鎂合金在骨科內(nèi)固定中的應用

鎂合金在骨科內(nèi)固定中的應用

外科固定材料的誕生使骨折更方便、更強壯，極大地促進了骨折愈合和功能恢復。目前臨床常用的內(nèi)固定材料多為不銹鋼、鈦合金和純鈦等。然而這些材料均為惰性材料,在體內(nèi)幾乎不吸收。這些金屬材料的彈性模量遠大于人骨,可產(chǎn)生應力遮擋效應,造成骨質(zhì)疏松,且需二次手術取出,增加了患者的痛苦和醫(yī)療費用。高分子可吸收材料雖具備良好的生物相容性,但力學性能不強,尚不宜應用于四肢長干骨骨折固定。早在20世紀初不銹鋼和鈦合金發(fā)明之前,鎂合金就被引入骨科領域,但因吸收太快而未能推廣應用。隨著冶金技術和材料學的發(fā)展,新開發(fā)的鎂合金延長了降解時間,仍保持良好的生物相容性和力學性能,有望成為新型內(nèi)固定材料。本文就內(nèi)固定材料鎂合金的基礎研究和臨床應用進展作一綜述。1在其他行業(yè)的應用鎂是一種非常輕的金屬,原子量為12,密度為1.74g/cm3,分別是鋁和不銹鋼的62.5%和22.2%。鎂是一種活性元素,在空氣中極不穩(wěn)定,氧化為氧化鎂,遇到水反應生成為Mg(OH)和H2。其在生理鹽水和含有氯離子的溶液中降解更快。如鎂雜質(zhì)含量高,降解腐蝕也較快。鎂在水溶液中易腐蝕,主要是因為雜質(zhì)元素與活潑基體形成的電偶腐蝕所致。隨著冶金技術的突破、鍛造工藝的改進,鎂的純度得到很大提高,且添加鋅、鋁等元素后耐腐蝕性能顯著提高。鎂合金在航空航天、汽車、自行車、電子產(chǎn)品、兵器等行業(yè)中得到廣泛應用。目前研究報道的有鎂鋁合金、鎂錳合金、鎂鈣合金、鎂鋅合金、鎂稀土合金等,其中對鎂鋁合金和鎂稀土合金的研究較多。鎂鋁合金AZ91中鎂占90%,鋁占9%,鋅占1%;鎂稀土合金AE21中鎂占99%,稀土元素占1%;鎂鋁合金LAE442中鎂占93.2%,鋁占6%,鋅占0.07%,錳占0.33%。鎂是體內(nèi)第4位、細胞內(nèi)第2位最豐富的陽離子,是人體不可缺少的重要營養(yǎng)元素,對神經(jīng)、肌肉、骨骼和心臟功能具有重要影響。補充鎂在臨床中已引起足夠重視,營養(yǎng)學家建議鎂的攝入量為300～350mg/d,可見鎂作為生物醫(yī)用材料具有良好的安全性基礎。鋅、錳是人體必不可少的微量元素,是人體內(nèi)多種酶的組合成分,參與核酸代謝及免疫保護機制,也是機體生長發(fā)育、維持人體正常味覺功能與食欲、促進正常發(fā)育不可缺少的元素之一。鈣是人體內(nèi)最豐富的礦物質(zhì),大量存在于人體骨骼和牙齒中,承擔著正常細胞生理狀況的調(diào)節(jié)及分泌激素、凝固血液等作用,也是維持神經(jīng)肌肉興奮性的必需元素。鋁則是對人體有害的元素,可抑制神經(jīng)系統(tǒng)功能,降低超氧化物歧化酶(SOD)活性,加速人的衰老,使胎兒生長停滯、致殘,故具有潛在的人體毒害作用。可見,錳、鋅或鈣等鎂合金遠優(yōu)于工業(yè)鎂鋁合金。鎂合金密度與人密質(zhì)骨密度(1.75g/cm3)相近,鎂合金有高的比強度和比鋼度,加工后性能優(yōu)良。純鎂的抗壓強度為133GPa(g/cm3),而鎂合金達到480GPa(g/cm3),是鈦合金的1倍。鎂合金的彈性模量為20～40GPa,是人骨的2倍,鈦合金的1/2,能有效緩解應力遮擋效應。2表面涂層對腐蝕的影響鎂合金體內(nèi)外的降解又稱腐蝕,是一種電化學反應:①Mg(s)+2H2O→Mg(OH)2(s)+H2(g);②Mg(s)+2Cl-(aq)→MgCl2;③Mg(OH)2(s)+2Cl-→MgCl2。鎂在腐蝕介質(zhì)中產(chǎn)生氧化膜,因為Mg(OH)2疏松多孔,不能對材料產(chǎn)生很好的保護作用。腐蝕降解速度與合金元素的比例、周圍環(huán)境溫度、pH值、陰離子濃度有關。尤其是在含有Cl-、和等陰離子的腐蝕介質(zhì)中,鎂的降解很快。當Cl-濃度達到30mmol/L時,鎂金屬表面可見因腐蝕產(chǎn)生的裂紋;當Cl-濃度達到150mmol/L時,Mg(OH)2和Cl-形成高可溶性的MgCl2,并生成氫氣。Muller等將純鎂LAE442、AZ31分別置于不同濃度的NaCl溶液、PBS溶液中進行電化學電解研究,發(fā)現(xiàn)局部氯離子的溶度升高時破壞電位增加,表面的鈍化膜擴大,而磷酸根離子則抑制鎂的腐蝕;表面涂層有助于降低鎂的腐蝕率。Cui等研究發(fā)現(xiàn),鎂表面的磷酸鈣涂層降解時產(chǎn)生的羥基磷灰石-鎂-鈣為細小晶體顆粒,延遲了鎂的降解。3u3000鎂離子對成骨細胞相關基因表達的影響研究表明,鎂對成骨細胞生長沒有抑制作用,對細胞分化沒有影響或呈低毒性作用。Pietak等研究發(fā)現(xiàn),鎂合金有促進骨髓基質(zhì)干細胞粘附、向成骨細胞表型分化及生長的作用,促進成骨細胞生長并產(chǎn)生骨基質(zhì)。這些功能在純鎂、鎂合金AZ21、0.5%鈣鎂合金之間無顯著性差異;0.8%鎂合金降解液中,只有少量細胞生長。Witte等經(jīng)體外成骨細胞、巨噬細胞和鎂鋁合金-羥基磷灰石混合物培養(yǎng)發(fā)現(xiàn),單純鎂鋁合金組成骨細胞、巨噬細胞數(shù)量和活性下降,而鎂鋁合金-羥基磷灰石混合物組這兩種細胞數(shù)目和活性均增加。這可能與加入羥基磷灰石后其降解速度(1.25±0.16mm/yy)比單純鎂鋁合金組(2.0～3.2mm/yy)明顯減慢有關,但沒有降解后溶液pH值上升對細胞產(chǎn)生毒性作用。鎂離子通過促進成骨細胞相關基因的表達來促進成骨細胞分化、增殖、生長和粘附。Zreiqat等將鎂離子加入生物陶瓷Al2O3中,并與人成骨細胞共培養(yǎng)后測定對成骨細胞骨相關基因的表達,發(fā)現(xiàn)含鎂離子的材料能顯著上調(diào)堿性磷酸酶(ALP)和骨橋蛋白(OPN)mRNA水平。Yamasaki等分別在鼠顱骨表面和兔股骨髓腔內(nèi)植入FGMgCO3Ap-膠原復合物,發(fā)現(xiàn)含鎂離子材料能促進骨組織形成,有利于界面成骨細胞排列,可顯著增加材料周圍骨密度。Zreiqat等研究揭示,鎂離子提高成骨細胞與其材料粘附的原因在于它能顯著上調(diào)成骨細胞整合素α5β1、α3β1和β1受體表達?？梢?鎂離子可通過成骨細胞整合素β1受體促進成骨細胞與材料的整合。Knabe等在生物玻璃陶瓷中加入鎂離子以研究對成骨細胞骨相關基因mRNA的表達,發(fā)現(xiàn)鎂離子能促進成骨細胞骨相關基因ALP、Ⅰ型膠原、OPN、骨鈣蛋白(OC)和骨涎蛋白(BSP)mRNA表達。這些研究表明鎂可促進成骨細胞發(fā)育,提高整合素表達,加速骨愈合等,具有良好的細胞相容性。鎂離子也促進其他細胞的生長和增殖。Feyerabend等以不同濃度的MgSO4與軟骨細胞培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)低濃度的MgSO4(5～10mM)促進新鮮軟骨細胞的生長和傳代,僅10mM濃度對解凍軟骨細胞有促進作用,而15～30mM濃度則使細胞增殖能力下降;10mM濃度MgSO4中Ⅱ型膠原纖維基因和蛋白有高表達。Li等分別以100%、50%、10%鎂鈣合金浸提液培養(yǎng)L-929成纖維細胞,發(fā)現(xiàn)細胞增殖隨著鎂鈣合金浸提液濃度的增加而增加,且細胞活性在第2天最強,對成纖維細胞生長有促進作用,無細胞毒性反應。4鎂合金的降解鎂合金在體內(nèi)降解的同時促進新骨形成。Li等以鎂鈣合金和純鈦植入股骨髓腔內(nèi),術后1月、2月、3月取材并發(fā)現(xiàn)材料表面的成骨細胞和破骨細胞功能活躍,有明顯的新骨形成;表面以Mg(OH)2和羥基磷灰石為主,鎂合金在90天左右完全吸收;血清鎂離子濃度在不同時期并無增高,可能與腎臟強大的排泄功能有關。Witte等將4種不同的鎂合金和聚乳酸分別植入豚鼠股骨髓腔內(nèi),術后18周取材發(fā)現(xiàn)鎂合金各組的新生骨量均大于聚乳酸組,元素圖譜分析鎂合金表面為鈣和磷元素。鎂合金的組成成分不同而導致的降解時間不同。Xu等研究發(fā)現(xiàn),鎂錳鋅合金在植入大鼠股骨內(nèi)9周后10%～17%降解,此后降解速度明顯加快,18周后有54%降解;9周時檢測發(fā)現(xiàn)Ca、Mg、P、O組成的降解層附在合金材料的表面,18周時降解層的Mg和Mn全部吸收。Li等以鎂鈣螺釘植入新西蘭大白兔股骨內(nèi),X線衍射分析顯示術后1個月螺釘保持原有的形狀,表面為Mg(OH)2和羥基磷灰石,元素圖譜分析有Ca、Mg、P、O、S、N、C等;降解速度均勻(平均為2.28±0.13mg/mm2/y),3個月后20%降解。其降解速度與鎂錳鋅合金完全不同。鎂合金體內(nèi)降解有氣體產(chǎn)生。關于氣體的處理和吸收,報道不一。Li等研究發(fā)現(xiàn),X線片上軟組織和骨髓腔有氣體影,2個月后氣體消失,并認為是氫氣;沒有發(fā)現(xiàn)由于氣體所造成的不良反應。Xu等研究報道鎂錳鋅合金的成骨而未提氣體產(chǎn)生,檢測發(fā)現(xiàn)術前和術后15周血清鎂、鉀、鈉、氯、鈣、磷等濃度,血尿素氮,血尿酸,血肌酐等變化無差異性,證明鎂等金屬離子沒有在體內(nèi)蓄積。Witte等研究發(fā)現(xiàn)鎂合金植入動物體內(nèi)第1周產(chǎn)生了氣體,用針穿刺后放出氣體,2～3周氣體消失;產(chǎn)生的氣體不能燃燒,這與體外遇到水反應生成的氫氣不一致。5鎂合金材料的應用前景鎂合金在骨科領域的應用有失敗也有成功,總體是失敗的,原因是其降解太快。20世紀中期,Lambotte等報道純鎂固定下肢骨折,8天后固定失敗,主要是降解太快并產(chǎn)生大量皮下氣體。為了減慢降解速度,采用不同金屬元素與鎂混合制作成合金。Troitskii等報道鎂鎘合金固定34例骨折患者,結(jié)果9例失敗,主要是因為發(fā)生感染和氣體產(chǎn)生,也發(fā)現(xiàn)局部組織pH值太高,但沒有發(fā)現(xiàn)組織對合金的無菌性反應,而合金刺激了骨折端骨痂生長;3～5周部分骨折因骨折斷端酸度太大而治療失敗。此后的臨床應用沒有很大進展,主要是材料降解速度快于骨折愈合時間的問題不能解決。二戰(zhàn)期間及以后,鈦合金和不銹鋼等內(nèi)固定材料在臨床大量應用,鎂合金材料研究和臨床應用則處于停滯階段。然而,鈦合金和不銹鋼等惰性材料的缺點為不可吸收和高彈性模量,易造成骨折疏松,需二次手術取出材料,增加了患者痛苦和醫(yī)療費用等。近年來鎂合金材料又成為研究熱點,但目前仍處于實驗研究階段,并沒有重新應用于臨床,主要問題仍在于降解速度明顯快于骨折愈合速度。綜上所述,鎂合金作為可降解生物材料,若欲重新應用于臨床,仍需深入研究。例如,合金元素組成(如Mn、Zn、Ca等)、所占比例的