免疫學11-主要組織相容性復(fù)合體

主要組織相容性復(fù)合體抗原

免疫系統(tǒng)抗原肽－MHCⅡ/Ⅰ分子復(fù)合物

免疫應(yīng)答CD4+/CD8+T細胞（細胞免疫、體液免疫）

抗原性異物排除◆MHC分子為T細胞分化發(fā)育所必需

◆MHC分子為免疫應(yīng)答的啟動和調(diào)節(jié)所必需20世紀40年代已確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個基因決定。各種哺乳動物都擁有主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC)，人的MHC統(tǒng)稱為HLA。MHC在啟動特異性免疫應(yīng)答中起重要作用。移植物的排斥反應(yīng)MHC是決定同種移植排斥的主要抗原主要組織相容性復(fù)合體

(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)

：

位于脊椎動物某對染色體的特定區(qū)域，具有高度多態(tài)性緊密鏈鎖的基因群，其編碼產(chǎn)物（MHC分子或MHC抗原）表達于不同細胞表面，不僅參與移植排斥反應(yīng)和T細胞的分化發(fā)育，而且在免疫應(yīng)答的啟動和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。不同種屬的動物其MHC有不同的命名：如小鼠的MHC稱H-2復(fù)合體豬的MHC稱SLA復(fù)合體人的MHC稱HLA復(fù)合體狗MHCDLA兔MHCRLA概述

一、組織相容性抗原(histocompatibilityantigen)通過移植鑒定與組織相容性有關(guān)的抗原。

二、主要組織相容性抗原系統(tǒng)(MHS)能引起較強移植排斥反應(yīng)的抗原。

三、主要組織相容性復(fù)合體(MHC)編碼主要組織相容性抗原的具有高度多樣性的基因群。

四、人類白細胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)

人類主要組織相容性抗原系統(tǒng)。編碼該抗原的基因也稱HLA。

第一節(jié)MHC的基因組成及特點一、小鼠MHCH-2復(fù)合（一）定位定位于第17號染色體短臂（二）構(gòu)成

K、I、S、L、D等基因

（三）根據(jù)編碼分子不同分成三類

1.Ⅰ類基因K、D、L位點---編碼Ⅰ類分子的α鏈2.Ⅱ類基因3.Ⅲ類基因S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）---編碼C4、C2、B因子及TNF等

Ir基因（免疫應(yīng)答基因，immuneresponsegene）

Ia抗原（I區(qū)相關(guān)抗原，Iregionassociatedantigen）：Ir基因編碼產(chǎn)物I位點I-A亞區(qū)——編碼Ⅱ類分子Aα和Aβ鏈I-E亞區(qū)——編碼Ⅱ類分子Eα和Eβ鏈二、人類MHC－HLA復(fù)合體

定位于第6號染色體短臂（6p21,3）（一）HLA復(fù)合體的結(jié)構(gòu)1.經(jīng)典的HLA基因HLAⅠ類基因：A、B、C——HLAⅠ類分子HLAⅡ類基因：DP、DQ、DR——HLAⅡ類分子2.免疫功能相關(guān)基因血清補體成分編碼基因：編碼C2、C4A、C4B、

Bf，位于HLAⅢ類基因抗原加工提呈相關(guān)基因：位于HLAⅡ類基因區(qū)域非經(jīng)典Ⅰ類基因：位于經(jīng)典HLAI類基因炎癥相關(guān)基因：位于HLAⅢ類基因區(qū)內(nèi)

3.免疫無關(guān)基因

HLA結(jié)構(gòu)特點：

1.免疫功能相關(guān)基因最集中、最多的一個區(qū)域，128基因中39.8％基因產(chǎn)物均具有免疫功能；2.基因密度最高的一個區(qū)域，平均每1.6kb就有一個基因；3.多態(tài)性最豐富的一個區(qū)域；4.與疾病關(guān)聯(lián)最為密切的一個區(qū)域。

（二）HLA復(fù)合體的遺傳特征1.多基因性:指MHC是由一組位置相鄰(或緊密連鎖)的基因座位(locus)組成2.單元型遺傳:連鎖在同一條染色體上HLA不同基因座位等位基因的特定組合3.多態(tài)性現(xiàn)象:群體中同一基因座位上存在兩個以上等位基因

4.連鎖不平衡:兩個或兩個以上基因座位上的某些等位基因同時出現(xiàn)于同一染色體上的幾率高于隨機出現(xiàn)的頻率，此現(xiàn)象稱為連鎖不平衡A24B12DRB6DQ3alleleA2424A2A2

B1212B32B32DRB66DRBDQ33DQ8DQ816DRB16

phenotype(表型)ab?北歐白人具特征性的單元型:A1-B8?漢族人特征性的單元型：

A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23（南方人）A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3(北方人)（1）復(fù)等位基因（multipleallele）位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因（allele）；由于群體中的突變，不同群體中位于同一位點的不同特異基因系列稱為復(fù)等位基因。HLA復(fù)合體的每一座位存在為數(shù)眾多的復(fù)等位基因，而且各個座位基因是隨機組合的，故人群中的基因型可達108~1010之多。A5A10B40B16A1A2B8B35甲（6#）乙（6#）（二）HLA復(fù)合體的遺傳特征

MHCⅡ類基因MHCⅠ類基因類別家族基因座復(fù)等位基因編碼產(chǎn)物第I區(qū)Ia類Ib類ABCEGA*0101--A*8001（已發(fā)現(xiàn)59個復(fù)等位基因）B*0702--B*8201（已發(fā)現(xiàn)118個復(fù)等位基因）C*0102--C*1702（已發(fā)現(xiàn)36個復(fù)等位基因）E*0101--E*0104（共4個復(fù)等位基因）G*0101--G*0104（共4個復(fù)等位基因）HLA-Aa鏈HLA-Ba鏈HLA-Ca鏈HLA-Ea鏈HLA-Ga鏈第II區(qū)DRDPDQDMDRADRB1DRB3DRB4DRB5DPA1DPB1DQA1DQB1DMADMBA1（無多態(tài)性）B1*0101–B1*1605（已發(fā)現(xiàn)160余個復(fù)等位基因）B3*0101–B1*0301（已發(fā)現(xiàn)7個復(fù)等位基因）B4*0101–B1*01011（已發(fā)現(xiàn)5個復(fù)等位基因）B5*0101–B1*0203（已發(fā)現(xiàn)5個復(fù)等位基因）A1*0103–A1*0401（已發(fā)現(xiàn)6個復(fù)等位基因）B1*0101–B1*6501（已發(fā)現(xiàn)73個復(fù)等位基因）A1*0101–A1*0601（已發(fā)現(xiàn)19個復(fù)等位基因）B1*0201–B1*0611（已發(fā)現(xiàn)30個復(fù)等位基因）（無多態(tài)性）（無多態(tài)性）HLADRa鏈HLADRb鏈HLADRb鏈HLADRb鏈HLADRb鏈HLADPa鏈HLADPb鏈HLADQa鏈HLADQb鏈HLADMa鏈HLADMb鏈HLA基因的分類、命名及編碼產(chǎn)物

（2）連鎖不平衡HLA復(fù)合體等位基因在人群中有各自的基因頻率。由于HLA復(fù)合體各座位的等位基因緊密連鎖，使得某些等位基因經(jīng)常（或很少）連鎖在一起，從而出現(xiàn)連鎖不平衡。假設(shè)兩個基因座的兩個等位基因，其頻率分別是p1和p2，若它們之間的重組是隨機的，其聯(lián)合的頻率，即單元型頻率h是p1Xp2，這樣的結(jié)果即為連鎖平衡。如果h與預(yù)期的隨機重組值不一致，說明兩個基因座存在連鎖不平衡HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的頻率出現(xiàn)。如HLA-DRB10901和DQB10701在北方漢人中出現(xiàn)的頻率分別是15.6%和21.9%，按隨機分配的規(guī)律，這兩個等位基因同時出現(xiàn)在一條染色體上的幾率應(yīng)是兩個頻率的乘積3.4%然而實際上兩者同時出現(xiàn)的頻率是11.3%為理論的3.3倍，此現(xiàn)象稱為連鎖不平衡。處于連鎖不平衡狀態(tài)的等位基因往往經(jīng)常連在一起組成一個單元型。連鎖不平衡現(xiàn)象連鎖不平衡現(xiàn)象（3）單元型單元型(haplotype)是指緊密連鎖在同一條染色體上的HLA諸位點上等位基因的組合。由分別來源于父和母的兩個同源單元型構(gòu)成。

通常作為一個完整的遺傳單位由親代傳給子代。HLA這一遺傳特點在器官移植供者的選擇具有重要意義。A1A2B8B35A2A10B40B16父親

母親×abcdA2B35A2B40A1B8A2B40A1B8A2B35A10B16A10B16adbdcbca1234單元型遺傳(a)IllustrationofinheritanceofMHChaplotypesininbredmousestrains.Thelettersb/bdesignateamousehomozygousfortheH-2bMHChaplotype,k/khomozygousfortheH-2khaplotype,andb/kaheterozygote.BecausetheMHClociarecloselylinkedandinheritedasaset,theMHChaplotypeofF1progenyfromthematingoftwodifferentinbredstrainscanbepredictedeasily.(b)AcceptanceorrejectionofskingraftsiscontrolledbytheMHCtypeoftheinbredmice.TheprogenyofthecrossbetweentwoinbredstrainswithdifferentMHChaplotypes(H-2bandH-2k)willexpressbothhaplotypes(H-2b/k)andwillacceptgraftsfromeitherparentandfromoneanother.Neitherparentstrainwillacceptgraftsfromtheoffspring.粗略估計，人群中的單元型數(shù)目超過5×108，而由兩個單元型所決定的表型更是不計其數(shù)。人類細胞內(nèi)的兩個同源染色體分別來自父母，故比較兩個同胞間單元型型別，存在三種可能性：兩個單元型均相同，幾率為25%；兩個單元型均不同，幾率為25%；有一個單元型相同幾率為50%。此遺傳規(guī)律在器官移植供者的選擇及法醫(yī)親子鑒定中得到應(yīng)用。HLA家系遺傳示意圖acadbcbd完全配合（25%）部分配合(50%)完全不配合（25%）abcd父母HLA多態(tài)性形成的原因主要有：

HLA基因結(jié)構(gòu)變異復(fù)等位基因共顯性表達HLA共顯性表達MHC多態(tài)性意義1、賦予種群適應(yīng)多變的環(huán)境條件；2、實現(xiàn)對機體免疫應(yīng)答的遺傳控制；3、使MHC成為個體的終身遺傳標志；4、增加了尋找合適同種器官移植供者的難度。1、賦予種群適應(yīng)多變的環(huán)境條件MHC多態(tài)性是長期自然選擇的結(jié)果，使種群具有極大的基因儲備，造就了對特定抗原如病原體應(yīng)答能力不同的個體，保證在群體水平能應(yīng)付多變的環(huán)境條件及各種病原體的侵襲，從而有利于種群的生存和延續(xù)。2、實現(xiàn)對機體免疫應(yīng)答的遺傳控制MHC基因多態(tài)性使其編碼產(chǎn)物分子結(jié)構(gòu)（主要是抗原結(jié)合槽）各異，從而決定其與特定抗原結(jié)合的選擇及親和力。3、使MHC成為個體的終身遺傳標志由于MHC的高度多態(tài)性，無親緣關(guān)系的個體間出現(xiàn)MHC型別全相同者的幾率極低，故MHC型別可視為個體的終身標志。這一特征被用于疾病研究和法醫(yī)學的個體識別。4、增加了尋找合適同種器官移植供者難度由于MHC基因型和表型均具有極為復(fù)雜的多態(tài)性，故在無血緣關(guān)系的人群中一般難以找到MHC型別完全相同的個體，從而極大的增加了臨床上尋找合適器官供者的難度。為此，目前國內(nèi)外均著手建立造血干細胞捐獻者資料庫，以有助于在人群中篩選出MHC全相同的無關(guān)供者。第二節(jié)MHC分子結(jié)構(gòu)與功能

一、Ⅰ類和類Ⅱ基因的表達產(chǎn)物－HLA分子HLA-Ⅰ類分子由重鏈（

鏈）和

2m組成，分布于所有有核細胞(含血小板和網(wǎng)織紅細胞)表面。膜結(jié)合：不同的組織細胞表達Ⅰ類分子量不同，如：淋巴細胞(最多)，腎、肝臟及心臟(其次)，神經(jīng)組織(很少)。可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體液中。HLA-Ⅱ類分子由

鏈和

鏈組成，即僅分布于淋巴樣組織中的各種細胞表面，如抗原提呈細胞（APC）---B細胞、單核/巨噬細胞、樹突狀細胞；以及激活的T細胞，精子和血管內(nèi)皮細胞、胸腺上皮細胞等。HLA-I與分子的組成、結(jié)構(gòu)與分布MHC-IMHC-II肽鏈ab2mab分子量（kDa）4411.531-3426-29分子式a/b2m（a/b）2胞外區(qū)結(jié)構(gòu)域a1、a2、a3b2ma1、a2b1、b2肽結(jié)合單位a1/a2a1/b1CD4/CD8結(jié)合部位a3b2HLA編碼基因座A、B、CDRA、DPA、DQADRB、DPB、DQB組織分布所有有核細胞巨噬細胞、樹突細胞、胸腺上皮細胞、B細胞和活化TT細胞HLA-Ⅱ分子結(jié)構(gòu)

HLA-I類分子HLA-II類分子肽結(jié)合區(qū)α1+α2α1+β1

（多態(tài)區(qū)）封閉槽開放槽（容納8-10AA）（容納13-17AA）

Ig樣區(qū)α3+β2mα2+β2組織分布有核C（淋巴C）B、Mφ、DC等APC（細胞膜）除神經(jīng)C、腺上皮C、活化T

滋養(yǎng)層C外血管內(nèi)皮C、

功能識別內(nèi)源性抗原肽識別外源性抗原肽（輔助受體）CD8-α3

CD4-β2

限制CTL的識別*限制TH的識別*

HLA-I

結(jié)構(gòu)：二條多肽鏈(非共價鍵連接的糖蛋白,Ig超家族成員)：◆鏈（重鏈）：340個氨基酸殘基，分子量44kDa，MHC-Ⅰ類基因編碼，具有高度多態(tài)性。胞外區(qū)---

1、

2功能區(qū)，抗原結(jié)合部位；

3功能區(qū)，CD8分子結(jié)合部位；跨膜區(qū)胞內(nèi)區(qū)◆

2-微球蛋白（

2m）：分子量12kDa，由15號染色體基因編碼。

3、

2m為Ig超家族結(jié)構(gòu)域小鼠2微球蛋白基因在2號染色體MHCⅠ類分子及其編碼基因的結(jié)構(gòu)L:前導(dǎo)序列Tm：跨膜序列C：胞漿序列生物學功能：（1）參與內(nèi)源性抗原的遞呈（誘導(dǎo)對病毒感染細胞和腫瘤細胞的殺傷和溶解）；（2）作為CD8+T細胞的識別分子；（3）參與胸腺內(nèi)T細胞的分化、發(fā)育；（4）參與NK細胞的活化或抑制；（5）誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)。

HLA-Ⅱ類分子結(jié)構(gòu)：兩條異質(zhì)多肽鏈(非共價鍵連接的糖蛋白，Ig超家族成員)：

鏈：

1和

2功能區(qū)

鏈：

1和

2功能區(qū)

1和

1---抗原肽結(jié)合部位，決定Ⅱ類分子的多態(tài)性；

2---CD4分子結(jié)合部位。

2、

2為Ig超家族結(jié)構(gòu)域MHCⅡ類分子及其編碼基因的結(jié)構(gòu)L:前導(dǎo)序列Tm：跨膜序列C：胞漿序列生物學功能：（1）參與外源性抗原的遞呈；（2）作為CD4+T細胞的識別分子；（3）參與胸腺內(nèi)T細胞的分化、發(fā)育；（4）參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)（5）誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)。二、免疫功能相關(guān)基因在抗原的加工和胞內(nèi)運轉(zhuǎn)、免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。（一）血清補體成分編碼基因?qū)俳?jīng)典的HLAIII類基因：S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）---編碼C4B、C4A、C2、B因子三、抗原加工提呈相關(guān)基因位于Ⅱ類基因區(qū)1.低分子量多肽（lowmolecularweightpeptide,LMP）或巨大多功能蛋白酶體（largemultifunctionalproteasome）基因：編碼蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶體的組成成分，參與內(nèi)源性抗原的加工2.抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體（transporterassociatedwithantigenprocessing,TAP)基因：TAP參與對內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運，使其從胞質(zhì)溶膠進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，并與MHCI類分子結(jié)合。3.HLA—DM基因：HLA-DMA/DMB----正調(diào)作用編碼DM分子的α和β鏈。DM分子并不表達于細胞表面，但DM基因缺失導(dǎo)致DP、DQ和DR分子不能表達。在HLAⅡ類分子與抗原肽裝配過程中起重要作用?；虍a(chǎn)物參與對外源性抗原的加工提呈，幫助溶酶體中的抗原片段進入MHCⅡ類分子的抗原結(jié)合槽。4.HLA—DO基因：HLA-DOA/DOB------負調(diào)作用其產(chǎn)物分別為DO分子的α和β鏈，參與對DM功能的負調(diào)節(jié)。DO分子是

DM分子的負向調(diào)節(jié)蛋白。5.TAP相關(guān)蛋白基因：位于HLA復(fù)合體近著絲點處，其產(chǎn)物為TAP相關(guān)蛋白（TAP-associatedprotein），參與內(nèi)源性抗原的加工和提呈，主要對HLAⅠ類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配起關(guān)鍵作用。四、非經(jīng)典I類基因非經(jīng)典I類基因：（non-classicalclassⅠgene）又稱HLAⅠb基因，即b型I類基因，包括許多基因位點，如HLA-E、-F、-G、X、H、J、L等和鋅指基因ZNF173位點。1.HLA－E(HLA-C、-A座位之間)編碼HLA-E分子（結(jié)構(gòu)與經(jīng)典I類分子相似）。已正式命名6個等位基因。其產(chǎn)物抑制