醫(yī)學免疫學-15免疫耐受課件

第十五章免疫耐受ImmunologicalTolerance2023/10/52學習要求掌握免疫耐受概念及特征。掌握中樞耐受、外周耐受的概念。熟悉影響免疫耐受形成的因素和免疫耐受的機制。了解免疫耐受與臨床醫(yī)學的關系。2023/10/53

機體免疫系統(tǒng)對特定抗原的“免疫無應答”狀態(tài)。特征：1.只針對特定的抗原，具高度特異性

2.不影響免疫應答的整體功能

3.不同于免疫抑制或免疫缺陷

免疫耐受（immunologicaltolerance)2023/10/54第一節(jié)免疫耐受的形成一、胚胎期及新生期接觸抗原所致的免疫耐受二、后天接觸抗原導致的免疫耐受2023/10/5異卵雙胎小牛的胎盤血管相互融合，血液自由交流，呈自然聯(lián)體共生。胚胎期接觸同種異型Ag所致的免疫耐受現(xiàn)象（Owen，1945）52023/10/56小鼠新生期免疫耐受的誘導（Medawar）骨髓2023/10/57胚胎發(fā)育期自身或外來的抗原刺激不成熟的T、B細胞形成免疫耐受對相同抗原不引起應答這種免疫耐受長期持續(xù)，不會輕易被打破出生后一、胚胎期及新生期接觸抗原所致免疫耐受Burnet的克隆選擇學說2023/10/58后天免疫耐受的形成受到抗原和機體兩方面的影響。二、后天接觸抗原導致的免疫耐受2023/10/59㈠抗原因素1.抗原劑量抗原劑量過低抗原劑量過高誘導應答細胞凋亡或誘導Ts細胞活化抑制免疫應答高帶耐受低帶耐受不足以激活T及B細胞2023/10/510較短（數(shù)周）較長（數(shù)月）維持時間較長（數(shù)十天）較短（1-2d）誘導期高劑量（低高劑量）抗原較難較易耐受形成B細胞T細胞T、B淋巴細胞形成耐受的比較2023/10/5112023/10/5122.抗原類型及劑型蛋白單體蛋白聚體不能被APC細胞提呈T細胞不被活化B細胞不產(chǎn)生抗體B細胞產(chǎn)生抗體小分子、可溶性、單體分子常為耐受原；抗原聯(lián)合佐劑使用，可誘導正免疫應答。2023/10/5133、抗原免疫途徑口服容易導致全身耐受，其次是靜脈注射，肌肉注射和皮內(nèi)注射最難誘導耐受?？诜乖?，經(jīng)誘導派氏集合淋巴結(jié)及小腸固有層B細胞產(chǎn)生分泌型IgA，形成局部免疫，但卻導致全身耐受。

——“耐受分離”（splittolerance）2023/10/5144、抗原持續(xù)存在在無活化的APC提供共刺激信號的情況下，單純被自身抗原反復刺激的T細胞，容易發(fā)生凋亡。1APCTcellTCRMHCCD4/CD82B7CD282023/10/515抗原不同部位的決定基，其作用不同，可誘導或抑制免疫應答。誘導Treg細胞活化的抗原表位，稱為耐受原表位。5、抗原表位特點CN雞卵溶菌酶（HEL）C：→ThN：→Treg2023/10/516㈡機體因素1.年齡及發(fā)育階段：胚胎期，新生期，成年期2.生理狀態(tài)：抗原與免疫抑制劑的聯(lián)合應用3.遺傳背景：乙肝疫苗的免疫效果差異。2023/10/517第二節(jié)免疫耐受機制免疫耐受按其形成時期/部位的不同，分為中樞耐受和外周耐受。中樞耐受（centraltolerance）：在胚胎期及出生后T與B細胞在中樞免疫器官發(fā)育的過程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受（peripheraltolerance）：成熟的Ｔ及Ｂ細胞在外周免疫器官遇到內(nèi)源性或外源性抗原，不產(chǎn)生正免疫應答。2023/10/518一、中樞耐受（centraltolerance）T細胞及B細胞分別在胸腺及骨髓微環(huán)境中發(fā)育，此間進行陰性選擇啟動細胞凋亡，致自身反應性細胞克隆消除減少生后自身免疫病的發(fā)生如果胸腺和骨髓微環(huán)境基質(zhì)細胞缺陷，陰性選擇下降或障礙，生后易患自身免疫病。自身免疫調(diào)節(jié)因子（AIRE）基因突變胸腺髓質(zhì)上皮細胞mTEC不能異位表達組織特異性抗原自身免疫病。2023/10/519SLEMG2023/10/520SLEMG（四）B細胞中樞免疫耐受的形成只表達mIgM的未成熟B細胞若與骨髓中的自身抗原結(jié)合，導致細胞凋亡，形成克隆清除，這是B細胞發(fā)生自身耐受的主要機制。一些識別自身抗原的未成熟B細胞可以通過受體編輯改變其BCR特異性，從而得以進一步發(fā)育。若受體編輯不成功，則該細胞發(fā)生凋亡。2023/10/521Bcellselftolerance:clonaldeletionImmatureBcellrecognisesmultivalentselfAgBClonaldeletionbyapoptosisYYBImmatureBBSmallpre-BSmallpre-BcellassemblesIgReceptoreditingArearrangementencodingaselfspecificreceptorcanbereplacedVCJVVVYBB!!Receptorrecognisesselfantigen!!BApoptosisoranergyYBBEditedreceptornowrecognisesadifferentantigenandcanberecheckedforspecificityCJVVVVArrestdevelopmentAndreactivateRAG-1andRAG-22023/10/524二、外周耐受（peripheraltolerance）（一）克隆清除及免疫忽視如T細胞克隆的TCR對組織特異性自身抗原有較高的親和力，且這種組織特異性自身抗原濃度較高，可經(jīng)APC提呈，但終因缺乏第二信號可致此類T細胞克隆清除（deletion)。絕大多數(shù)組織特異性抗原濃度太低，可經(jīng)活化APC提呈，但終因缺乏第一信號，不足以活化相應的初始T細胞，這種自身應答的T細胞克隆與相應組織特異抗原并存，稱為免疫忽視（ignorance）。在正常情況下，不引起自身免疫病的發(fā)生。2023/10/525（二）克隆失能由不成熟樹突狀細胞（iDC）提呈自身抗原iDC低表達協(xié)同刺激分子，不產(chǎn)生IL-12。2023/10/526外周組織特異自身抗原濃度適宜時，雖能活化自身反應性B細胞，但Th不活化，不提供細胞因子，B細胞呈無能狀態(tài)。如旁路Th細胞被活化，則引起自身免疫病。2023/10/527CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞具有負調(diào)節(jié)作用，經(jīng)細胞－細胞間的直接接觸，抑制CD4+和CD8+T細胞的免疫應答。具有免疫抑制功能的還有其它類型的調(diào)節(jié)性免疫細胞，如調(diào)節(jié)性B細胞，調(diào)節(jié)性DC，髓源性抑制細胞（MDSC）等。（四）免疫調(diào)節(jié)細胞的作用2023/10/528（五）免疫隔離部位（豁免區(qū)）免疫隔離部位：腦、眼的前房、胎盤、睪丸臨床：交感性眼炎生理屏障抑制性細胞因子PD-1的負調(diào)控作用2023/10/5Jujiyu,ImmuDept.29交感性眼炎2023/10/530第三節(jié)免疫耐受與臨床醫(yī)學1.口服或靜脈注射抗原，建立全身耐受。在器官移植前，靜脈注射供者的同種異型抗原的血細胞，能建立一定程度的免疫耐受。一、建立免疫耐受2023/10/5312.可溶性抗原或自身抗原肽拮抗劑的使用：自身免疫病的治療3.阻斷共刺激信號4.誘導免疫偏離：Th1與Th2細胞5.骨髓和胸腺移植：SLE6.過繼輸入抑制性免疫細胞:Treg回輸2023/10/532二、打破免疫耐受2023/10/5331.阻斷免疫抑制分子或激活共刺激信號。缺乏協(xié)同刺激分子缺乏MHCI分子3.減少Treg的數(shù)量或者抑制其功能抗CD25單抗可部分去除體內(nèi)的Treg細胞，增強免疫應答4.增強DC的功能：免疫佐劑促DC成熟，回輸5.細胞因子及其抗體的合理使用IFN－γ能誘導巨噬細胞及APC上調(diào)MHC－Ⅱ類分子。腫瘤細胞常產(chǎn)