醫(yī)學(xué)免疫學(xué)教學(xué)課件：第八章 主要組織相容性復(fù)合體1

主要組織相容性復(fù)合體MajorHistocompatibilitycomplexT/B細(xì)胞識(shí)別抗原的方式不同一、主要組織相容性復(fù)合體的概念

主要組織相容性抗原（MHS）移植排斥現(xiàn)象：移植抗原＝組織相容性抗原次要組織相容性抗原（mHS）MajorHistocompatibilitySystem,MHS──能引起快而強(qiáng)的排斥反應(yīng)的組織相容性抗原系統(tǒng)為主要組織相容性抗原系統(tǒng)。主要組織相容性復(fù)合體(MajorHistocompatibilitycomplex,MHC)──編碼主要組織相容性抗原分子的基因群。MHC是編碼主要組織相容性抗原分子的一群緊密連鎖的基因群，控制機(jī)體的組織相容性、細(xì)胞間的相互識(shí)別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。鼠H—2MHC人HLA：人類白細(xì)胞抗原基因復(fù)合體

（HumanLeukecyteAntigenComplex）二、HLA基因復(fù)合體的組成人HLA：第6對(duì)染色體短臂（P）：

Ⅰ類基因區(qū)：A、B、C等基因，編碼HLAⅠ類抗原分子；

Ⅱ類基因區(qū)(D區(qū))：分為DR、DQ、DP三個(gè)亞區(qū)，每個(gè)亞區(qū)包括兩個(gè)以上的基因位點(diǎn)，分別編碼分子量相近的雙鏈(α/β)分子，組成3種HLAⅡ類抗原分子，每種都是異源二聚體；

Ⅲ類基因區(qū)：與免疫應(yīng)答及非特異性免疫調(diào)節(jié)有關(guān)補(bǔ)體、腫瘤壞死因子、熱休克蛋白；

LMP(低分子量多肽基因)─與內(nèi)源性抗原的處理有關(guān)；

TAP(抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)基因)─與抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)、遞呈有關(guān)。經(jīng)典MHC分子三、HLA的分子的結(jié)構(gòu)與分布━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

位點(diǎn)編碼抗原抗原結(jié)構(gòu)分布功能──────────────────────────────────

A1.重鏈（α鏈）提呈內(nèi)源性抗原肽，

HLA—BⅠ類抗原同種異體特異性幾乎所有有結(jié)合CD8分子，限制

C2.輕鏈（β2m）核細(xì)胞表面CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞活化種屬特異性

DP1.α鏈1.B細(xì)胞提呈外源性抗原肽，

HLA—DQⅡ類抗原同種異體特異性2.巨噬細(xì)胞結(jié)合CD4分子，限制

DR2.β鏈3.DC細(xì)胞CD4+輔助T細(xì)胞活化同種異體特異性APC

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━HLAI類分子告訴T細(xì)胞自己細(xì)胞內(nèi)部的變化，提呈腫瘤和病毒等胞內(nèi)抗原HLAII類分子告訴T細(xì)胞是否有細(xì)菌、真菌、寄生蟲等胞外抗原的入侵1、HLAⅠ類抗原分子重鏈：A、B、C──α1、α2、α3、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)α1、α2具有高度的分子多態(tài)性，是識(shí)別、結(jié)合抗原肽的部位；α3與Ig的C區(qū)同源，為非多態(tài)區(qū)，具有同種異體特異性，是CD8分子識(shí)別結(jié)合的部位；成熟紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)。輕鏈：第15對(duì)染色體──β2m有助于Ⅰ類分子穩(wěn)定空間構(gòu)象；有種屬特異性；2、HLA-Ⅱ抗原分子Ⅱ類抗原分子─α、β鏈α1、β1具有高度的分子多態(tài)性，是識(shí)別、結(jié)合抗原肽的部位；α2、β2為非多態(tài)區(qū)，具有同種異體特異性，是CD4分子識(shí)別結(jié)合的部位；分布于B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、DC細(xì)胞這三種抗原提呈細(xì)胞（APC）表面。活化的T細(xì)胞表面也會(huì)表達(dá)。一般APC被抗原活化前HLAII類分子表達(dá)水平較低，活化后明顯上調(diào)，以適應(yīng)抗原提呈的需要。疑問能夠被T細(xì)胞識(shí)別的抗原有多少種？無窮T細(xì)胞有多少種不同特異性的克??？>1015每個(gè)人有多少HLA分子？四、人類HLA復(fù)合體的遺傳特點(diǎn)高度多態(tài)性：人多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)。好處：群體適應(yīng)性強(qiáng)壞處：移植障礙最好是六點(diǎn)（HLA-A/B/DR）相合，符合度越低，發(fā)生排斥的可能性越大。就算六點(diǎn)相合也有發(fā)生排斥的可能性。共顯性表達(dá)單體型遺傳和連鎖不平衡每個(gè)人有多少HLA分子？336×2=12酸洗脫MHC分子結(jié)合的抗原肽PurifystableMHC-peptidecomplexesFractionateandsequencepeptidesAcidelutepeptides錨定殘基和共同基序錨定殘基芳香族aa疏水a(chǎn)a簡并性MHCII類分子的錨定殘基和共同基序

MHCII類分子共同基序的研究比I類分子差

錨定殘基一般比I類分子多，沿著肽散在分布?肽在抗原結(jié)合槽里錨定后，兩端伸出結(jié)合槽的部分可被修剪?MHCII類分子結(jié)合抗原肽的簡并性比I類分子強(qiáng)共同基序的例子-MHCI共同基序的例子-MHCIIMHCII類分子結(jié)合抗原肽的簡并性比I類分子強(qiáng)疑問MHC分子利用錨定殘基和共同基序，高簡并性地識(shí)別、結(jié)合并將幾乎無數(shù)種的T細(xì)胞表位肽提呈給T細(xì)胞，那么……MHC:肽復(fù)合物作為T細(xì)胞特異性抗原識(shí)別受體TCR（Tcellreceptor）的配體，是如何保證特異性激活T細(xì)胞的呢？MHCclassI其他殘基的側(cè)鏈向上，與TCR作用錨定殘基的側(cè)鏈向下，與MHC分子抗原結(jié)合槽作用TCR的雙識(shí)別TCR的雙識(shí)別五、HLA分子的功能經(jīng)典HLA分子：提呈抗原，參與適應(yīng)性免疫M(jìn)HC限制性：Ⅰ類分子參與提呈內(nèi)源性抗原；Ⅱ類分子參與提呈外源性抗原；雙識(shí)別。參與T細(xì)胞的分化成熟：陰、陽性選擇。參與免疫應(yīng)答的遺傳控制：決定每個(gè)人的疾病易感性。參與構(gòu)成種群的基因異質(zhì)性：是保證人類不會(huì)被各種病原體滅絕的主要因素之一。免疫功能相關(guān)基因：主要參與對(duì)固有免疫應(yīng)答的調(diào)控，也對(duì)適應(yīng)性免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)控。補(bǔ)體成分MicA：NK細(xì)胞的配體，可調(diào)節(jié)其活性炎癥因子：TNF非經(jīng)典MHC類分子：HLA-E/G：抑制NK細(xì)胞活性，介導(dǎo)母胎耐受HLA-DM/DO：參與外源性抗原的加工過程六、HLA在醫(yī)學(xué)上的意義與器官移植的關(guān)系：六點(diǎn)配型某些疾病中HLA分子的表達(dá)異常：腫瘤：I類分子下調(diào)，以逃逸CD8+細(xì)胞毒T細(xì)胞的攻擊自身免疫?。撼３霈F(xiàn)II類分子的異常表達(dá)某些HLA等位基因或單體型與疾病直接關(guān)聯(lián)與親子鑒定和身份鑒定的關(guān)系HLA單體型遺傳和親子鑒定與習(xí)慣性流產(chǎn)的關(guān)系：成熟的胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)經(jīng)典的HLA-I類分子，使母體T細(xì)胞不能識(shí)別胎兒組織中來自父方的HLA分子。滋養(yǎng)層細(xì)胞表達(dá)非經(jīng)典的MHC分子HLA-G、HLA-E，可與子宮蛻膜的NK細(xì)胞、CTL細(xì)胞的抑制性受體結(jié)合，從而抑制母體免疫細(xì)胞對(duì)胚胎細(xì)胞的殺傷作用，形成母體對(duì)胎兒的耐受。當(dāng)配偶雙方HLA不相容程度達(dá)到一定程度時(shí)，致妊娠得不到足夠的免疫保護(hù)而引起流產(chǎn)。特例，尚難以解釋。DR3