存在的血腫，而可能使SAH后1－2天內(nèi)浸潤(rùn)至動(dòng)脈型微量HbVS原因物質(zhì)應(yīng)滿足以下條件有血管平滑肌收縮作用其物質(zhì)存在在蛛網(wǎng)膜下腔/血管壁內(nèi)，濃度充足高，且與VS時(shí)間經(jīng)過(guò)一致降其注入動(dòng)脈蛛網(wǎng)膜下腔可發(fā)生VS用其抑制劑或拮抗劑可抑制VSVS的防治血腫清除血管擴(kuò)增劑的預(yù)防性投給：血管擴(kuò)增劑作用越強(qiáng)，越易發(fā)生血壓下降及腦內(nèi)盜血，因此，以預(yù)防VS為目的，進(jìn)行全身投給，還存在問(wèn)題：Nimodipine經(jīng)總匯分析對(duì)VS有效這與L通道阻滯劑沒(méi)有VS動(dòng)脈擴(kuò)張作用這一類(lèi)使矛盾的。考慮這是通過(guò)借助軟膜動(dòng)脈吻合使側(cè)枝循環(huán)得以改善。對(duì)腦缺血的保護(hù)作用及抑制了高鉀環(huán)境下，因Hb所致軟膜動(dòng)脈收縮有關(guān)。同樣，L-通道阻滯劑Perdipine未見(jiàn)到有意義的機(jī)能改善3.自由基清除劑：依達(dá)拉奉4.