個體化醫(yī)學(xué)的倫理、法律和社會問題-歐陽冬生

全國第四屆個體化醫(yī)學(xué)培訓(xùn)班，長沙，2011-6-個體化醫(yī)學(xué)長沙論壇中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所

衛(wèi)生部臨床藥理國家培訓(xùn)中心歐陽冬生中南大學(xué)遺傳藥理學(xué)副教授個體化醫(yī)學(xué)的倫理、法律和社會問題一、前

言全新的醫(yī)療技術(shù)應(yīng)用于臨床前具有不確定性;有意義的、現(xiàn)實可行的評價非常重要；評價其倫理、法律、社會和實踐問題并非易事；遺傳藥理學(xué)雖然處在發(fā)展的初級階段；臨床中已有的有說服力的案例--二、生命倫理學(xué)理論生命倫理學(xué)最有影響力的理論是——原則主義；臨床和研究中大部分倫理問題都可以參照其基本原則解決；原則主義最重要的原則:有利、無害、自主、公正有利原則研究應(yīng)不單是為了增加科學(xué)知識，還必須對患者有明確的潛在好處；必須對患者有利，而不是簡單地為了研究者自身的利益；醫(yī)生知道某種治療方法對病人無效時，就應(yīng)當(dāng)停止這種治療；權(quán)衡利益的構(gòu)成。如風(fēng)險/效益比，未來的可能效益與目前的危害權(quán)衡等。無害原則治療的效益或臨床試驗的結(jié)果很難判定；不確定性成為了臨床研究和實驗中道德論證的一部分；當(dāng)利益不明確時，我們希望至少是無害；如何定義“有害”：有的主要考慮身體傷害，有的則包括社會傷害如個人信息披露而遭受歧視。自主原則具有完全民事能力的人由自己決定自己的命運——被用來批評醫(yī)療干涉主義。醫(yī)生認為他們才了解病人需要和適合什么樣的治療，而忽略了向病人提供信息，讓病人自己進行決策；自主性是知情同意的基礎(chǔ)?；颊哂袡?quán)知道與治療過程相關(guān)的風(fēng)險和利益，并決定是否接受治療。對“完全民事能力”的概念理解：自主性適用于精神疾病患者？阿爾茨海默病患者？兒童？罪犯能自由決定參與一項有風(fēng)險的醫(yī)學(xué)實驗嗎？公正原則在相關(guān)方面平等的人應(yīng)該一視同仁——被擬定為非歧視原則之一；定義“相關(guān)方面平等”和“一視同仁”是困難的——醫(yī)療保健，因種族不同而導(dǎo)致的醫(yī)療保健待遇差別是不能接受的；而基于收入不同而接受不同的醫(yī)療保健服務(wù)是可以接受的。英國有些心臟外科醫(yī)生拒絕給吸煙者進行冠狀動脈搭橋術(shù)——違背了“一視同仁”原則和“自主原則”？還是基于“醫(yī)療相關(guān)方面不平等”，存在不同的風(fēng)險/利益比的考慮？移植器官的分配是否應(yīng)該忽略年齡——是純粹著眼于受體目前的健康狀況，還是在基礎(chǔ)狀況相同的前提下優(yōu)先考慮年輕患者？哪種選擇更符合公正原則呢？三、生命倫理學(xué)理論的局限性

近年來這些原則已受到越來越多的批評（個人權(quán)利優(yōu)先于集體利益，當(dāng)公正原則與自主性原則相沖突時，自主性原則往往會取得勝利）；這些原則產(chǎn)生了的極大國際影響，并被廣泛使用，仿佛是一張倫理決策清單；隨著遺傳藥理學(xué)的發(fā)展，很多涵蓋于這四個原則的問題逐漸顯現(xiàn)出來。——以整體人群為對象的新藥開發(fā)針對特定目標(biāo)基因最常見的等位基因不同反應(yīng)來進行候選藥物篩選；對人群普遍有效的候選藥物才會被選入；降低了候選藥物在后階段被剔除的風(fēng)險。按這種方式開發(fā)的藥物更有可能在所有患者中發(fā)揮作用。四、遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用（一）、改進藥物的研發(fā)過程——以特定基因型群體為對象的新藥開發(fā)多數(shù)情況下，目標(biāo)人群才是治療的受益者，稱之為“最適對象”（goodresponders）。這些藥物被改進后可在所有人群中使用，但是仍然會標(biāo)明哪些為“最適對象”。原則上，這可能會增加一個有效藥物獲得批準(zhǔn)的機會，但是其市場受到限制。如果這種藥物得到開發(fā)，它可能會在目標(biāo)人群中發(fā)揮更大的臨床效益?！笇?dǎo)Ⅰ期臨床試驗的設(shè)計Ⅰ期臨床試驗，基因分型可能用于特殊基因型病例的排除或入選，以增加證明藥物安全的幾率。然而，這可能正是監(jiān)管部門質(zhì)疑的理由，因為它使嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)消失了；更有可能使研究的樣本人群可以代表普通人群。減少試驗的偏差，或減少在研發(fā)的后期由于偏差而引起的藥物失敗的風(fēng)險，提高產(chǎn)品的安全性。（二）、改善藥物研發(fā)中的安全性和有效性——“拯救”有嚴(yán)重不良藥物反應(yīng)的藥物在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，遺傳藥理學(xué)可回顧性地識別藥物不良反應(yīng)的高風(fēng)險人群。這在拯救一種效果良好在少量基因型人群中有嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物顯得尤為重要。這些群體可以鑒別出，并在隨后的關(guān)鍵實驗中排除。通過這種方式研發(fā)的藥物將會標(biāo)明只用于特殊人群，并需要認真的監(jiān)督，因為如果它給予了不合適的人群將會產(chǎn)生危險。因此，由于它的使用必須結(jié)合基因分型，從而限制了它的應(yīng)用市場?！_發(fā)針對有良好反應(yīng)的特殊人群的藥物在預(yù)計具有良好療效的人群中對藥物進前瞻性研究——可以增加藥物上市的機會。當(dāng)一個藥物在總體人群使用表明總體收益微薄的情況下，遺傳藥理學(xué)可以回顧性鑒別對其有良好反應(yīng)的基因亞群。赫塞?。哼@個藥物很安全，但僅僅在HER-2基因高表達的人群有效。擴大因不良反應(yīng)而被限制的藥物使用——由于安全性問題市場受到限制，當(dāng)高風(fēng)險人群確定后，更多病人將從這種藥物治療中受益；篩查鑒別不良反應(yīng)高風(fēng)險人群——有的病人因不能代謝化療藥物6-巰基嘌呤而存在不良反應(yīng)高風(fēng)險；被批準(zhǔn)藥物的上市后再評價——這可能導(dǎo)致篩查稀有不良反應(yīng)高風(fēng)險人群測試方法的產(chǎn)生。這種遺傳藥理學(xué)測試形式的引入可能也能夠使一些藥物保留在市場上或被撤離的藥物獲得“拯救”；處方篩查具有良好療效的人群。（三）、提高被批準(zhǔn)藥物的使用率遺傳藥理學(xué)信息幫助臨床醫(yī)生對藥物做出更明智的選擇；遺傳藥理學(xué)研究證明該類藥物與同類藥物相比，在特定人群中更為有效，那么這是藥物市場推廣的有力工具。這種試驗尤其吸引藥品銷售劣勢的企業(yè)（四）、在藥物市場推廣中的使用遺傳藥理學(xué)技術(shù)在研究、開發(fā)和臨床實踐中的應(yīng)用，許多的倫理、法律、社會問題凸顯出來。五、倫理、法律、社會問題特殊人群如婦女、老人、兒童和少數(shù)民族人群在臨床試驗中被排除，是存在已久的問題；根據(jù)基因型排除一些人群出現(xiàn)了類似的問題——被排除的試驗者不能獲得潛在的受益，試驗人群的偏差及代表性問題以及導(dǎo)致的試驗的公正性問題。（一）、臨床試驗的重新設(shè)計基因測試出現(xiàn)的問題影響其有效性和臨床實用性——為了確保從治療中獲益，臨床醫(yī)生和病人需要相信基因測試可提供有意義數(shù)據(jù)來指導(dǎo)治療。藥物基因組學(xué)的研究本身存在問題——即使藥物基因組學(xué)的證據(jù)存在，如何指導(dǎo)實踐也不得而知。許多國家藥物上市之前并不強制要求進行基因測試判斷藥物的臨床有效性和實用性，更為關(guān)注藥物的質(zhì)量