前列腺癌的內(nèi)分泌治療

前列腺癌的內(nèi)分泌治療一．概論前列腺癌的內(nèi)分泌治療是前列腺癌治療的重要手段之一，被推薦為晚期前列腺癌的一線治療方法。它適用于進(jìn)展期前列腺癌，進(jìn)展期前列腺癌占臨床前列腺癌診斷的85~97%，內(nèi)分泌治療能明顯延長病人腫瘤的無進(jìn)展期，存活期及總生存期。病人有效地緩解腫瘤所致的癥狀。前列腺癌的病人是否接受了內(nèi)分泌治療，對病人的3年生存期有明顯的影響。內(nèi)分泌治療適用于局部進(jìn)展和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，即C期和D期，相當(dāng)于TNM分期的T3、N0~3和M1期，還用于根治性手術(shù)和放療前后的輔助治療。二．內(nèi)分泌治療的機(jī)制前列腺癌的發(fā)病機(jī)制至今不完全明確，尤其是細(xì)胞因子，生長因子的作用更是不清楚。

目前較明顯的學(xué)說表明：86~98％的前列腺癌是一個(gè)激素依賴性的腫瘤，主要與雄性激素－睪酮的刺激有關(guān)。95%的睪酮由睪丸Leydig細(xì)胞產(chǎn)生，下丘腦產(chǎn)生黃體生成激素（LHRH）作用于垂體前葉而分泌黃體生成素（LH），在LH的刺激下睪丸Leydig細(xì)胞產(chǎn)生睪酮。前列腺內(nèi)分泌環(huán)境依賴于下丘腦-垂體-睪丸軸。

5%的睪酮由腎上腺皮質(zhì)的束狀帶和網(wǎng)狀帶在垂體產(chǎn)生的促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）的刺激下產(chǎn)生。

65歲以上男性，60%的雄性激素來源于睪丸，40%來源于腎上腺。三．雄激素的阻斷途徑手術(shù)去勢。藥物去勢。在靶細(xì)胞水平阻斷雄激素。5α-還原酶抑制。抗腎上腺分泌藥物。雄激素全阻斷（MAB）。四．內(nèi)分泌治療預(yù)期結(jié)果完全緩解：腫瘤消失，所有相關(guān)腫瘤標(biāo)記均正常。部分緩解：原有腫瘤減少50%，無轉(zhuǎn)移灶，淋巴結(jié)不可觸及或影像學(xué)只是偶然發(fā)現(xiàn)。治療前、后PSA的最低水平，以及達(dá)到最低水平的時(shí)間是評估內(nèi)分泌治療是否有效的指標(biāo)，但不能判斷是否有轉(zhuǎn)移。五．內(nèi)分泌治療的方法（一）外科去勢：雙睪丸切除為治療晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方法：a雙睪丸切除b雙睪丸被膜下切除c雙睪丸切除+睪丸假體植入優(yōu)點(diǎn)：手術(shù)簡單，可局麻下進(jìn)行，價(jià)格低。手術(shù)后病人血漿睪酮水平3-12h可達(dá)最低水平。80%的病人前列腺體積及腫瘤可縮小，癥狀可緩解。（二）藥物去勢1．雌激素乙烯雌酚（DES）：1mg，每日3次（5mgDES相當(dāng)于睪丸切除）。二磷酸乙烯雌酚：1000mg，每日1次（用于激素非依賴性前列腺癌）。作用機(jī)制作用于前列腺基質(zhì)，直接作用于前列腺癌細(xì)胞。通過在下丘腦水平的反饋調(diào)節(jié)，使LHRH和LH產(chǎn)生降低。不良反應(yīng)小劑量DES以前列腺癌細(xì)胞無作用。心血管毒副作用。死亡率高，多發(fā)生在治療后1年內(nèi)。影響酯代謝，凝血系統(tǒng)及體液平衡。40%男性乳腺增生。2．LHRH擬似物（LHRHa）戈舍瑞林（諾雷德）：3.6mg，皮下注射，每月1次。作用機(jī)制正常生理情況下，LHRH以間隔約90分鐘的脈沖形式從男性的下丘腦釋放，與垂體細(xì)胞膜上的LHRH受體結(jié)合，引起LH釋放，LH再刺激睪丸Leydig細(xì)胞產(chǎn)生睪酮（T）。諾雷德是可持續(xù)釋放的LHRHa植入劑，與天然的LHRH作用類似，但其效力比天然的LHRH強(qiáng)100倍。因此，單獨(dú)使用諾雷德注射的早期，大部分的LHRH受體被諾雷德占領(lǐng)，再出現(xiàn)血漿中LH濃度暫時(shí)性增高，睪丸產(chǎn)生的睪酮也一過性增高。隨著諾雷德與LHRH受體的持續(xù)作用，垂體表面的LHRH受體消失（受體的下調(diào)作用），從而抑制垂體分泌LH，也抑制了睪丸分泌睪酮。不良反應(yīng)開始使用LHRHa時(shí)，LH受到刺激，睪酮在2-3周內(nèi)分泌增生，令病人處于“急性加劇期”，臨床癥狀可加重，如骨瘤加劇，骨髓貯存不足，脊髓受壓，甚至偏癱及死亡。故開始使用LHRHa前及過程中應(yīng)給予抗雄性激素制劑。（三）對靶細(xì)胞的雄激素阻斷1．抗雄激素：在靶細(xì)胞水平，通過競爭雄激素受體而