中國(guó)新藥及仿藥研發(fā)趨勢(shì)及模式思路

新藥研發(fā)與研發(fā)模式探討

陳代杰（一）新藥研發(fā)中的me-too1.me-better2.me-new3.3Me之特點(diǎn)Me-too的基本含義是“我要模仿”me-better的基本含義是“我要好些”me-new的基本含義是“我要新的”新藥研發(fā)之我見結(jié)合本人長(zhǎng)期的工作和學(xué)習(xí)體會(huì)，對(duì)在小分子化學(xué)藥物的新藥研發(fā)過程中的me-too、me-better和me-new類創(chuàng)新活動(dòng)提出一些自己的認(rèn)識(shí)和觀點(diǎn)1、新藥研發(fā)中的me-too類創(chuàng)新me-too類創(chuàng)新活動(dòng)仿制藥，也即非專利藥的研發(fā)可以說是典型的me-too類創(chuàng)新活動(dòng)主要特征:關(guān)鍵技術(shù)突破和集成創(chuàng)新，即運(yùn)用一些公知的、成熟的理論和技術(shù)，以及已有的裝備和材料等，去研發(fā)出“價(jià)廉質(zhì)優(yōu)”的已有產(chǎn)品衡量標(biāo)準(zhǔn)：制造成本產(chǎn)品質(zhì)量環(huán)境友好目的意義：降低對(duì)進(jìn)口的依賴程度迫使進(jìn)口產(chǎn)品降價(jià)出口競(jìng)爭(zhēng)國(guó)際市場(chǎng)利用世界文明成果，做好仿制藥，是世界各國(guó)解決廣大老百姓看病難、看病貴的基本途徑，當(dāng)今中國(guó)更是如此一個(gè)仿制藥大國(guó)可能成為制藥強(qiáng)國(guó)嗎1我們的企業(yè)在做太多的那些附加值低、環(huán)境污染嚴(yán)重的低端仿制藥或醫(yī)藥中間體2我們的企業(yè)在進(jìn)行著太多的惡性競(jìng)爭(zhēng)3我們還不能提供足夠多的高端仿制藥的生產(chǎn)技術(shù)?我們不能成為世界制藥強(qiáng)國(guó)的主要問題是：當(dāng)然，要想真正成為制藥強(qiáng)國(guó)，必須加快創(chuàng)新藥物研發(fā)的步伐4我們的很多大宗藥品由于質(zhì)量等原因，其市場(chǎng)還被國(guó)外產(chǎn)品占領(lǐng)2、新藥研發(fā)中的me-better類創(chuàng)新基本特征：運(yùn)用一些公知的、成熟的理論和技術(shù)，規(guī)避已有的專利保護(hù)去發(fā)明比母體新藥更具治療優(yōu)勢(shì)的新物質(zhì)，從而形成專利新藥在新藥研發(fā)創(chuàng)新活動(dòng)中的me-better案例是非常多的，這是一條發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新藥物的重要途徑與me-too類新藥相比，由于具有物質(zhì)專利保護(hù)，其創(chuàng)新程度大大提高第一個(gè)半合成頭孢菌素類第一個(gè)喹喏酮類第一個(gè)他汀類降血脂新藥新藥的產(chǎn)品樹me-better類新藥的優(yōu)勢(shì)一般而言，由于這類新藥的作用靶標(biāo)沒有改變，其臨床風(fēng)險(xiǎn)較小，且很多新藥已經(jīng)確立了它們?cè)谂R床中的地位，具有較好的市場(chǎng)表現(xiàn)因此，由于這類新藥的公眾認(rèn)可度較高，其市場(chǎng)研發(fā)成本也相應(yīng)地較低新結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)日趨困難

me-better類創(chuàng)新成為主流喹喏酮類：7個(gè)β-內(nèi)酰胺類：7個(gè)大環(huán)內(nèi)酯類：2個(gè)四環(huán)類：1個(gè)鏈陽(yáng)性菌素類：1個(gè)結(jié)構(gòu)修飾的me-better類過去的10年中（95年～06年）有20個(gè)新的抗菌藥物批準(zhǔn)上市，其中結(jié)構(gòu)修飾的me-better類18個(gè)，全新結(jié)構(gòu)的2個(gè)達(dá)托霉素：環(huán)脂肽類微生物發(fā)酵利奈唑酮：惡唑烷酮類全合成全新結(jié)構(gòu)的藥物新結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)日趨困難

me-better類創(chuàng)新成為主流新結(jié)構(gòu)藥物發(fā)現(xiàn)日趨困難

me-better類創(chuàng)新成為主流其母體化合物截短側(cè)耳素早在上世紀(jì)50年代初已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)類似物泰妙菌素1978年開始作為動(dòng)物專用藥物,主要用于治療和預(yù)防細(xì)菌引起的豬和家禽的腹瀉、肺炎和支原體感染瑞他帕林延胡索酸泰妙菌素新藥研發(fā)中的me-new類創(chuàng)新特征1是以大量的重大基礎(chǔ)科學(xué)研究成果為支撐

從基礎(chǔ)到應(yīng)用新的病因?qū)W機(jī)制的闡明藥物作用靶點(diǎn)的確認(rèn)篩選模型的建立特征2以獨(dú)特的資源優(yōu)勢(shì)為基礎(chǔ)，應(yīng)用已有篩選模型發(fā)現(xiàn)的全新結(jié)構(gòu)的新藥或先導(dǎo)化合物抗瘧新藥蒿甲醚、抗早老性癡呆新藥石杉?jí)A甲，以及腦血管類新藥丁苯肽新靶點(diǎn)導(dǎo)向的藥物研發(fā)本世紀(jì)初約有480個(gè)左右作用于分子水平的新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)隨著人類基因組計(jì)劃的提前完成，預(yù)測(cè)將發(fā)現(xiàn)3000多個(gè)新的藥物靶點(diǎn)然而，實(shí)際上發(fā)現(xiàn)的新靶點(diǎn)非常有限，仍約為500個(gè)左右因此，發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點(diǎn)依然是藥物研發(fā)人員面臨的重要任務(wù)尋找多靶點(diǎn)藥物是當(dāng)今的趨勢(shì)多靶點(diǎn)藥物是一個(gè)分子里面不同的基團(tuán)同時(shí)作用在不同靶點(diǎn)之上，其自身的理化特點(diǎn)是單一的，不會(huì)影響其他藥物如盡管人們研發(fā)了鈉通道阻滯劑、鉀通道拮抗劑等多種藥物，但最后發(fā)現(xiàn)最有效的其實(shí)還是胺碘酮，后者作用于多靶點(diǎn)

新靶點(diǎn)藥物----抗腫瘤酪氨酸激酶（多種）抑制劑甲磺酸伊馬替尼(Imatinibmesylate,Gleevec,格列衛(wèi))赫賽汀(herceptin，trastuzumab)—單克隆抗體吉非替尼(Gefitinib,Iressa,ZD1839)哺乳動(dòng)物雷帕霉素標(biāo)靶（mTOR）抑制劑----依維莫司

宮徑癌——人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染——抗腫瘤疫苗

甲磺酸伊馬替尼吉非替尼依維莫司新靶點(diǎn)藥物----抗腫瘤組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑----Vorinostat/SuberoylanilidehydroxamicacidZolinza;

默克公司,2006年10月獲得FDA批準(zhǔn)

Istodax/romidepsin;GloucesterPharmaceuticals2009年11月獲得FDA批準(zhǔn)

HDACs在組蛋白中催化從乙酰化賴氨酸殘基去除乙?；?，導(dǎo)致基因表達(dá)的調(diào)節(jié)Istodax/

romidepsinSuberoylanilidehydroxamicacidZolinza的發(fā)現(xiàn)這是被稱為組蛋白脫酰基酶抑制類藥物的第一個(gè)被批準(zhǔn)的產(chǎn)品，也可以稱為表觀遺傳學(xué)藥物一些表觀遺傳學(xué)修飾，例如染色體、組蛋白和非組蛋白的折疊，組蛋白的?；图谆伎捎绊懙交虻谋磉_(dá)組蛋白酰基轉(zhuǎn)移酶可以將乙?；D(zhuǎn)移到組蛋白氨基末端的賴氨酸殘基上，并進(jìn)而導(dǎo)致染色體的伸展一個(gè)原因是vorinostat可以使脫?；慕M蛋白累積，使染色體結(jié)構(gòu)更開放，激活基因轉(zhuǎn)錄，例如抑癌基因p21WAF1可被激活。HDACs被認(rèn)為是逆轉(zhuǎn)和癌癥有關(guān)的表觀遺傳學(xué)狀態(tài)的有希望的靶點(diǎn)已上市和開發(fā)中的HDAC抑制劑

藥品名

開發(fā)公司

藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)

HDAC靶點(diǎn)

開發(fā)階段

Zolinza

默克

Hydroxamate

I和II類

已批準(zhǔn)

Romidepsin

Gloucester制藥

雙環(huán)肽

I類

已批準(zhǔn)

MS-275

先靈AG

苯甲酰胺

I類

Ⅱ期臨床

MGCD0103

Methylgene

anilide

I類

Ⅱ期臨床

PXD101

CuraGen/TopoTarget

Hydroxamate

I和Ⅱ類

Ⅱ期臨床

Baceca

TopoTarget

短鏈脂肪酸

I類

Ⅱ期臨床

Savicol

TopoTarget

短鏈脂肪酸

未公布

Ⅱ期臨床

LBH589

諾華

Hydroxamate

I和Ⅱ類

I期臨床

PCI-24781

Pharmacylics

Hydroxamate

I和Ⅱ類

I期臨床

ITF2357

Italfarmaco

未公布

未公布

I期臨床新靶點(diǎn)藥物----DPP一4抑制劑--降糖默克公司研發(fā)的第一個(gè)DPP一4抑制劑磷酸西他列汀(sitagliptin

phosphate)2006年10月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市2007年3月磷酸西他列汀與二甲雙胍鹽酸鹽復(fù)方制劑(Janumet)相繼上市，主要用于2型糖尿病的治療諾華公司研發(fā)的另一DPP-4抑制劑維達(dá)列汀(vildagliptin)及其與二甲雙胍的復(fù)方制劑，2007年9月和11月先后獲歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)sitagliptin

phosphatevildagliptinDPP一4抑制劑的作用機(jī)制DPP-4是以二聚體形式存在的高特異性絲氨酸蛋白酶，它的天然底物是GLP一1和葡萄糖促胰島素多肽(GIP)GLP一1具有多種生理功能，在胰腺可增加葡萄糖依賴的胰島素分泌、抑制高血糖素的分泌，使胰島B細(xì)胞增生；在胃腸道可延緩餐后胃排空，從而延緩腸道葡萄糖吸收GIP具有促胰島素分泌功能;DPP-4能快速降解體內(nèi)的GLP-1和GIP，使之失活DPP-4抑制劑通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合DPP一4活化部位，降低酶的催化活性，從而抑制GLP一1和GIP的降解4、新藥研發(fā)中me-too、me-better

和me-new類創(chuàng)新間的關(guān)系

盡管將新藥研發(fā)中的創(chuàng)新活動(dòng)簡(jiǎn)單地歸納為me-too、me-better和me-new有些偏頗，但基本上還是能夠反應(yīng)出其中的技術(shù)含量和創(chuàng)新程度，或者說在更大的程度上能夠反應(yīng)出對(duì)新藥生產(chǎn)的保護(hù)力度Me-tooMe-betterMe-new即一個(gè)me-new類創(chuàng)新藥物的誕生，必定是站在巨人的肩膀上進(jìn)行的，必定其中蘊(yùn)藏著一系列me-too和me-better的創(chuàng)新過程能否研發(fā)me-best創(chuàng)新藥物？為什么？5、新藥研發(fā)的創(chuàng)新程度與經(jīng)濟(jì)效益的關(guān)系在新藥研發(fā)過程中，創(chuàng)新程度愈高其獲得經(jīng)濟(jì)效益的風(fēng)險(xiǎn)就愈大新藥的創(chuàng)新程度與經(jīng)濟(jì)效益并不是具有正相關(guān)性的me-better類新藥在短期內(nèi)還不可能成為主流藥物，但由于具有較強(qiáng)的專利保護(hù)力度而能夠保證企業(yè)的獲利周期2me-new類新藥相對(duì)于me-better類新藥，上市后的后續(xù)深入研究和市場(chǎng)培育顯得更加重要3研發(fā)me-too類新藥是一條時(shí)間短、投入小、獲利快的途徑，但由于缺乏專利保護(hù)而致使其獲利周期短和利潤(rùn)低15、新藥研發(fā)的創(chuàng)新程度與經(jīng)濟(jì)效益的關(guān)系在新藥研發(fā)過程中，創(chuàng)新程度愈高其獲得經(jīng)濟(jì)效益的風(fēng)險(xiǎn)就愈大新藥的創(chuàng)新程度與經(jīng)濟(jì)效益并不是具有正相關(guān)性的6、我國(guó)新藥研發(fā)的途徑選擇me-too類仿制新藥的研發(fā)仍然是我們新藥研發(fā)的主要途徑me-better類創(chuàng)新活動(dòng)將成為我國(guó)新藥研發(fā)的主要途徑me-better類和me-new類創(chuàng)新藥物的研發(fā)是從醫(yī)藥大國(guó)轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)藥強(qiáng)國(guó)的重要途徑新藥研發(fā)主要途徑國(guó)家應(yīng)該高度重視大宗藥品的技術(shù)進(jìn)步，這是解決絕大部分老百姓看病貴的主要任務(wù)?。?！me-too類仿制新藥的研發(fā)仍然是新藥研發(fā)

的主要途徑，理由有兩點(diǎn)：一是很多國(guó)內(nèi)市場(chǎng)巨大的非專利藥長(zhǎng)期以來一直被國(guó)外同類產(chǎn)品壟斷，價(jià)格居高不下，需要我們?cè)谥圃斐杀竞彤a(chǎn)品質(zhì)量上有所突破二是很多具有巨大國(guó)際市場(chǎng)的非專利藥需要我們?nèi)ネ黄瞥隹诩夹g(shù)壁壘，獲得國(guó)際通行證

me-better類創(chuàng)新活動(dòng)將成為我國(guó)

新藥研發(fā)的主要途徑事實(shí)上，這也是世界眾多制藥企業(yè)研發(fā)新藥的主要途徑和有效途徑且這些me-better類新藥都具有“后來居上”的不俗表現(xiàn)在十一五“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)中申報(bào)的化學(xué)創(chuàng)新藥物，80%以上屬于me-better類新藥me-better類和me-new類創(chuàng)新藥物的研發(fā)是從醫(yī)藥大國(guó)轉(zhuǎn)變?yōu)獒t(yī)藥強(qiáng)國(guó)的必然途徑

創(chuàng)新藥物的研發(fā)是“富人的游戲”我們不能總是被“一個(gè)新藥研發(fā)需要8到12年的時(shí)間，5－12億美元投入”的“規(guī)律”嚇倒我們不能總是為利用“世界文明成果”創(chuàng)造效益而滿足我們不能總是因?yàn)楝F(xiàn)在的“投入與產(chǎn)出”不成比例而放慢創(chuàng)新藥物研究的腳步我們不能太多地去鼓勵(lì)“用錢買知識(shí)產(chǎn)權(quán)”的創(chuàng)新途徑，知識(shí)產(chǎn)權(quán)能夠買到，創(chuàng)新能力永遠(yuǎn)買不到具有“重磅炸彈”式創(chuàng)新藥物

的研發(fā)任重道遠(yuǎn)海底撈針如意金箍棒演變變變（二）我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化與研發(fā)現(xiàn)狀

現(xiàn)狀專利藥雖然市場(chǎng)不大,但企業(yè)獲利周期較長(zhǎng)非專利藥”新產(chǎn)品”企業(yè)獲利周期很短傳統(tǒng)老產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)激烈1）傳統(tǒng)老產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)激烈青霉素類紅霉素類氨糖苷類等否則將無法生存生產(chǎn)這些品種的企業(yè)往往必須具備：規(guī)模優(yōu)勢(shì)低勞動(dòng)力成本優(yōu)勢(shì)低能耗成本優(yōu)勢(shì)2）非專利藥”新產(chǎn)品”企業(yè)獲利周期很短他汀類萬古霉素非典型大環(huán)內(nèi)酯類如：一方面由于這些新產(chǎn)品已經(jīng)失去了專利保護(hù)而使國(guó)內(nèi)企業(yè)得以生產(chǎn)并獲取較高的利潤(rùn)另一方面也會(huì)使其他企業(yè)紛紛上馬，最終導(dǎo)致惡性競(jìng)爭(zhēng)，真正得益者為國(guó)外廠商，因?yàn)檫@些產(chǎn)品的國(guó)際市場(chǎng)比較大3）專利藥雖然市場(chǎng)不大,

但企業(yè)獲利周期較長(zhǎng)硫脒頭孢依替米星很多企業(yè)已經(jīng)充分認(rèn)識(shí)到這一點(diǎn)，并正在加大投入和提前介入項(xiàng)目的研發(fā)階段，以加快研發(fā)的進(jìn)展和得到具有獨(dú)占性的成果3）專利藥雖然市場(chǎng)不大,

但企業(yè)獲利周期較長(zhǎng)左氧氟沙星安妥沙星

（三）我國(guó)醫(yī)藥研發(fā)模式探討企業(yè)研發(fā)歷史自1867年德國(guó)

的basf化工公司為開發(fā)染料技術(shù)，創(chuàng)建全球第

一個(gè)企業(yè)研發(fā)部門以來,研發(fā)作為企業(yè)的

一個(gè)獨(dú)立

的部門而存在已經(jīng)有1百多年歷史經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)管理創(chuàng)新技術(shù)進(jìn)步推動(dòng)對(duì)于屬于技術(shù)密集型產(chǎn)業(yè)

的我國(guó)制藥行業(yè)來說，面對(duì)經(jīng)濟(jì)全球化的國(guó)際背景，選擇怎樣的研發(fā)模式來推動(dòng)技術(shù)進(jìn)步,使企業(yè)的新藥研發(fā)步入良性循環(huán),是決策者必須重視的問題

推動(dòng)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的發(fā)動(dòng)機(jī)新藥研發(fā)主體轉(zhuǎn)移需要時(shí)間資源集中促使科研院所依然是產(chǎn)學(xué)研結(jié)合模式的主導(dǎo)者中小型研發(fā)服務(wù)企業(yè)逐步在產(chǎn)學(xué)研鏈條中發(fā)揮重要作用企業(yè)成為新藥研發(fā)的主體任重道遠(yuǎn)企業(yè)的研發(fā)模式1招募領(lǐng)軍人才獨(dú)立研發(fā)2與大學(xué)和研究院所成立聯(lián)合機(jī)構(gòu)3與民間研究機(jī)構(gòu)合作4在國(guó)外建立具有特色的研發(fā)公司5更多的是購(gòu)買不同研究階段的成果一是中央研究院式的R&D機(jī)構(gòu)

一是中央研究院式的R&D機(jī)構(gòu)

具有一定的規(guī)模，硬件軟件資源可以共享隊(duì)伍龐大，專業(yè)多，