原料藥國際注冊程序-2012.12北京00001

原料藥國際注冊程序及現(xiàn)場檢查要求2012年原料藥注冊與生產(chǎn)現(xiàn)場檢查培訓(xùn)班12.19北京2012年12月26日

1.國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢...................03

2.藥品注冊相關(guān)概念..................................06

3.藥品國際注冊程序..................................10

4.原料藥生產(chǎn)現(xiàn)場檢查要求.........................19

5.DMF及EDMF文件的區(qū)別.........................25

目錄返回目錄1.國內(nèi)外原料藥發(fā)展趨勢1.國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢1.1藥品市場增長預(yù)測

■七個藥品市場增長國為：巴西、俄羅斯、中國、印度、墨西哥、韓國和土耳其。藥品市場增長七國2010年整體增長率為12-14%，今后5年為13-16%。

■中國市場繼續(xù)保持每年20%以上的市場增長，現(xiàn)在起到2013年，中國藥品市場將為世界藥品市場增長貢獻(xiàn)21%。

1.2

向美歐市場供貨的競爭

■印度公司瞄準(zhǔn)美歐市場

■中國經(jīng)常是印度供應(yīng)鏈的一部分

■為數(shù)不多的私營中國公司-落后于印度3-5年

■越來越多的新印度公司嘗試向美國客戶銷售更低成本的原料藥和制劑產(chǎn)品

美國客戶利用印度的供貨來從他們主要的制劑供應(yīng)商那里獲取更好價格，而且必須尋找更低成本的原料藥以保持競爭力。

■競爭結(jié)果導(dǎo)致：盈利受制于整個供應(yīng)鏈，新進(jìn)者占有很小的制劑市場份額，促進(jìn)制劑外包返回目錄1.國內(nèi)外原料藥市場的發(fā)展趨勢1.3中國企業(yè)的應(yīng)對策略

■保持內(nèi)供原料藥或健全的采購合作關(guān)系

■避免對原創(chuàng)藥廠和帶知識產(chǎn)權(quán)的仿制藥廠的侵權(quán)

■早做準(zhǔn)備，在獨家保護到期前7-10年

■完善注冊申報所需的技術(shù)包和支持?jǐn)?shù)據(jù)，并回復(fù)來自不同市場藥監(jiān)機構(gòu)的缺陷信

■高效運行，內(nèi)供原料藥是克服或挑戰(zhàn)專利的一個具備競爭力的選擇，有利于首個申報/首個上市和解決復(fù)雜的技術(shù)問題，內(nèi)供原料藥可以降低成本

■速度和低成本：低成本是仿制藥業(yè)務(wù)模式的一個既定部分，高成本公司不具備競爭力，但是低成本公司不能僅依靠低成本參與競爭，仿制速度對仿制藥市場是至關(guān)重要的返回目錄返回目錄2.藥品注冊相關(guān)概念2.藥品注冊相關(guān)概念2.1機構(gòu)縮寫及介紹

1.EC：歐盟理事會（TheEuropeanCouncil）的縮寫，即“部長會議”，由來自歐盟27個成員國的各國政府部長所組成的理事會，是歐盟的主要決策機構(gòu)之一

2.EU：歐洲理事會（CounciloftheEuropeanUnion）的縮寫，即“首腦會議”，由歐盟27個成員國的國家元首或政府首腦與歐盟委員會主席共同參加的首腦會議，是歐盟事實上的最高決策機構(gòu)、但不列入歐盟機構(gòu)序列中

3.EMA：歐洲藥品局（EuropeanMedicinesAgency）的縮寫，前身是歐洲藥品評價署（EuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts簡稱EMEA）;是歐盟理事會下屬的一個機構(gòu)

4.EDQM：歐洲藥品質(zhì)量指導(dǎo)委員會（EuropeanDirectorateforthequalityofmedicines）的縮寫，是歐洲理事會的下屬機構(gòu)

5.FDA：食品和藥物管理局（FoodandDrugAdministration）的簡稱。有時也代表美國FDA，美國FDA是國際醫(yī)療審核權(quán)威機構(gòu)，由美國國會即聯(lián)邦政府授權(quán)，專門從事食品與藥品管理的最高執(zhí)法機關(guān)

6.SFDA：國家食品藥品監(jiān)督管理局（Statefoodanddrugadministration）的縮寫,是國務(wù)院綜合監(jiān)督食品、保健品、化妝品安全管理和主管藥品監(jiān)管的直屬機構(gòu)返回目錄2.藥品注冊相關(guān)概念2.2

文件或證書縮寫及釋義

1.DMF：藥物主文件（drugmasterfile）的縮寫，它是反映藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理方面的一套完整的文件資料；根據(jù)不同國家和地區(qū)對注冊程序的規(guī)定和DMF的編寫要求不同，DMF大致分為兩種，一種是歐洲共同體國家所要求的DMF（簡寫為EDMF或ASMF），一種是美國FDA所要求的。EDMF要求重點介紹產(chǎn)品的工藝質(zhì)量控制、雜質(zhì)和穩(wěn)定性研究等方面的資料和數(shù)據(jù)；美國DMF被細(xì)分為五類，在EDMF基礎(chǔ)上，尚需介紹生產(chǎn)廠的廠房、設(shè)施、人員、GMP管理、機構(gòu)和職責(zé)等方面的內(nèi)容

2.MAA：藥品上市許可申請，向歐洲藥管局提交的藥品上市許可申請，只針對制劑，不針對原料藥

3.MAH：藥品上市許可證，由歐盟理事會（EC）發(fā)放，在歐盟各成員國均有效

4.CEP：歐洲藥典適用性證書（CertificationofSuitabilitytoMonographofEuropeanPharmacopoeia）的縮寫，早期稱COS；由歐洲理事會（EU）發(fā)放，CEP認(rèn)證不僅被所有歐盟成員國所承認(rèn)，而且被很多承認(rèn)歐洲藥典地位的國家所認(rèn)可，如很多歐盟以外的歐洲國家、澳大利亞和中國。CEP證書能夠替代EDMF文件用于藥品上市申請和原料藥來源的變更申請返回目錄2.藥品注冊相關(guān)概念2.2

文件或概念縮寫及釋義

5.GMP認(rèn)證：GMP是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GoodManufacturingPractice）的縮寫；GMP認(rèn)證是指由省食品藥品監(jiān)督管理局組織GMP評審專家對企業(yè)人員、培訓(xùn)、廠房設(shè)施、生產(chǎn)環(huán)境、衛(wèi)生狀況、物料管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、銷售管理等企業(yè)涉及的所有環(huán)節(jié)進(jìn)行檢查，評定是否達(dá)到規(guī)范要求的過程。

6.CGMP認(rèn)證：CGMP是國際GMP規(guī)范（CurrentGoodManufacturingPractice）的縮寫，是目前美歐日等國執(zhí)行的GMP規(guī)范；CGMP規(guī)范并不等同于我國目前正在實行的GMP規(guī)范；目前我國正在實行的GMP更注重的是硬件設(shè)施的改造，而CGMP認(rèn)證更注重的是軟件建設(shè)；按照習(xí)慣，我們通常將歐盟對我國內(nèi)企業(yè)的認(rèn)證稱為COS認(rèn)證（現(xiàn)在稱CEP認(rèn)證），將美國對我國內(nèi)企業(yè)的認(rèn)證稱為FDA認(rèn)證。

返回目錄返回目錄3.藥品國際注冊程序3.藥品國際注冊程序3.1國內(nèi)外藥品注冊方式

■中國：由藥品生產(chǎn)企業(yè)提出申請，原料藥和制劑獨立申報，分別獲得產(chǎn)品批準(zhǔn)文號；通過認(rèn)證將獲得GMP證書。

■歐盟：

EDMF文件遞交程序：原料藥從屬于制劑申報，原料藥和制劑可以是不同的企業(yè)，通過批準(zhǔn)后獲取一個注冊登記號，沒有證書。

CEP認(rèn)證程序：原料藥的另一種申報方式，目的是為了方便和簡化異國之間的交流，保證原料藥質(zhì)量符合最新的歐洲藥典要求，申請通過認(rèn)證后發(fā)給CEP證書。

■美國：原料藥從屬于制劑申報，國外原料藥要進(jìn)入美國需通過美國代理機構(gòu)向FDA申請，通過FDA認(rèn)證后廠家會獲得一份檢查報告，在此報告中會提及該企業(yè)申請注冊的品種符合GMP標(biāo)題21聯(lián)邦法規(guī)。

3.2藥品國際注冊的定義：

藥品國際注冊是指藥品出口到國外時必須獲得進(jìn)口國的許可，即獲得許可證，按照進(jìn)口國對進(jìn)口藥品注冊等級管理辦法編制相關(guān)文件，提出申請，遞交資料，獲得許可證的過程。返回目錄返回目錄3.3藥品國際注冊的分類：

1.按區(qū)域分：

■美國注冊（簡稱FDA注冊）；

■歐洲藥典委員會注冊（即CEP）；

■出口到歐洲的某個國家（即EDMF）；

■世界上其它國家的注冊（如在印度，日本，南非，俄羅斯等國的注冊）。

2.按類別分：

■申請FDA注冊；

■申請CEP認(rèn)證；

■申請EDMF號.

3)按注冊藥品的使用對象分：

■人用藥注冊，即DMF注冊;

■獸用藥注冊，即VMF注冊.3.藥品國際注冊程序返回目錄3.4藥品進(jìn)入歐美的注冊流程：

1.原料藥申請FDA注冊的基本流程

■編寫CTD(CommonTechnicalDocument，即通用技術(shù)文件)格式DMF文件；

通過一個美國代理(商)，明確其責(zé)任，并在藥品注冊事務(wù)上與FDA聯(lián)系，向FDA遞交DMF文件，遞交DMF無需任何費用；

■FDA收到DMF后，立即進(jìn)行格式審查，如果沒有問題，會馬上給出一個DMF號；

■制劑用戶上市申請引用原料藥的DMF；

■原料藥廠家提供3批符合客戶標(biāo)準(zhǔn)，商業(yè)生產(chǎn)的樣品；

■制劑用戶進(jìn)行制劑穩(wěn)定性實驗，6個月證明符合要求；

■制劑用戶向FDA申請對原料藥廠家進(jìn)行檢查；

■FDA檢查前DMF缺陷信的整改;

■DMF文件遞交后，原料藥廠家按ICHQ7A原料藥的GMP指導(dǎo)原則的要求對工廠進(jìn)行整改和培訓(xùn)；

3.藥品國際注冊程序3.藥品國際注冊程序3.4藥品進(jìn)入歐美的注冊流程：

1.原料藥申請FDA注冊的基本流程（續(xù)）

■FDA派官員到原料藥生產(chǎn)廠家，按Q7A指南對照已上報的DMF文件，對申請產(chǎn)品進(jìn)行檢查。FDA官員在現(xiàn)場檢查的基礎(chǔ)上出具書面意見給生產(chǎn)廠家，并向FDA報告檢查結(jié)果；

■FDA審核批準(zhǔn)后將審核結(jié)果通知生產(chǎn)廠家，并輸入美國海關(guān)的管理系統(tǒng)，該原料藥即獲準(zhǔn)可以進(jìn)入美國市場；

■根據(jù)用戶訂單，可能需要用戶審計，該產(chǎn)品銷往美國市場；

■原料藥生產(chǎn)廠家每年向FDA遞交一份DMF年度修訂報告；一般每2-3年可能要接受一次復(fù)查。

★FDA管制要求

FDA要求所有的外國廠商（化妝品除外）在進(jìn)入美國市場以前進(jìn)行生產(chǎn)設(shè)施及產(chǎn)品注冊，以便于FDA對產(chǎn)品的全稱跟蹤與監(jiān)控。FDA是一執(zhí)法機構(gòu)而非服務(wù)機構(gòu)。返回目錄3.藥品國際注冊程序3.4藥品進(jìn)入歐美的注冊流程：

2.原料藥申請CEP注冊的基本流程

■按CTD格式編寫EDMF文件；

■將申請表和申請文件遞交給歐洲藥品質(zhì)量指導(dǎo)委員會(EDQM)，并繳納審查費3000歐元；

■按指定方式向EDQM認(rèn)證秘書處寄送2批足夠量的(一般為10克左右)具有商業(yè)代表性的樣品進(jìn)行全檢；

■認(rèn)證秘書處核實收到的申報文件的完整性后，于八天內(nèi)寄出收函通知。并在4個月內(nèi)指定主評審專家和助理對文件進(jìn)行審閱；

■若通過審核的話，秘書處于第5個月內(nèi)作出結(jié)論并頒發(fā)CEP證書；

■CEP證書有效期為5年，有效期滿前6個月應(yīng)進(jìn)行更新；

■若EDQM認(rèn)為必要時，將會通知廠家接受GMP現(xiàn)場檢查，廠家需支付檢查費用5000歐元。

■完成一個CEP認(rèn)證過程大約需要兩年時間，最快也要一年半，其中編寫CEP文件大約需6~9個月的時間。返回目錄3.藥品國際注冊程序3.4藥品進(jìn)入歐美的注冊流程：

2.原料藥申請CEP注冊的基本流程

★CEP證書的效力

CEP的目的是為了方便和簡化異國之間的交流，保證原料藥的質(zhì)量符合最新的歐洲藥典要求。申請人只要獲得了CEP證書，就只需向歐洲客戶出示并提供證書復(fù)印件，歐洲客戶即可憑此證書復(fù)印件向歐洲藥管當(dāng)局申請上市，并可在35個歐洲藥典委員會成員國中的任一國上市。

★CEP證書的適用范圍

■本程序使用于已被歐洲藥典委員會采納了其專論（總論和/或指定的個論）的原料藥：

■制造或萃取的有機或無機物質(zhì)（活性物質(zhì)的或賦形劑）；

■發(fā)酵制造的間接基因產(chǎn)品，是微生物的代謝物；

■有動物瘋牛?。═SE）因子傳播風(fēng)險的產(chǎn)品；

■此程序不適用于直接基因產(chǎn)品（蛋白質(zhì)），從人體組織，疫苗獲得的產(chǎn)品及血液產(chǎn)品和預(yù)備品。返回目錄3.藥品國際注冊程序3.4藥品進(jìn)入歐美的注冊流程：

3.原料藥申請EDMF號的基本流程

■根據(jù)歐洲藥物管理檔案程序的要求，EDMF只能在遞交制劑藥品上市許可申請時遞交。

■遞交的EDMF包括兩個部分：申請者部分(AP，即公開部分)和限制部分(RP，即保密部分)，2003年7月1日之前稱為OpenPart(OP,