顆粒劑相關(guān)問題

中藥顆粒劑的制備及常見問題的解決辦法顆粒劑系指藥材提取物與適宜的輔料或與部分藥材細(xì)粉混勻，制成的干燥顆粒狀劑型。顆粒劑的一般制備工藝過程分為：提取濃縮、精制、制粒、干燥、整粒、包裝等步驟。1處方設(shè)計(jì)中藥顆粒劑常采用以水做溶媒提取、濃縮、干燥而制成的浸膏為原料，其具有吸濕性強(qiáng)的特點(diǎn)，富含粘液質(zhì)及多糖類物質(zhì)，因此在浸膏原料中宜加入適量的輔料以改善吸濕性、成形性、崩解度與溶出度等性質(zhì)。在設(shè)計(jì)制劑處方時(shí)，一般的步驟是：首先，全面掌握提取物有效成分及有效成分性質(zhì)，提取物的理化特性，及提取物的日服用劑量，再用制劑學(xué)參數(shù)考察選用單一的或多種輔料。其次，用粒徑、比表面積、休止角、溶化性、堆積度、CRH（臨界相對(duì)濕度）等參數(shù)指導(dǎo)處方設(shè)計(jì)，并運(yùn)用其中的參數(shù)為指標(biāo)，選擇輔料的用量及加入方法。最后，經(jīng)小試并用中試驗(yàn)證，以確定顆粒劑的制劑處方。形成顆粒劑的制劑處方后，根據(jù)中藥材處方（湯劑處方）的日服生藥量及提取物的回收率，確定顆粒劑的每日劑量，有日服次數(shù)確定顆粒劑的每次服用劑量。2提取濃縮工藝優(yōu)選為保證顆粒劑的處方功能主治不變，其提取工藝設(shè)計(jì)一般應(yīng)該遵循以下原則2.1以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，充分發(fā)揮顆粒劑的復(fù)合作用，顆粒劑的處方多以湯劑改變而來，而中醫(yī)處方結(jié)構(gòu)嚴(yán)謹(jǐn)，在設(shè)計(jì)提取工藝路線時(shí)應(yīng)充分考慮處方的組成，運(yùn)用方劑的組法、方藥的理論必須強(qiáng)調(diào)顆粒劑藥味的復(fù)合作用不能將處方各藥一味一味地單煎，否則勢(shì)必影響到藥物的療效。然而在現(xiàn)實(shí)生產(chǎn)中，由于藥品標(biāo)準(zhǔn)的升高，為了使某種有效成分定性或定量指標(biāo)能達(dá)到要求，藥廠生產(chǎn)往往較多的采用單提某種藥材的方法來處理此問題。2.2應(yīng)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)，盡量保留有效成分，除去無效成分等雜質(zhì)，在設(shè)計(jì)提取工藝路線時(shí)，應(yīng)以有效成分為指標(biāo)，選擇和比較提取方法再確定工藝路線。2.3對(duì)特殊藥材、特殊有效成分作特殊處理，如：用“雙提法”提取揮發(fā)油；黃苓選用沸水投料，而不用冷水投料等等。2.4應(yīng)考慮顆粒劑的成型需要，浸膏量太多或太粘，需要進(jìn)一步采用合適的方法進(jìn)行精制或除去雜質(zhì)。2.5提取工藝路線應(yīng)與生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)條件相適應(yīng)。3成型工藝在顆粒劑成型過程中可能出現(xiàn)的問題有：3.1浸膏粘性過大，制粒成型困難中藥顆粒劑生產(chǎn)制備過程中，浸膏本身往往起到粘合劑的作用，當(dāng)浸膏粘性過大，浸膏易吸附輔料相互聚集成細(xì)小團(tuán)塊，若浸膏量小不易攪拌均勻，若浸膏量大則物料易聚結(jié)成較大的團(tuán)塊，使制粒發(fā)生較困難，制粒時(shí)篩網(wǎng)上會(huì)出現(xiàn)“疙瘩”。并且制得顆粒容易產(chǎn)生花斑，以上現(xiàn)象可以選用以下途徑來解決：從浸膏的提取工藝著手，根本上改善浸膏粘性。在保證藥效及有效成分定性、定量質(zhì)量檢測(cè)的前提下，采用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，優(yōu)選提取與精制工藝，在最大限度保留有效成分的同時(shí)更多地去除無效成分（里含較多的粘性物質(zhì)），如采用包煎或水提醇沉、過濾等方法使粘液質(zhì)、蛋白質(zhì)、多糖等粘性成分不提出或除去。在劑量處方允許的范圍內(nèi)，選用適宜的輔料，并確定輔料的種類、用量及加入方法?？梢詫⒔嗟南鄬?duì)密度增大，降低其含水量使之成為稠浸膏或者直接采用真空干燥或噴霧干燥使之呈十浸膏后粉碎，再與輔料混勻加入高濃度的乙醇迅速制粒，此時(shí)軟材易于擠壓過篩，也易干燥。采用這兩種方法都要對(duì)乙醇濃度和用量進(jìn)行優(yōu)選。浸膏粘性大而用量小時(shí)，在加入潤(rùn)濕劑之前，浸膏應(yīng)與輔料充分?jǐn)嚢杈鶆?，從而防止攪拌不均勻而產(chǎn)生相互聚集呈細(xì)小團(tuán)塊進(jìn)而產(chǎn)生顆?；ò?，為了達(dá)到其充分?jǐn)嚢杈鶆虻哪康模覀兛刹捎媒嘤眠m宜潤(rùn)濕劑稀釋后分次緩慢加入或?qū)⑾♂尯蟮慕喑熟F狀噴入，制成軟材。浸膏粘性大且用量大時(shí)，可以采用二次制粒法，即先取半量以上（約2/3左右）的浸膏與全量的輔料混合制粒，此次操作可以不考慮顆粒的一次得率，烘干后，粉碎成粉狀再與余下的浸膏混合制粒。改變制顆粒方法，如采用一步制粒法或浸膏稀釋后用噴霧制粒法制粒。3.2顆粒色澤深淺不勻，或存在雜色點(diǎn)花斑等現(xiàn)象原因分析及解決辦法①浸膏與輔料未充分?jǐn)噭蛐蛱?hào)原因分析解決辦法1浸膏太粘與輔料未能充分混合而形成浸膏團(tuán)塊可加入適量高濃度的乙醇作潤(rùn)濕劑，充分?jǐn)嚢杞档驼承?攪拌時(shí)間不足適當(dāng)延長(zhǎng)攪拌時(shí)間3攪拌時(shí)膏料加入速度過快，與輔料未混勻先將輔料攪勻后徐徐加入膏料邊加邊攪，使其混勻4浸膏粘性大，相對(duì)密度大，含糖分太多根據(jù)有效成分的性質(zhì)，選擇適合的提取與精制工藝，除去雜質(zhì)，降低浸膏粘性。②輔料含水量偏高，或放置一段時(shí)間后吸濕而引起輔料結(jié)塊、吸潮、制粒后易產(chǎn)生雜色斑點(diǎn)。解決辦法：防止輔料吸潮一般現(xiàn)粉現(xiàn)用，并且制粒前輔料應(yīng)先充分干燥.設(shè)備、容器等衛(wèi)生清場(chǎng)不徹底造成顆粒雜色點(diǎn)，要求設(shè)備、容器等清場(chǎng)衛(wèi)生合格。顆粒干燥溫度不一，干燥床未及時(shí)勤翻，顆粒粘結(jié)底板，造成顆?；ò?，顆粒干燥時(shí)應(yīng)注意干燥床內(nèi)物料必須處于沸騰狀態(tài)，干燥溫度掌握先低溫后高溫，特別是在用糊精、木糖醇、山梨醇等輔料制粒時(shí)，開始溫度不能太高，控制在60°C以下，待顆粒變硬后，方可升溫，否則物料極易粘結(jié)底板。篩網(wǎng)安裝松緊不均勻，制粒機(jī)上篩網(wǎng)兩頭緊，中間松，或者中間緊兩頭松，都可以造成在制粒過程中，顆粒成型困難，松的地方顆粒顏色深，緊的地方顏色淺而產(chǎn)生花斑。解決辦法：篩網(wǎng)安裝要求松緊均勻一致。此外，可選用新型制料設(shè)備或方法如一步制粒機(jī)，十法制粒等來解決此一現(xiàn)象。3.3溶化性差顆粒的溶化性是可溶性顆粒生產(chǎn)過程中一個(gè)重要的質(zhì)控點(diǎn)，也是成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)檢測(cè)指標(biāo)。要解決顆粒劑溶化性差的問題，首先要從中藥材的前處理和提取操作工藝抓起。藥材投料前必須根據(jù)其特性分別進(jìn)行前處理，包括清洗、浸潤(rùn)、切制飲片、低溫干燥等，按中藥材炮制規(guī)范進(jìn)行炮制加工后，除去原料藥釗表面的灰塵、泥沙及容易脫落的腺毛和木栓組織等雜質(zhì)。水提取時(shí)要特別注意加強(qiáng)煎液的初濾、續(xù)濾和精濾。初濾可利用多能罐的抽濾器加適當(dāng)濾網(wǎng)濾過，經(jīng)過初濾的藥液再經(jīng)過離心沉降，也可采用乙醇沉淀、或絮凝澄清技術(shù)、高速離心技術(shù)等盡可能除去水提液中的粘液質(zhì)、糖類等物質(zhì)，用澄清濾過后的提取液進(jìn)行濃縮。濃縮時(shí)注意溫度不能過高，最好減壓濃縮，一般溫度控制在80°C以下，以免濃縮過程中局部焦化產(chǎn)生焦屑而影響產(chǎn)品質(zhì)量。注意濃縮收膏時(shí)稠膏的相對(duì)密度不應(yīng)過大，一般控制在1.2即可。顆粒于燥時(shí)也要注意控制好溫度，避免升溫過快和局部溫度過高。否則可造成顆粒表面形成一層硬膜或含糖成分焦化而影響顆粒的溶化性。采用噴霧干燥或一步制粒工藝所制得的顆粒溶化性較好。此外，在顆粒劑的整個(gè)生產(chǎn)過程中都要特別注意防止異物帶入，如鐵屑、木屑、紙屑等，如有混入應(yīng)及時(shí)清除。3.4矯味、矯嗅此外，口感較差的顆粒劑，還要考慮矯味、矯嗅，可采用以下方式：1在不改變藥物療效的情況下，對(duì)原材料進(jìn)行加工炮制，或改變提取、精制工藝，去除或掩蓋產(chǎn)生口感較差的成分，如某處方中含地龍藥材，考慮將其醋制，減弱了它散發(fā)的腥臭味，而未降低其療效。大大改善了顆粒劑的口感。2在顆粒劑日服劑量允許的情況下，在制粒成型時(shí)，選用一些矯味、矯臭劑，并考慮不加大輔料的用量，選用新型的矯味、矯臭劑。最常用的矯味劑有：①甜味劑。如：蔗糖、橙皮糖漿、構(gòu)嫁糖漿等?？裳谏w咸味、澀味和苦味；②芳香劑，如：薄荷油、桂皮油、橙皮油、拘椽油、茵香油等，可掩蓋藥物的不良臭味