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分子生物學(xué)在慢粒(AML)的發(fā)病機理、基因診斷及治療中的應(yīng)用一、概述慢性粒細胞白血病(chronicmyeloidleukemia,CML)簡稱慢粒。概念:是一種發(fā)生在早期多能造血干細胞上的惡性骨髓增殖性疾?。ǐ@得性造血干細胞惡性克隆性疾病)。Chronicmyelogenousleukemia,chronicphase.病因:CML的病因比較復(fù)雜,較為公認的致病因素是電離輻射,如X射線、γ射線等。暴露于輻射的人群有較高的CML發(fā)病率。日本廣島及長崎原子彈輻射后,慢粒的發(fā)病率較未照射人群高17倍。主要特點:本病病程發(fā)展緩慢,外周血粒細胞顯著增多且不成熟,脾臟明顯腫大。自然病程可經(jīng)歷慢性期、加速期和急變期,多因急性變而死亡。本病各年齡組均可發(fā)病,以中年最多見。二、CML分子生物學(xué)發(fā)病機理Ph染色體與融合基因
90%以上的慢粒患者中可發(fā)現(xiàn)有Ph染色體,即t(9;22)(q34;q11),9號染色體q34上的原癌基因c-ABL的片段易位至22號染色體q11上的斷裂點簇集區(qū)(breakpointclusterregion,BCR),產(chǎn)生BCR-ABL融合基因。這也是人類在白血病染色體易位中發(fā)現(xiàn)的第一個融合基因。CytogeneticAbnormalityofCML:
ThePhChromosome922
Bcr/abl融合基因的結(jié)構(gòu)Bcr/abl融合蛋白與白血病1.p210BCR-ABL,見于絕大部分CML及50%以上成人Ph染色體陽性的ALL。2.p190BCR-ABL,常見于50%Ph染色體陽性的成人ALL和80%Ph染色體陽性的兒童ALL。3.p230BCR-ABL,whichisassociatedwithrarecasesofPh-positiveCML.Bcr-abl融合基因致病的分子機制Bcr/abl融合基因的編碼產(chǎn)物p210、p230等融合蛋白具有很強的酪氨酸蛋白激酶活性,可激活結(jié)構(gòu)性酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TK)。而酪氨酸激酶是一種催化ATPγ-磷酸酶轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)酪氨酸殘基上的激酶,能催化多種底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化,進而激活細胞中多種信號轉(zhuǎn)到途徑,促進細胞增殖,減少細胞凋亡,最終導(dǎo)致慢性粒細胞白血病的發(fā)生。三、BCR-ABL融合基因的分子生物學(xué)檢測技術(shù)1.RT-PCR:是以mRNA為模板反轉(zhuǎn)錄出cDNA,再以cDNA為模板進行PCR,是在RNA水平上檢測BCR-ABL融合基因。該方法靈敏度高,可用于MRD的檢測,但反轉(zhuǎn)錄-PCR是一種定性實驗,不能對白血病患者的BCR-ABL融合基因給出定量分析,也可能會因RNA降解而出現(xiàn)假陰性。2.實時定量熒光-PCR:是以熒光共振能量轉(zhuǎn)移原理為基礎(chǔ),在PCR擴增的同時,加入引物的同時加入特異性的熒光探針;是通過實驗檢測過程中的熒光強度變化對PCR擴增產(chǎn)物進行的一種定量檢測方法。實時定量熒光PCR
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