瘦素與其他肥胖因子的關(guān)系

瘦素與其他肥胖因子的關(guān)系

瘦素是神經(jīng)分泌物的激素，可以調(diào)節(jié)許多生理功能。這些調(diào)節(jié)功能的實(shí)現(xiàn)主要是通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的作用來(lái)實(shí)現(xiàn)的。瘦素通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)位點(diǎn)主要包括含有其受體的弓狀核、腹側(cè)正中下丘腦核、邊下丘腦核和背中線下丘腦核等下丘腦位點(diǎn)。而下丘腦是調(diào)控機(jī)體攝食量、能量消耗和體重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)關(guān)鍵部位,除此之外,瘦素的調(diào)節(jié)與其他肥胖因子是相互聯(lián)系的而不是孤立的,本文主要綜述瘦素與其他肥胖因子的關(guān)系。1弓狀核肥素原信號(hào)下丘腦和丘腦外區(qū)域通過(guò)調(diào)節(jié)攝食和能量消耗共同保持能量穩(wěn)定。位于下丘腦的許多抑食因子和增食因子共同參與能量穩(wěn)定的調(diào)節(jié)和控制。瘦素和前阿黑皮素原都是重要的抑食因子,瘦素受體和前阿黑皮素原基因同時(shí)表達(dá)于下丘腦弓狀核。瘦素由外周脂肪組織分泌與下丘腦弓狀核的受體結(jié)合起作用,前阿黑皮素原也表達(dá)于下丘腦弓狀核。特定生理?xiàng)l件的血液瘦素水平改變可以導(dǎo)致前阿黑皮素原表達(dá)的改變,在瘦素缺乏和瘦素受體突變的大鼠前阿黑皮素原在弓狀核的表達(dá)減少。相反,注射瘦素可以刺激前阿黑皮素原在弓狀核的表達(dá)并且神經(jīng)元的活動(dòng)頻率增加。以上數(shù)據(jù)說(shuō)明,黑皮質(zhì)素信號(hào)系統(tǒng)與下游弓狀核瘦素信號(hào)有關(guān)。瘦素缺乏的大鼠表達(dá)前阿黑皮素原可以改進(jìn)代謝異常,在瘦素受體突變的大鼠下丘腦弓狀核表達(dá)前阿黑皮素原基因可以導(dǎo)致攝食減少和體重降低。以上結(jié)果表明,在弓狀核瘦素對(duì)前阿黑皮素原神經(jīng)元起到調(diào)節(jié)作用。但是Huo等研究發(fā)現(xiàn),禁食導(dǎo)致弓狀核和孤束核表達(dá)前阿黑皮素原減少,與弓狀核不同的是,孤束核減少前阿黑皮素原的表達(dá)不被瘦素逆轉(zhuǎn),并且瘦素并不激活孤束核前阿黑皮素原神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活子-3(signaltransducerandactivatoroftranscription-3,STAT3)信號(hào)分子。前阿黑皮素原神經(jīng)元在孤束核對(duì)瘦素?zé)o反應(yīng),在下丘腦的前阿黑皮素原調(diào)節(jié)瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能通過(guò)前阿黑皮素原源性的其他肽類。2激動(dòng)劑的作用促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin-releasinghormone,CRH)表達(dá)于下丘腦室旁核,是抑食因子之一。CRH誘導(dǎo)的飽食作用與瘦素信號(hào)有關(guān),瘦素和MT-Ⅱ?yàn)楹谒丶?xì)胞皮質(zhì)素受體(melanocortinreceptor,MCR)的激動(dòng)劑,增加CRH在室旁核的表達(dá),并且此抑食作用可以被CRH受體拮抗劑阻止。表明CRH在室旁核為瘦素和黑素細(xì)胞刺激素信號(hào)系統(tǒng)的下游調(diào)節(jié)子。通過(guò)激活交感神經(jīng),瘦素和CRH對(duì)中樞的能量消耗額外施加一種作用。以上結(jié)果表明,能量穩(wěn)定的調(diào)節(jié)需要瘦素及其受體刺激黑素細(xì)胞刺激素信號(hào)系統(tǒng),同時(shí)黑素細(xì)胞刺激素信號(hào)系統(tǒng)與室旁核的CRH相聯(lián)系。3輸注后胰島素及脂質(zhì)中糖代謝的變化瘦素可以改善2型糖尿病胰島素抵抗,提高胰島素的敏感性,促進(jìn)脂肪酸氧化抑制脂肪生成。Lee等研究發(fā)現(xiàn),體外培養(yǎng)脂肪組織,在培養(yǎng)液中提前1~2d加入胰島素可以導(dǎo)致瘦素生物合成率增高,但是不影響瘦素mRNA的表達(dá);在培養(yǎng)液中提前1h加入胰島素對(duì)相對(duì)瘦素生物合成率無(wú)影響,但是可以成倍增加瘦素的釋放,表明在肥胖人群脂肪細(xì)胞高水平瘦素的儲(chǔ)存與胰島素對(duì)轉(zhuǎn)錄前后的慢性作用有關(guān),胰島素增加瘦素的釋放依賴于外周循環(huán)瘦素的短期變化。Eguchi等對(duì)L6肌原細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)瘦素時(shí)間依賴性增加脂肪酸的吸收,體外培養(yǎng)肌細(xì)胞加入胰島素可以抑制瘦素促進(jìn)脂肪酸的吸收作用,同時(shí)減弱瘦素對(duì)乙?；o酶羧化酶的磷酸化作用和對(duì)棕櫚酸的氧化,并且時(shí)間依賴性地增加細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子-3(suppressorofcytokinesignaling-3,SOCS-3)的表達(dá)和蛋白的含量,因此在L6肌原細(xì)胞高胰島素可以誘導(dǎo)瘦素抵抗,可能是通過(guò)SOCS-3機(jī)制。Dube等研究表明,在急性高血脂時(shí),高瘦素水平能夠增加胰島素敏感性,與降低骨骼肌甘油三酯和蛋白激酶C,增加骨骼肌胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān),但是與改變胰島素敏感性有關(guān)的其他脂類代謝降低無(wú)關(guān)。因此,高瘦素水平可以抑制由急性高血脂導(dǎo)致的胰島素抵抗。近年研究發(fā)現(xiàn)蛋白酪氨酸磷酸酶lB(proteintyrosinephosphatase1B)是胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和瘦素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)性調(diào)控因子;肥胖相關(guān)胰島素抵抗及瘦素抵抗中均存在蛋白酪氨酸磷酸酶lB的過(guò)度表達(dá)。蛋白酪氨酸磷酸酶lB活化可能是胰島素抵抗和瘦素抵抗的共同機(jī)制。4神經(jīng)肽y和stat3對(duì)大鼠體內(nèi)mrna表達(dá)的影響神經(jīng)肽Y(neuropeptideY,NPY)是瘦素作用的介質(zhì),有學(xué)者觀察到下丘腦弓狀核的神經(jīng)肽Y神經(jīng)元上存在瘦素受體(ob2R)蛋白及ob2RmRNA,腦室內(nèi)注射瘦素能顯著抑制神經(jīng)肽YmRNA表達(dá)并減少攝食,瘦素缺乏的大鼠下丘腦神經(jīng)肽Y基因表達(dá)增加,注射瘦素后神經(jīng)肽YmRNA表達(dá)減少。從而進(jìn)一步證實(shí)瘦素通過(guò)神經(jīng)肽Y對(duì)體內(nèi)代謝發(fā)生作用。Morrison等將雄性SD大鼠自由飲食52h后,禁食12h,將磷酯酰肌醇-3激酶抑制劑LY-294002和參照分別注射入大鼠腦室內(nèi),1h后注射瘦素入腦室內(nèi)。禁食導(dǎo)致下丘腦神經(jīng)肽Y和刺色鼠蛋白相關(guān)蛋白mRNA水平增高,腦室內(nèi)注射瘦素抑制此效應(yīng)。LY-294002可以阻止瘦素的抑制作用,但是瘦素激活的STAT3并無(wú)減弱。NPY/AGRP神經(jīng)元投射到下丘腦室旁核,瘦素增加室旁核cFos陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量,LY-294002可以減弱此效應(yīng)。表明瘦素抑制下丘腦神經(jīng)肽Y和刺色鼠蛋白相關(guān)蛋白基因的表達(dá)及激活室旁核神經(jīng)元需要完整的磷酯酰肌醇-3激酶信號(hào)分子。Gong等研究發(fā)現(xiàn)STAT3在NPY/AGRP下丘腦神經(jīng)元缺失導(dǎo)致肥胖,表現(xiàn)為脂肪量增加,神經(jīng)肽Y表達(dá)增加,STAT3對(duì)瘦素的敏感性降低,AGRP/STAT3缺乏的大鼠表現(xiàn)為高瘦素血癥。以上結(jié)果表明STAT3是NPY/AGRP調(diào)節(jié)能量平衡必需的因子。5降脂肪組織化學(xué)成分早期研究發(fā)現(xiàn),瘦素可促進(jìn)細(xì)胞脂肪酸氧化并降低其合成,并且游離脂肪酸增多能抑制瘦素的分泌,抑制瘦素受體的敏感性。但具體機(jī)制不甚清楚。最近Gallardo等研究發(fā)現(xiàn),大鼠腦室內(nèi)注射瘦素7d后,瘦素可以明顯降低肝臟、附睪脂肪組織和血漿的甘油三酯的含量,同時(shí)降低脂肪合成關(guān)鍵酶在肝臟和附睪的表達(dá),比如乙酰輔酶A羧化酶、脂肪酸合成酶和硬脂酰輔酶A等,同水平的降低肝臟甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-1c和脂肪組織碳水化合物調(diào)控元件結(jié)合蛋白。此外,瘦素還降低磷酸烯醇丙酮酸羧激酶-C在脂肪組織的表達(dá)。中樞注射瘦素通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪組織甘油三酯脂肪酶/激素敏感脂肪酶/二酯酰轉(zhuǎn)移酶1的表達(dá),增加脂肪分解和脂肪酸的釋放,同時(shí)增加脂肪酸在肝臟的吸收和氧化。以上結(jié)果表明,瘦素作用于中樞,對(duì)限制脂肪組織在非脂肪組織聚集具有組織特異性,有效阻止肥胖和2型糖尿病的發(fā)生。Shen等研究發(fā)現(xiàn),瘦素調(diào)節(jié)脂肪分解作用是通過(guò)興奮交感神經(jīng),并且與組氨受體1(H1)和β3腎上腺受體有關(guān),此種效應(yīng)受視交叉神經(jīng)上核控制。6tnf-信號(hào)調(diào)節(jié)分子的結(jié)構(gòu)腫瘤壞死因子-β(tumornecrosisfactor-β,TNF-β)作用于下丘腦可以產(chǎn)生抑食效應(yīng)。Romanatto等研究發(fā)現(xiàn)高劑量的TNF-β可以導(dǎo)致12h攝食量減少25%,并能夠升高體溫和呼吸商。高劑量TNF-β可以激活下丘腦促炎癥反應(yīng)信號(hào)傳導(dǎo),誘導(dǎo)c-Jun氨基末端激酶-2(c-JunN-terminalproteinkinase-2,JNK-2)、轉(zhuǎn)錄信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活子-3及核因子κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)對(duì)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子早期基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)產(chǎn)生抑制效應(yīng)。TNF-β激活c-Jun氨基末端激酶-2、轉(zhuǎn)錄信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活子-3信號(hào)傳導(dǎo),并不激活瘦素的中間信號(hào)分子胰島素受體底物-2(insulinreceptorsubstrate,IRS-2),蛋白激酶B,細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)激酶(extracellularsignal-regulatedproteinkinase,ERK)和叉頭盒O轉(zhuǎn)錄因子1(FOXO1)。當(dāng)同時(shí)注射瘦素時(shí),無(wú)論低劑量和高劑量TNF-β都能夠部分的損害胰島素受體底物-2、蛋白激酶B、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白調(diào)節(jié)激酶和FOXO1信號(hào)傳導(dǎo)。當(dāng)注射低劑量的TNF-β時(shí),此效應(yīng)伴隨有瘦素的抑制效應(yīng)。TNF-β以劑量依賴性的方式調(diào)節(jié)瘦素信號(hào)傳導(dǎo)和在下丘腦的作用。Trujillo等運(yùn)用體外培養(yǎng)網(wǎng)膜和腹部皮下脂肪組織,在培養(yǎng)液中加入TNF-β導(dǎo)致瘦素釋放減少。同時(shí)加入TNF-β和糖皮質(zhì)激素,導(dǎo)致瘦素在肥胖和非肥胖脂肪組織中釋放增加和瘦素mRNA表達(dá)增加。TNF-β和糖皮質(zhì)激素的協(xié)同作用與增加p38MAPK(p38mitogen-activatedproteinkinase,p38MAPK)的活性有關(guān),此效應(yīng)可被p38MAPK抑制劑阻斷。表明TNF-β對(duì)瘦素在體外的刺激作用依賴于激素