安全合理使用他汀類調(diào)脂藥

提綱基本概念一項(xiàng)他汀類RCT研究系統(tǒng)性回顧分析解析我院近期發(fā)生的他汀類嚴(yán)重不良反應(yīng)一例臨床應(yīng)用常見問題及注意事項(xiàng)小測驗(yàn)正確認(rèn)識藥品不良反應(yīng)

WHO-藥物在正常的人用劑量下，用于疾病的預(yù)防、診斷、治療或調(diào)節(jié)生理功能時(shí)發(fā)生的有害的或非期望的反應(yīng)

中國-合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)嚴(yán)重不良反應(yīng)具備下列情形之一者引起死亡致畸、致癌或出生缺陷對生命有危險(xiǎn)，并能夠?qū)е掠谰玫幕蝻@著的傷殘對身體功能產(chǎn)生永久損傷需要住院藥品不良反應(yīng)分類

A型反應(yīng)-藥品本身藥理作用的加強(qiáng)或延長，發(fā)生率較高、容易預(yù)測、死亡率低。如：阿托品引起的口干等。B型反應(yīng)-與藥品本身的藥理作用無關(guān)，發(fā)生率較低但死亡率較高，很難預(yù)測。如：青霉素引起的過敏反應(yīng)等。

藥品不良反應(yīng)的誘發(fā)因素非藥品因素

年齡、性別、遺傳、感應(yīng)性、疾病等藥品因素

藥品的毒副作用藥品的相互作用賦形劑的影響等一項(xiàng)他汀類的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的

系統(tǒng)性回顧分析以英文發(fā)表的研究對象為成年人(≥18歲),高脂血癥樣本至少100例與安慰劑對照隨機(jī)雙盲對不良事件進(jìn)行了報(bào)告

KashaniA，etal.Risksassociatedwithstatintherapy：Asystematicoverview.

Circulation，2006，114：2788—2797．終點(diǎn)的定義從每項(xiàng)研究中提取下列終點(diǎn)數(shù)據(jù)肌痛肌酸激酶(CK)升高橫紋肌溶解轉(zhuǎn)氨酶升高由于各種不良反應(yīng)導(dǎo)致的停藥肌痛與橫紋肌溶解肌痛：任何的骨骼肌肉疼痛或癥狀且無明確的CK升高肌痛、肌病、關(guān)節(jié)痛、肌肉骨骼痛癥狀／疾病、肌肉痛、嚴(yán)重或非尋常型肌肉疼痛、肌肉骨骼／結(jié)締組織癥狀。橫紋肌溶解：我們將CK≥10倍ULN定義為橫紋肌溶解。CK升高

不同的研究采用不同的實(shí)驗(yàn)室檢測數(shù)值來定義CK水平升高CK>正常上限(ULN)CK>3倍ULNCK>4倍ULN或治療前水平在連續(xù)的2次隨訪中CK>ULNCK>5倍ULN≥2次偶測CK增高CK值升高合并肌痛以及CK顯著升高轉(zhuǎn)氨酶升高本文將任何血清谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高記錄為肝臟毒性損害。不同的研究中所采用的定義如下>ULN>2倍ULN>3倍ULN≥3倍ULN在連續(xù)的2次隨訪中>3倍或≥3倍ULN“無臨床意義”的ALT或AST升高ALT或AST≥2倍的升高研究對象入選情況35項(xiàng)隨機(jī)、對照試驗(yàn)包含74102例參與者評價(jià)6種目前獲得批準(zhǔn)應(yīng)用的他汀類藥物平均隨訪時(shí)間17(1.5～64.8)個(gè)月年齡49～81歲男性(25～100%)、白人(79～100%）研究涉及7種他汀阿托伐他汀5項(xiàng)研究(14%；12148）氟伐他汀4項(xiàng)研究(11%；2295)洛伐他汀9項(xiàng)研究(26%；17178)普伐他汀8項(xiàng)研究(23%；15262)瑞舒伐他汀4項(xiàng)研究(11%；835)辛伐他汀7項(xiàng)研究(20%26649)西立伐他汀進(jìn)行了單獨(dú)的分析(4項(xiàng)研究，2282)研究結(jié)果—肌痛21項(xiàng)(60%，n=48138)研究報(bào)道了肌痛，與安慰劑相比，服他汀類藥物者發(fā)生肌痛的風(fēng)險(xiǎn)并未明顯增對單個(gè)他汀藥物進(jìn)行評價(jià)：與安慰劑相比，只有阿托伐他汀具有更高的危險(xiǎn)差異(RD)(發(fā)生率分別為5.1%和1.6%；P=0.04)研究結(jié)果—CK增高16項(xiàng)研究(46%，n=41457)報(bào)道了CK升高他汀類藥物治療組CK升高的RR并未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR1.18，95％CI0.89～1.56）研究結(jié)果—橫紋肌溶解20項(xiàng)研究(57%，n=68110)報(bào)道了橫紋肌溶解在他汀類藥物治療人群中，其發(fā)生率并未明顯增加研究結(jié)果—AST/ALT增高28項(xiàng)研究(80%，n=62184)報(bào)道了轉(zhuǎn)氨酶升高與安慰劑相比，他汀類藥物治療人群中，其發(fā)生率明顯增加。在氟伐他汀和洛伐他汀的試驗(yàn)中，他汀類藥物治療導(dǎo)致肝臟毒性損害發(fā)生率的增加具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果—不良事件導(dǎo)致停藥26項(xiàng)研究(74％，45268)報(bào)道了由于各種不良事件導(dǎo)致的停藥他汀類藥物治療人群與安慰劑相比，其發(fā)生率并未明顯增加：他汀類治療組停藥率為5.6%，安慰劑組為6.1％(P=0.80)研究結(jié)果—隨訪情況19項(xiàng)分別評價(jià)了阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀及辛伐他汀(54％)的長期(≥1年)隨訪未發(fā)現(xiàn)肌痛，橫紋肌溶解，CK/AST/ALT升高以及各種不良事件導(dǎo)致停藥的情況有變化研究結(jié)果--西立伐他汀與安慰劑相比，西立伐他汀并未升高肌痛和各種不良事件停藥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑相比，西立伐他汀導(dǎo)致橫紋肌溶解及轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率顯著升高西立伐他汀是唯一顯示在治療中顯著升高橫紋肌溶解發(fā)生率的他汀類藥在中國的短期應(yīng)用及全球撤市事件

上市時(shí)間總處方數(shù)*總ADR數(shù)ADR/1000處方橫紋肌溶解**橫紋肌溶解發(fā)生率（/100000）阿托伐他汀1997561370012920.23100.178西立伐他汀199715306004530.3050.327氟伐他汀199412794003530.0500普伐他汀199035515005900.1710.028辛伐他汀19891478540027430.18310.210撤市案例：西立伐他?。ò菟就ぃ┯☆愃幬锏奶幏胶筒涣挤磻?yīng)的統(tǒng)計(jì)數(shù)字(1996-2000)

*:西立伐他汀和阿托伐他汀從1997年計(jì)算**:橫紋肌溶解從藥物上市開始計(jì)算美國AERS數(shù)據(jù)庫與他汀相關(guān)的橫紋肌溶解的案例情況

他汀類藥品不良事件小結(jié)目前臨床使用的、經(jīng)FDA批準(zhǔn)的他汀類藥物的不良事件發(fā)生率低轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生與安慰劑相比明顯增加。但極少進(jìn)展至肝衰竭，而且即使發(fā)生，在藥物減量或停藥后轉(zhuǎn)氨酶水平往往可以恢復(fù)正常如果轉(zhuǎn)氨酶水平表現(xiàn)為上升趨勢，尤其是轉(zhuǎn)氨酶值上升到正常值上限3倍并持續(xù)不降時(shí)，應(yīng)停藥對飲用大量酒精和/或有既往肝臟病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎禁用于活動性肝臟疾病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶升高者致死性橫紋肌溶解的發(fā)生率為0.15/1百萬張他汀類藥物處方病例分析患者席XX,男,67歲,住院號677256，主要診斷“冠心病,急