中醫(yī)藥干預(yù)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移新模式

中醫(yī)藥干預(yù)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移新模式一靶向調(diào)控預(yù)轉(zhuǎn)移龕王能;張奉學(xué);陳建萍;向松濤;司徒紅林;林毅;王志宇【摘要】腫瘤轉(zhuǎn)移\"種子與土壤\"學(xué)說與中醫(yī)理論'"邪之所湊，其氣必虛'"異曲同工預(yù)轉(zhuǎn)移龕(premetastaticniche,PMN)的發(fā)現(xiàn)客觀證實(shí)兩種理論的合理性.靶向PMN的干預(yù)策略將會(huì)引起治療模式的變革.本文從比較中西醫(yī)對(duì)PMN的認(rèn)識(shí)入手,總結(jié)了PMN形成的動(dòng)態(tài)過程與分子機(jī)制，探討了其病因病機(jī),并對(duì)中醫(yī)干預(yù)方法應(yīng)用于PMN的干預(yù)策略進(jìn)行了闡述，最后對(duì)中醫(yī)藥在防治惡性腫瘤轉(zhuǎn)移過程中重要地位和科研前景進(jìn)行了展望，以期創(chuàng)新腫瘤治療模式，推動(dòng)中醫(yī)藥應(yīng)用于腫瘤綜合治療的科學(xué)化和國(guó)際化.【期刊名稱】《環(huán)球中醫(yī)藥》【年(卷)，期】2019(012)003【總頁數(shù)】6頁(P464-469)【關(guān)鍵詞】惡性腫瘤;預(yù)轉(zhuǎn)移龕;中醫(yī)藥;治未病【作者】王能漲奉學(xué);陳建萍;向松濤;司徒紅林;林毅;王志宇【作者單位】510405廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院;510405廣州中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院;香港大學(xué)中醫(yī)藥學(xué)院;廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院;廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院;廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院;廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院【正文語種】中文【中圖分類】R246.5轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是導(dǎo)致腫瘤臨床治療失敗及癌癥患者死亡的主要原因，從某種程度上說，控制腫瘤轉(zhuǎn)移也就治愈了癌癥。然而腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移研究目前多聚焦于腫瘤細(xì)胞本身惡性生物學(xué)行為的分子解析，如上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、腫瘤干細(xì)胞、ceRNA調(diào)控、血管新生、細(xì)胞骨架重構(gòu)、代謝重編程等通路［1］。在此過程中，鑒定出眾多與腫瘤惡性侵襲密切相關(guān)的基因，包括MTS1、BMI1、VEGF、CTNNB1等，然而迄今為止沒有一個(gè)真正的抗腫瘤轉(zhuǎn)移靶向藥物上市，其原因不僅與腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)多基因、多因素、多步驟參與的復(fù)雜調(diào)控過程有關(guān)，而且與轉(zhuǎn)移靶器官的微環(huán)境重塑密切相連［2］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)關(guān)鍵因素是在特定部位形成有利于轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，即預(yù)轉(zhuǎn)移龕(premetastaticniche，PMN)。這一理論的提出使更多腫瘤學(xué)家注意到〃土壤調(diào)控”在防治腫瘤轉(zhuǎn)移過程中的重要作用，同時(shí)也與中醫(yī)藥“治未病”理論異曲同工，因此探索PMN調(diào)控機(jī)制對(duì)于認(rèn)識(shí)腫瘤轉(zhuǎn)移病機(jī)和闡釋中醫(yī)藥治未病理論、提高中醫(yī)藥預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的臨床療效具有重大意義。PMN與〃種子和土壤”轉(zhuǎn)移學(xué)說早在1889年，Paget就提出了〃種子與土壤”假說，認(rèn)為作為〃種子”的腫瘤細(xì)胞可以隨循環(huán)到達(dá)全身，但只能在特定的靶器官土壤中生存并生長(zhǎng)，最終形成轉(zhuǎn)移灶［3-4］。2017年Kaplan等實(shí)驗(yàn)證實(shí)Sca-1+/c-Kit+造血前體細(xì)胞(hematopoieticstem/progenitorcells，HSPCs)在乳腺癌肺部轉(zhuǎn)移灶形成過程中的動(dòng)員作用，并提出了PMN假說，認(rèn)為原位腫瘤在轉(zhuǎn)移前能在特定器官組織部位誘導(dǎo)形成有利于轉(zhuǎn)移的微環(huán)境，PMN的形成需要有腫瘤分泌因子、抑制性免疫細(xì)胞的動(dòng)員募集以及該組織部位基質(zhì)成分極化重塑三個(gè)主要因素的相互作用［5］。Kaplan發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞培養(yǎng)上清中FLT3蛋白配體不僅可以特異性擴(kuò)增Sca-1+/c-Kit+HSPC，而且可以吸引HSPC向肺組織趨向運(yùn)動(dòng)分化為CD11b+Gr-1+髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs)構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境，最終促進(jìn)遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移灶形成［5］。乳腺癌細(xì)胞在缺氧條件下誘導(dǎo)表達(dá)的單核細(xì)胞趨化因子(monocytechemotacticprotein-1，MCP-1)、碳酸酐酶IX(carbonicanhydraseIX，CAIX)、賴胺酰氧化酶(lysyloxidase，LOX)同樣被發(fā)現(xiàn)能趨向誘導(dǎo)MDSCs在肺部形成PMN并抑制免疫細(xì)胞殺傷功能，同時(shí)增強(qiáng)PMN中標(biāo)志性促轉(zhuǎn)移蛋白S100A8、S100A9、Fibronectin(FN)和MMP-9的表達(dá)，從而導(dǎo)致肺部轉(zhuǎn)移灶形成［6-8］。此外，近年來外泌體在介導(dǎo)PMN形成過程中的重要作用日益受到關(guān)注。Kaplan等［9］研究發(fā)現(xiàn)胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞分泌的外泌體可通過釋放巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor，MIF)被肝臟Kupffer細(xì)胞吞噬，增強(qiáng)TGF-p激活肝衛(wèi)星細(xì)胞表達(dá)FN，繼而吸引髓源性巨噬細(xì)胞遷移至肝臟促進(jìn)轉(zhuǎn)移灶形成。綜上所述，PMN的形成主要包括三個(gè)有序進(jìn)行的階段：在準(zhǔn)備階段，原位腫瘤分泌各種可溶性因子、細(xì)胞外囊泡或外泌體，在預(yù)轉(zhuǎn)移組織位點(diǎn)形成一個(gè)非成熟的誘導(dǎo)微環(huán)境；在許可階段，HSPCs及免疫抑制性細(xì)胞被動(dòng)員激活并向預(yù)轉(zhuǎn)移組織位點(diǎn)趨向募集，一方面抑制預(yù)轉(zhuǎn)移灶免疫殺傷能力，另一方面與此處基質(zhì)細(xì)胞共同作用，增加PMN標(biāo)志物S100A8、S100A9、FN和MMP-9的表達(dá)，促進(jìn)PMN成熟；在形成階段，循環(huán)腫瘤細(xì)胞達(dá)到并定植于PMN形成微小轉(zhuǎn)移灶，并進(jìn)一步促進(jìn)PMN成熟以吸引更多HSPCs和腫瘤細(xì)胞趨向轉(zhuǎn)移，最終形成臨床可見的轉(zhuǎn)移灶［9-11］。由此可見靶向PMN已成為預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移、改善預(yù)后的有力武器，其不僅對(duì)古老的〃種子與土壤”轉(zhuǎn)移學(xué)說有了新的認(rèn)識(shí)和理解，而且對(duì)控制癌癥靶器官轉(zhuǎn)移甚至治愈癌癥有了新的希望。PMN與中醫(yī)藥治未病2.1中醫(yī)藥防治PMN理論基礎(chǔ)中醫(yī)藥在“治未病”領(lǐng)域源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移傾向性具有獨(dú)到的見解?！秲?nèi)經(jīng)》將轉(zhuǎn)移稱為〃傳舍”，包括三要素：(1)癌毒；(2)正虛；⑶氣滯、血瘀、痰凝，形象地描述了對(duì)轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的認(rèn)識(shí)：腫瘤之所以轉(zhuǎn)移，一是癌癥的邪氣盛，二是被轉(zhuǎn)移的部位正氣虛，形成瘀滯的土壤和環(huán)境，所謂“邪之所湊，其氣必虛”［12］。事實(shí)上正常人體內(nèi)也存在腫瘤細(xì)胞，有尸檢研究證明在非癌死亡人群中伴發(fā)前列腺癌的比例高達(dá)13.6%，甲狀腺癌發(fā)現(xiàn)率高達(dá)11.2%，充分說明機(jī)體正氣在控制癌毒侵犯過程中的重要作用［13-14］。故而正氣強(qiáng)弱是決定腫瘤轉(zhuǎn)移的重要因素，正氣盛衰也決定腫瘤轉(zhuǎn)移方式和速度，所以腫瘤鞏固治療期間的指導(dǎo)原則是〃先安未受邪之地”，提高整體未侵犯部位的正氣，改善轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，消除腫瘤的轉(zhuǎn)移基礎(chǔ)，從而起到預(yù)防轉(zhuǎn)移的作用［15］。根據(jù)“治未病”思想，預(yù)先治療未病的臟腑，調(diào)暢轉(zhuǎn)移前臟器整體和局部氣機(jī)、改善轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，使癌毒不能侵入是中醫(yī)藥防治轉(zhuǎn)移的主要策略［16］。2.2中醫(yī)藥防治PMN科學(xué)依據(jù)大量臨床及基礎(chǔ)研究表明中醫(yī)藥起效的根本機(jī)制在于整體調(diào)控宿主-腫瘤微環(huán)境，尤其是對(duì)PMN中非癌成分的調(diào)控，同時(shí)由于PMN復(fù)雜的分子網(wǎng)絡(luò)，針對(duì)單一的靶點(diǎn)治療并不能起到預(yù)期的效果，這也正是中醫(yī)發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)的機(jī)遇［17］。近十年來，諸多臨床及實(shí)驗(yàn)研究證明多種抗腫瘤中藥復(fù)方均可從調(diào)整T細(xì)胞免疫功能、激活單核巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞、提高樹突狀細(xì)胞抗原提呈能力及逆轉(zhuǎn)免疫逃逸等多方面增強(qiáng)患者的免疫功能，從而達(dá)到抑制和預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，而且具有多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)和整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)［18-19］。有研究證實(shí)當(dāng)歸補(bǔ)血湯改良方KSG-002可以通過靶向微環(huán)境中巨噬細(xì)胞分泌TNFa抑制乳腺癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［20］,健脾補(bǔ)腎方可以降低胃癌模型肺預(yù)轉(zhuǎn)移灶中纖黏蛋白的表達(dá)水平［21］,然而目前只有少數(shù)中醫(yī)學(xué)者嘗試對(duì)PMN提出靶向干預(yù)策略。通過對(duì)轉(zhuǎn)移前靶器官或組織的調(diào)控設(shè)計(jì)阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移的干預(yù)策略，將會(huì)引起治療模式的變革。PMN形成中醫(yī)病機(jī)探討3.1正虛是PMN形成的根本病因中醫(yī)對(duì)惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的認(rèn)識(shí)最早可追溯到秦漢時(shí)期?！鹅`樞?百病始生》指出〃是故虛邪之中人也，始于皮膚，……，留而不去，傳舍于伏沖之脈，……留而不去，傳舍于胃腸之外，募原之間。留著于脈，稽留而不去，息而成積"，可以在通俗意義上理解為古人對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤的樸素認(rèn)識(shí)，指出正虛是〃傳舍”發(fā)生發(fā)展的原因，而經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)是病邪轉(zhuǎn)移的途徑［22］。后世醫(yī)家繼承了這種觀點(diǎn)，認(rèn)為腫瘤是一種全身屬虛，局部屬實(shí)的病證。惡性腫瘤自始至終表現(xiàn)出正氣為癌毒耗散的證候，特別是晚期已發(fā)生轉(zhuǎn)移者，癌毒稽留而不去，加之攻伐太過，導(dǎo)致正氣抗擊病毒的能力下降，則可以發(fā)生擴(kuò)散，傳舍至機(jī)體某一局部則成為新的病灶［23］。“最虛之處，便是客邪之地”，機(jī)體某一局部的〃最虛”，亦是形成轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的必要條件［24］。從這些論述可以看出，癌毒內(nèi)生、正虛失固是癌癥發(fā)生發(fā)展的根本原因，加之氣滯、痰凝、血瘀，進(jìn)一步促進(jìn)PMN的形成。3.2癌毒是PMN形成的先決條件癌毒是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的直接病因，也是造成癌瘤轉(zhuǎn)移的內(nèi)在根本因素。癌毒概念的提出源自中醫(yī)的毒邪理論，如《金匱要略心典》認(rèn)為“毒者，邪氣蘊(yùn)結(jié)不解之謂”［25］。癌毒特性的兩大關(guān)鍵在于，一是易于擴(kuò)散，發(fā)生傳舍；一是易于耗散正氣，導(dǎo)致正虛不固。一般情況下，癌毒毒力強(qiáng)，發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性越大，發(fā)生轉(zhuǎn)移的時(shí)間也越早。惡性腫瘤的初期階段，主要表現(xiàn)為癌毒在原發(fā)灶周圍的積聚和侵襲；中期階段，癌毒可沿絡(luò)脈、經(jīng)脈流散，在適宜的環(huán)境下形成轉(zhuǎn)移病灶；隨著癌毒淫溢，正氣固攝能力愈弱，癌毒的傳舍趨勢(shì)愈盛，毒熾正虛形成惡性循環(huán)，惡性腫瘤逐漸進(jìn)入晚期［26］。由此可見，癌毒熾盛是形成PMN的先決條件。3.3氣滯、痰凝、血瘀是PMN形成的輔助因素另一方面，隨著癌毒不斷地積聚侵襲，正虛證候不斷加重，局部臟器出現(xiàn)氣滯、血瘀、痰凝的辨證特點(diǎn)，形成塑造PMN的輔助因素。臨床腫瘤患者均不同程度地伴有氣滯、血瘀和痰凝證候。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為血液高凝狀態(tài)為游離的癌細(xì)胞在小血管中著床侵入其他組織形成轉(zhuǎn)移創(chuàng)造了條件，而血液的高黏狀態(tài)與中醫(yī)血瘀證密切相關(guān)［27］?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)痰與黏附分子性質(zhì)頗多類似，化痰藥可以影響癌細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，從而減少腫瘤的生長(zhǎng)和侵襲轉(zhuǎn)移［28］。由此可見氣滯、血瘀、痰凝為腫瘤細(xì)胞著床創(chuàng)造了便利條件，是促進(jìn)PMN形成的有利土壤。綜上所述，PMN形成過程可歸納如下：癌毒的積聚生長(zhǎng)是造成轉(zhuǎn)移的先決因素。全身及局部的陰陽氣血之虛是癌毒擴(kuò)散的必要條件。氣滯、痰凝、血瘀是PMN形成的重要輔助。此外，《靈樞?百病始生》篇提示〃其中于虛邪也，因于天時(shí)，與其身形，參以虛實(shí)，大病乃成”，所以PMN的形成還與環(huán)境氣候因素及個(gè)體的體質(zhì)因素等有關(guān)［29］。4PMN中醫(yī)干預(yù)方法探討中醫(yī)藥防治腫瘤的優(yōu)勢(shì)在于治未病，有效預(yù)防復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，其認(rèn)識(shí)源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》“不治已病治未病”，主要包括未病先防、已病早治、既病防變，強(qiáng)調(diào)防治疾病時(shí)要有整體觀念，預(yù)先治療未病的臟腑，所謂〃見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”，其宗旨就是按照〃先其所因”的原則，調(diào)暢轉(zhuǎn)移前臟器局部氣機(jī)、改善轉(zhuǎn)移前微環(huán)境，使癌毒不能侵入，從而起到抗腫瘤轉(zhuǎn)移的作用。根據(jù)上述的病機(jī)分析，針對(duì)PMN治療的重點(diǎn)在于扶正培本，同時(shí)清除余毒，輔以改善氣滯、痰凝和血瘀，常用治法如下。4.1扶正培本法正氣虧虛是惡性腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根本病因，其主要因素包括：（1）腫瘤患者素體虧虛或稟賦不足；（2）癌毒熾盛導(dǎo)致正氣消耗；（3）前期治療攻伐過盛，導(dǎo)致機(jī)體正氣損傷；（4）患者年老，肝腎虧虛，氣血生化乏源，正氣虧虛［29］。正氣虧虛導(dǎo)致患者免疫功能低下，使免疫細(xì)胞難以殺滅循環(huán)腫瘤細(xì)胞［30］,從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移灶形成，因此扶正培本是改善轉(zhuǎn)移前微環(huán)境的第一要?jiǎng)?wù)。腎乃先天之本，而脾為后天之本，故健脾補(bǔ)腎法在調(diào)節(jié)患者機(jī)體免疫力，改善正氣方面首當(dāng)其沖［31］。實(shí)驗(yàn)研究表明健脾補(bǔ)腎法對(duì)小鼠Lewis肺癌血道和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有明顯抑制作用［32］，同時(shí)可顯著抑制PMN相關(guān)性蛋白Cdc42、SDF-1和Fibronectin的表達(dá)［21］，分子機(jī)制研究證明健脾、補(bǔ)腎類中藥能有效提高巨噬細(xì)胞的吞噬能力，激活淋巴細(xì)胞功能，提高NK細(xì)胞、LAK細(xì)胞活性等，從而增強(qiáng)免疫細(xì)胞和因子對(duì)血液中癌細(xì)胞的攻擊能力。如消癖方可通過抑制腫瘤巨噬細(xì)胞分泌CXCL1從而阻斷乳腺癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移［33］；黃芪多糖可促進(jìn)荷瘤小鼠外周T淋巴細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤組織中PD-L1的表達(dá)，從而抑制黑色素瘤的生長(zhǎng)［34］；臨床研究亦表明健脾補(bǔ)腎方能有效改善晚期腫瘤患者細(xì)胞免疫功能，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平均顯著改善［35］。此外，健脾補(bǔ)腎方還可明顯改善骨髓抑制程度，促進(jìn)骨髓造血［36］，由此可見通過扶正培本法提高機(jī)體免疫力是改善轉(zhuǎn)移前免疫抑制微環(huán)境的主要途徑。4.2清熱解毒法在扶助機(jī)體正氣的同時(shí)，仍需清除余毒，以消滅伏邪可能。清熱解毒藥在中醫(yī)抗腫瘤藥物中占很大一部分，常用的臨床藥物包括：白花蛇舌草、半枝蓮、槐耳、龍葵、重樓、蒲公英、山慈菇等。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草提取物可顯著抑制乳腺癌細(xì)胞分泌PMN標(biāo)志蛋白MMP-9［37］，肝癌模型亦發(fā)現(xiàn)白花蛇舌草作用的小鼠胸腺質(zhì)量明顯增長(zhǎng)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)顯著減少［38］。物質(zhì)基礎(chǔ)研究證明白花蛇舌草抗腫瘤活性成分主要包括萜類、黃酮類、甾醇類、有機(jī)酸類、多糖類及蒽醌類等［39］。分子機(jī)制研究證實(shí)白花蛇舌草可通過誘導(dǎo)凋亡、阻滯周期、影響細(xì)胞代謝及抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等途徑抑制腫瘤生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移［40］。多個(gè)實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)槐耳多糖能顯著抑制肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌等多種腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移，降低乳腺癌患者血液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)目［41］。來自39個(gè)臨床中心和1044例患者的臨床研究證明槐耳多糖可顯著降低肝癌患者手術(shù)后復(fù)發(fā)率，同時(shí)延長(zhǎng)無復(fù)發(fā)生存時(shí)間(P=0.0001)和總生存時(shí)間(P=0.0207)［42］，充分證明了清熱解毒法在臨床實(shí)踐中防治轉(zhuǎn)移的有效性和必要性。4.3益氣活血法氣機(jī)升降失衡是腫瘤病理產(chǎn)物產(chǎn)生的根本原因。氣是精、血、津液相互轉(zhuǎn)化的媒介，氣機(jī)一旦失調(diào)則精、血、津液無以轉(zhuǎn)化，最終引起濕、痰、瘀等一系列病理產(chǎn)物的蓄積，停滯于〃最虛之處”，為癌毒留滯創(chuàng)造溫床?！鹅`蘭要覽》云：“治積之法，理氣為先。”《丹溪心法?痰》云：〃善治痰者，不治痰而治氣，氣順，則一身之津液亦隨氣而順矣?！薄毒霸廊珪?血》云：〃血必由氣，氣行則血行，故凡欲治血，則或攻或補(bǔ)，皆當(dāng)以調(diào)氣為先?！彼愿髋K腑的氣機(jī)調(diào)暢是預(yù)防惡性腫瘤轉(zhuǎn)移微環(huán)境形成的重要方法［43］。如惡性腫瘤多向肺、肝轉(zhuǎn)移，肺主沉降，而肝主生發(fā)，如升發(fā)太過、降之不及或升降反作則容易誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移微環(huán)境的形成，治療上當(dāng)以恢復(fù)肺的宣發(fā)肅靜，肝的條達(dá)通暢為主。王濟(jì)國(guó)等［44］臨床發(fā)現(xiàn)小柴胡湯聯(lián)合化療顯著提高肝癌肺轉(zhuǎn)移的治療有效率，而蘇梗、桔梗、桑葉、杏仁等中藥在防治肺轉(zhuǎn)移的復(fù)方中使用頻率頗高。在調(diào)暢氣機(jī)的同時(shí)，仍需消除已有病理產(chǎn)物的堆積，血液高黏滯是促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的高危因素，增加了癌細(xì)胞穿透血管壁向組織侵襲和遠(yuǎn)處擴(kuò)散的機(jī)會(huì)?；钛龇ㄒ彩悄[瘤臨床較為常用的治法，一方面能夠糾正腫瘤細(xì)胞的缺氧微環(huán)境，另一方面能夠抑制腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)黏附分子的表達(dá)。如丹參酮I不僅能減輕癌組織乏氧狀態(tài)，也能降低乳腺癌和血管內(nèi)皮細(xì)胞的ICAM-1和VCAM-1的表達(dá)，從而有效抑制PMN的形成［45］。在此基礎(chǔ)上，如理氣藥與活血藥配伍使用，氣血同治，療效更佳。益氣活血藥黃芪、蘇木配伍也能有效抑制小鼠Lewis肺癌轉(zhuǎn)移，同時(shí)下調(diào)Th17和Treg細(xì)胞比例，有效改善免疫耐受微環(huán)境［46］,為益氣活血法在防治腫瘤轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。4.4化痰祛濕法痰為百病之母，從〃痰”辨治腫瘤的理念，《丹溪心法》早有認(rèn)識(shí)：〃凡人身上中下有塊者，多屬痰?！薄峨s病源流犀燭》亦云〃痰之為物，流動(dòng)不測(cè)，故其為害，上至巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有”，生動(dòng)描述了痰隨氣動(dòng)，無處不到的特性，與腫瘤的轉(zhuǎn)移俱有一定的相似性。痰從濕來，痰濕體質(zhì)與腫瘤發(fā)生發(fā)展具有高度相關(guān)性，其病理機(jī)制主要是津液代謝失常，脾胃運(yùn)化不健，精微物質(zhì)運(yùn)行輸布障礙與轉(zhuǎn)化失調(diào)，導(dǎo)致痰飲濕濁蘊(yùn)結(jié)體內(nèi)，博聚不散，日久可致痰瘀互結(jié)，發(fā)展為有形之瘤［47］。故化痰祛濕法為增強(qiáng)抗癌功效、提高臨床療效的常用治法之一。有研究表明，益氣除痰方對(duì)小鼠Lweis肺癌具有抑制肺轉(zhuǎn)移、提高順鉑療效，延長(zhǎng)小鼠生存期的作用，其機(jī)制與啟動(dòng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡通路有關(guān)，同時(shí)上調(diào)上皮標(biāo)志蛋白E-cadherin，抑制間質(zhì)化蛋白Vimentin和Fibronectin，從而逆轉(zhuǎn)上皮間質(zhì)化過程，降低腫瘤細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移能力，預(yù)防PMN的形成［48］。臨床研究亦表明以益氣除痰為主的中醫(yī)綜合療法可顯著延長(zhǎng)老年非小細(xì)胞肺癌生存期，與化療藥物有協(xié)同作用，并改善化療相關(guān)疲勞癥狀，極大提高了患者的生存質(zhì)量和臨床預(yù)后［49］。同時(shí)化痰藥的多種成分對(duì)癌周微環(huán)境也具有改善作用，如半夏中的環(huán)阿屯醇和異半夏苷能夠抑制脂多糖刺激的巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-a［50］,橙皮苷能降低白細(xì)胞分泌白介素-1、白介素-6和腫瘤壞死因子-a的水平，增加免疫活性，減少癌周炎性細(xì)胞浸潤(rùn)［51］。此外，半夏、陳皮、昆布均具有降脂作用，對(duì)宿主內(nèi)環(huán)境代謝紊亂導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展均有一定的糾正作用［52-54］,為從痰論治腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供了有效依據(jù)。5總結(jié)與展望綜上所述，PMN在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了重要作用，中西方醫(yī)學(xué)理論對(duì)此殊途同歸，均認(rèn)為機(jī)體內(nèi)環(huán)境對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生及調(diào)控具有關(guān)鍵作用，由此內(nèi)環(huán)境靶向干預(yù)有望成為新一代的抗轉(zhuǎn)移治療策略。中醫(yī)藥“治未病”思想與PMN調(diào)控不謀而合，以此為突破口，深入闡析微環(huán)境成分對(duì)腫瘤生物行為學(xué)的影響，通過探索微環(huán)境信號(hào)調(diào)控規(guī)律設(shè)計(jì)阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移的干預(yù)策略，將會(huì)引起腫瘤治療模式的變革，同時(shí)體現(xiàn)中醫(yī)藥整體觀和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)控作用的特點(diǎn)，豐富中醫(yī)藥“治未病”科學(xué)內(nèi)涵，為〃邪之所湊、其氣必虛”的重大理論研究提供強(qiáng)力數(shù)據(jù)支持。然而，目前PMN理論仍亟待進(jìn)一步理論和實(shí)踐證明，未來研究不僅進(jìn)一步明確PMN與腫瘤轉(zhuǎn)移形成之間的因果關(guān)系，解析免疫微環(huán)境因素在介導(dǎo)PMN形成過程中的重要作用，開發(fā)免疫靶向治療工具，更應(yīng)該充分加強(qiáng)中醫(yī)藥在此研究領(lǐng)域的比重，通過隨機(jī)對(duì)照雙盲的大型多中心臨床試驗(yàn)重點(diǎn)探討中醫(yī)藥防治腫瘤轉(zhuǎn)移臨床療效，建立體內(nèi)外PMN干預(yù)模型，探討中藥復(fù)方藥效和生物活性物質(zhì)，利用組學(xué)技術(shù)或免疫微環(huán)境調(diào)控通路探討分子機(jī)制，為中醫(yī)藥“治未病”理論和臨床實(shí)踐提供科學(xué)依據(jù)，其研究成果將對(duì)鞏固惡性腫瘤治療療效、降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及改善預(yù)后具有積極意義。參考文獻(xiàn)【相關(guān)文獻(xiàn)】GUPTAGP，MASSAGUEJ.Cancermetastasis:buildingaframework[J].Cell，2006，127(4):679-695.LIUQ，ZHANGH，JIANGX,etal.Factorsinvolvedincancermetastasis:abetterunderstandingto“seedandsoil"hypothesis[J].MolCancer,2017,16(1):176.PIRISA,MIHMMCJr.Mechanismsofmetastasis:seedandsoil[J].CancerTreatRes,2007,135:119-127.FOKASE,ENGENHART-CabillicR,DaniilidisK,etal,AnHX.Metastasis:theseedandsoiltheorygainsidentity[J].CancerMetastasisRev,2007,26(3-4):705-715.GILESAJ,REIDCM,EVANSJD,etal.ActivationofHematopoieticStem/ProgenitorCellsPromotesImmunosuppressionWithinthePre-metastaticNiche[J].CancerRes,2016,76(6):1335-1347.URSINISJ,SIEGELPM.Theinfluenceofthepre-metastaticnicheonbreastcancermetastasis[J].CancerLett,2016,380(1):281-288.COSTASB,AIELLONM,OCEANAJ,etal.Pancreaticcancerexosomesinitiatepremetastaticnicheformationintheliver[J].NatCellBiol,2015,17(6):816-826.QIANBZ,POLLARDJW.Macrophagediversityenhancestumorprogressionandmetastasis[J].Cell,2010,141(1):39-51.KAPLANRN,RAFIIS,LYDEND.Preparingthe“soil":thepremetastaticniche[J].CancerRes,2006,66(23):11089-11093.PAIVAAE,LOUSADOL,GUERRADAP,etal.PericytesinthePremetastaticNiche[J].CancerRes，2018，78(11):2779-2786.CHINAR，WANGSE.CancerTillsthePremetastaticField:MechanisticBasisandClinicalImplications[J].ClinCancerRes，2016，22(15):3725-3733.張健，張淑賢.中醫(yī)傳舍理論與腫瘤轉(zhuǎn)移[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，1999，5(6):4-6.KOMOHARAY，F(xiàn)UJIWARAY，OHNISHIK，etal.Tumor-associatedmacrophages:Potentialtherapeutictargetsforanti-cancertherapy[J].AdvDrugDelivRev，2016，99(PtB):180-185.SUS，LIUQ，CHENJ，etal.Apositivefeedbackloopbetweenmesenchymal-likecancercellsandmacrophagesisessentialtobreastcancermetastasis[J].CancerCell，2014，25(5):605-620.李衛(wèi)東，花寶金.扶正固本治則中醫(yī)藥防治腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2012，30(3):509-511.魏華民，花寶金.中醫(yī)治療腫瘤轉(zhuǎn)移新模式——轉(zhuǎn)移前微環(huán)境干預(yù)[J].世界中醫(yī)藥，2016，11(10):2204-2208.吳嗥，王瑞平，陳雪，等.基于腫瘤微環(huán)境學(xué)說的中醫(yī)抗癌策略探討[J].四川中醫(yī)，2018，36(6):50-53.LIUJ，WANGS，ZHANGY,etal.TraditionalChinesemedicineandcancer:History,presentsituation,anddevelopment[J].ThoracCancer,2015,6(5):561-569.李金玉，李金耀，張富春.中藥抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)機(jī)制研究進(jìn)展[J].時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2016,27(7):1705-1707.WOOS,CHOIYK,CHOSG,etal.Anewherbalformula,KSG-002,suppressesbreastcancergrowthandmetastasisbytargetingNF-KB-dependentTNFaproductioninmacrophages[J].EvidBasedComplementAlternatMed,2013,2013:728258.ZHUX,ZHOUY,XUQ,etal.TraditionalChinesemedicineJianpiBushentherapysuppressestheonsetofpre-metastaticnicheinamurinemodelofspontaneouslungmetastasis[J].BiomedPharmacother,2017,86:434-440.葉乃菁，劉宣，李琦.癌毒轉(zhuǎn)移的中醫(yī)理論探討[J].中醫(yī)雜志，2014,55(3):185-188.王志學(xué).癌轉(zhuǎn)移的中醫(yī)病機(jī)及治療對(duì)策[J].國(guó)醫(yī)論壇，1999,14(4):18-19.華何與，楊運(yùn)高，張紅栓.論氣虛血瘀與腫瘤轉(zhuǎn)移[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2005,11(8):564-565.程海波.癌毒病機(jī)理論探討[J].中醫(yī)雜志，2014,55(20):1711-1714.李琦瑋，于明薇，王笑民.癌毒理論研究現(xiàn)狀[J].中醫(yī)雜志，2015,56(4):347-354.王志學(xué).腫瘤血瘀證與轉(zhuǎn)移及活血化瘀法抗轉(zhuǎn)移治療探討[J].中醫(yī)藥研究，1999,15(6):9-10.崔應(yīng)珉，鄧為，劉明.惡性腫瘤及轉(zhuǎn)移從痰論治[J].中國(guó)中醫(yī)藥報(bào)，2009-11-12(004).賈小強(qiáng)，黃乃健，邱輝忠.惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的中醫(yī)病機(jī)研究思路和策略[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2005，17(1):60-61.羅斌，田建輝，劉嘉湘.循環(huán)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的研究進(jìn)展[J].中華腫瘤防治雜志，2015，22(23):1856-1860.金成輝.基于"脾腎相關(guān)”論骨腫瘤的中醫(yī)治療[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2017，10(12):1494-1496.周麗萍，馬科，馬治國(guó)，等.健脾補(bǔ)腎方對(duì)小鼠Lewis肺癌抑制作用及對(duì)VEGF、CD44V6表達(dá)的影響[J].寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，34(4):319-322.WANGN，ZHENGY，GUJ，etal.Network-pharmacology-basedvalidationofTAMS/CXCL-1askeymediatorofXIAOPIformulapreventingbreastcancerdevelopmentandmetastasis[J].SciRep，2017，7(1):14513.王潔茹，王金英，張婷婷，等.黃芪多糖調(diào)節(jié)黑色素瘤小鼠PD-1/PD-L1s分子表達(dá)的研究[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，28(5):74-79.趙翠娟.健脾補(bǔ)腎方對(duì)脾腎兩虛型晚期惡性腫瘤患者免疫功能的影響[D].石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2016.范先基，馮獻(xiàn)斌，寧雪堅(jiān)，等.健脾益腎補(bǔ)血法改善肺癌化療患者骨髓造血功能的觀察與分析[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2011，17(10):22-24.CHUANGTW，CHOIH，LEEJM，etal.Oldenlandiadiffusasuppressesmetastaticpotentialthroughinhibitingmatrixmetalloproteinase-9andintercellularadhesionmolecule-1expressionviap38andERK1/2MAPKpathwaysandinducesapoptosisinhumanbreastcancerMCF-7cells[J].JEthnopharmacol，2017，195:309-317.李潔，李懷芝，韓冰冰.白花蛇舌草抑制肝癌H22小鼠淋巴管轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)研究[J].山東中醫(yī)雜志，2014，33(11):914-916.左琳，滿其倩，容蓉，等.白花蛇舌草抗腫瘤有效成分及其機(jī)制最新研究進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)雜志，2015，42(10):1963-1964.劉丹丹，戴娜，范靖瑩.白花蛇舌草抗腫瘤藥理研究[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，15(9):64-67.董歡歡，曹樹穩(wěn)，余燕影.半枝蓮、白花蛇舌草及其藥對(duì)提取物抗氧化及清除自由基活性[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā)，2008，20(5):782-786.CHENQ，SHUC，LAURENCEAD，etal.EffectofHuaiergranuleonrecurrenceaftercurativeres