中藥新藥工藝研究技術評價的一般要求和原始資料考察重點(正式2)

中藥新藥工藝研究技術評價的一般要求與原始資料考察要點

新疆藥物研究所楊偉俊2006-12-19與發(fā)言內容相關的主要經歷楊偉俊2000.9～2003.7：攻讀藥劑學碩士學位2003.7～：新疆藥物研究所,從事中藥新藥研發(fā)2005.5～2005.11:國家藥品審評中心,從事藥品技術評價2006.9：參加全國規(guī)范和整頓藥品市場秩序專項行動（河南省）主要內容一、原料及輔料問題二、劑型選擇依據及合理性分析三、提取純化工藝及產業(yè)化可行性分析四、濃縮干燥工藝現狀及存在的問題五、制劑工藝研究的一般考慮六、中試生產及其它相關要求七、480個品種申報資料的總體問題評價一、原料及輔料問題

原料:是指處方中的藥材、中藥飲片、提取物（包括有效部位）和有效成分。

執(zhí)行標準：法定標準。現行法定標準有《中華人民共和國藥典》、部（局）頒標準和省、市、自治區(qū)的標準。

中藥大辭典、中藥志、中草藥匯編、收載于藥典或部頒附錄中只有藥材來源的不能作為法定標準。

輔料：輔料對藥物吸收的作用不可忽視。《藥品管理法》第十條規(guī)定：生產藥品所需的原料、輔料，必須符合藥用要求。注意注射用輔料的特殊性。（一）為何強調原料來源?

1、中藥材品種的復雜性2、全世界關注中藥安全性3、中藥注射劑問題突現

1、中藥材品種的復雜性：

（1）品種混亂，同名異物，同物異名例①:以敗醬命名的中藥有3個科14種植物；以木通命名的中藥有3個科18種植物；以厚樸命名的中藥有9個科20多種植物。例②:山豆根，南方慣用豆科植物柔枝槐的根。北方慣用防己科植物蝙蝠葛的根。。例③:如馬齒莧,中藥用全草，維藥用種子。1、中藥材品種的復雜性：例④:橡子，蒙藥常用殼豆科植物蒙古櫟QuercusmongolicaFish.exTurcx和遼東櫟QuercusmongolicaFish.exTurcz．Var．Liaotungeusis（Ｋoiaz）Ｎakai的干燥成熟果實；維藥常用山毛櫸科植物橡樹QuercusroburＬ．的干燥果實。例⑤:如黨參，中藥使用Codonopsispilosula(Franch.)Nannf.,而維藥多用新疆黨參Codonopsisclematidea(Schrenk.)Clare.。此外，還存在有些貴重和緊缺中藥摻假等：冬蟲夏草與蟲草菌粉

2、中藥安全性引起全世界廣泛關注

1999年7月，英國報道2例因治療風濕癥而服用中成藥造成腎中毒?；颊叻玫闹谐伤幹袡z出了馬兜鈴酸。研究表明，馬兜鈴酸普遍存在于馬兜鈴屬(Aristolochiaspp.)、細辛屬(Asarumspp.)植物中。由于馬兜鈴酸是潛在的致癌物質（腎毒素），嚙齒類動物食用了馬兜鈴酸會發(fā)展成淋巴瘤以及腎癌、肝癌、胃癌和肺癌。因此，美國FDA對于含有或可能混淆的品種予以禁止應用和進口。之后，中國藥典對其藥用部位進行了修訂，同時SFDA對技術審評提出了嚴格限制。中藥注射劑原藥材的穩(wěn)定性、制劑工藝條件、輔料的質量等環(huán)節(jié)的問題突現。藥材品種、栽培、產地、采收加工、藥用部位因素不可忽視。如膜莢黃芪引種后植株顯著高大，根部分枝增多，枝硬而有柴性，味不甜而微苦,質量低劣。2005年末，因為安全性問題，SFDA禁止了葛根素注射劑的注冊報批。近日，國家藥品不良反應監(jiān)測中心再次以專題形式通報了葛根素注射劑引起的嚴重不良反應，引發(fā)了業(yè)界對于中藥注射劑安全性的關注。2006年4月，CDE對含綠原酸中藥注射劑安全性問題進行了專題討論；魚腥草注射液等等。中藥注射劑準入門檻提高。3、中藥注射劑安全性問題（二）技術評價的一般要求

1、申報資料中應說明來源與鑒定依據，提供檢驗報告。2、處方中若含有實施批準文號管理的原料藥（包括化藥）或藥材，均需提供該原料或藥材的購貨商、批準文號、執(zhí)行標準（包括標準號）及檢驗報告、購貨發(fā)票復印件等相關證明性文件。

3、無法定標準的藥材，應研究建立企業(yè)內控標準。改劑型和仿制品種，注意基源問題；新藥材應按相應類別提供試驗資料；注意對已有標準藥材質量標準的提高。4、注射劑所用藥材需固定品種、產地；提供藥材含量測定方法及規(guī)定合理的含量限度；提供藥材指紋圖譜研究資料。5、來自瀕危物種的藥材應注意來源的合法性及藥材替代問題

關注麝香、牛黃、關木通等藥材的替代和豹骨的使用問題。如：根據SFDA“關于中成藥處方中使用天然麝香、人工麝香有關事宜的通知（國食藥監(jiān)注[2005]353號）”，若原標準處方中為麝香，應以人工麝香替代。（二）技術評價的一般要求

原標準處方中有牛黃的，應根據“關于牛黃及其代用品使用問題的通知（國食藥監(jiān)注[2004]21號）”的要求執(zhí)行。若原標準處方中有關木通的，根據“關于取消關木通藥用標準的通知（國藥監(jiān)注[2003]121號）”，應以中國藥典2005年版一部收載的木通（木通科）代替，并在質量標準和說明書、包裝標簽的【成份】項中明確已替代的藥材，等等。處方中有豹骨的，需要根據“關于豹骨使用有關事宜的通知（國食藥監(jiān)注[2006]118號）”精神執(zhí)行。（二）技術評價的一般要求

國家林業(yè)局網站:http//2003年2月起，將我國瀕危野生動物麝從國家二級保護野生動物調整為國家一級保護野生動物。中藥生產所需天然麝香必須從現有庫存或人工繁殖獲得，經國家林業(yè)局審批同意后，方可啟用、調運。（二）技術評價的一般要求*應有來源憑證和檢驗記錄原件。必要時結合原料藥生產企業(yè)銷售情況進行核查。(對購進發(fā)票、贈送證明、合作研究協(xié)議原件的核查)*購入時間或供貨時間應與樣品試制時間對應一致。*購入量應滿足樣品試制的需求。(總體購入量與樣品試制量銜接的一致性)實行批準文號管理的中藥提取物的來源如為自行提取，應有相應的條件設備。

（三）現場核查的一般要求1、未說明藥材的法定標準，特別是非藥典標準的藥材，未提供標準復印件；甚至提供錯誤的標準來源。2、原標準藥材無基源，未提供起草單位核實材料。3、多基源的藥材未固定品種，以致藥材質量變化較大。4、未說明加工、炮制方法；5、未對含制劑中所測成分藥材做相應的質量控制。6、藥材標準已修定(見表1～3)，未執(zhí)行修訂后的標準。

（四）技術評價常見問題表1藥典2005年版新增藥材品種表2藥典2005年版基源有改變的品種黃柏黃柏黃皮樹Phellodendronchinense關黃柏黃檗Phellodendronamurense葛根葛根粉葛金銀花金銀花忍冬Lonicerajaponica山銀花灰氈毛忍冬Loniceramacranthoides華南忍冬Loniceraconfuse紅腺忍冬Lonicerahypoglauca肉蓯蓉肉蓯蓉Cistanchedeserticola管花肉蓯蓉Cistanchetubulosa紫草新疆紫草、內蒙紫草

紫草（硬紫草）前胡白花前胡

紫花前胡表3藥典收載的藥用部位有改變的品種人參根→根及根莖細辛全草→根大薊地上部分或根→地上部分菊苣地上部分→地上部分或根7、隨意擴大用途：附于本制劑標準后的提取物標準只作為該制劑使用，如金銀花提取物。8、毒性藥材和有安全隱患的藥材不提供自檢報告。毒性藥材：國務院頒布的《醫(yī)療用毒性藥品管理辦法》中28種藥材：生馬錢子、生川烏、生附子、生千金子、生天仙子等。有安全隱患的藥材：如細辛及其他馬兜鈴科植物、八角楓。

（四）技術評價常見問題9、不關注法規(guī)變化與審評動態(tài)如：2004年8月5日SFDA發(fā)布《關于加強廣防己等6種藥材及其制劑監(jiān)督管理的通知》,根據通知精神，CDE討論決定對在審含馬兜鈴酸品種提出以下處理原則：①含青木香、廣防己的品種，以土木香、防己替換并做必要的研究。②含馬兜鈴、尋骨風、天仙藤、朱砂蓮的品種，因SFDA已暫停受理，故在審品種也按退審處理。③含細辛的品種：控制馬兜鈴酸，修改說明書等。（四）技術評價常見問題

10、輔料無國家標準。符合USP、BP等標準的，未按標準項目進行檢測。輔料為國外購買，未提供大生產輔料的解決方法（如申請進口藥品注冊證）。11、核查中無法提供原料來源憑證和檢驗記錄原件；購入時間與樣品試制時間不對應。購入量不能滿足樣品試制的需求（尤其中試產品）。（四）技術評價和核查中常見問題什么樣的劑型是合理的？重視劑型對藥物安全性的影響。改變劑型需要考慮那些問題？二、劑型選擇及其合理性審評中有的品種與藥典中相應劑型的定義不符，以此為理由退審欠妥，但可以從技術的角度評價其合理性，如不合理，則退審。劑型是隨著技術的進步而不斷發(fā)展的，新藥的劑型可以有所突破，此外，劑型的定義也需要根據情況而不斷修訂。（一）劑型選擇的一般考慮

全面考慮與藥品安全性、有效性、質量可控性等相關的各種因素；藥物性質及處方劑量；臨床需要及用藥對象等。

如考慮臨床需要：如是治療急重癥的，可選擇速釋劑型：舌下片、速崩片、注射劑（清開靈注射液）。如考慮藥對象：

（1）如牙周炎患者選擇咀嚼型片劑？（2）治療口腔潰瘍的病人使用口腔泡騰片？

（3）治療口腔潰瘍的病人使用軟膠囊？

如考慮質量可控制性：全粉末制劑制備軟膠囊？（二）技術評價的常見問題

１、未提供劑型選擇依據，忽略了各劑型的特點。

如：口腔崩解片系一種在口腔內不需水即能崩解或溶解的劑型，主要用于一些特殊人群的使用，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人等，應主要考慮臨床需要和使用的順應性。有人做成０.５g/片,一次2～3片,未考慮臨床順應性。

如：分散片系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑。分散片中的藥物應是難溶性的。一般情況下藥材打粉不宜制成分散片。2、對已有國家標準的改劑型品種：存在較為普遍的為追求工藝無質的改變而改劑型的現象，背離了制劑研究的要求，不利于中藥制劑研究的創(chuàng)新與進步。（“中藥制劑專題研討會”）“中藥制劑專題研討會”對改劑型品種的個例

A：含生藥粉的制劑(除含極少量礦物藥、貴細藥粉末外),如不經提取,一般不宜制成分散片、泡騰片、軟膠囊、滴丸等劑型。B：考慮載藥量、服用劑量、順應性等問題，考慮輔料的選擇及其用量。如片劑，一次服用量一般以不超過4片為宜，每片重以一片不超過0.5g為宜。(考慮到中藥的復雜性，每次最高服用量不宜超過6片/粒，同時，每次服用總量不宜超過3g)。

C：應考慮：其主要輔料無大的改變；擬改劑型與原劑型的藥物前處理、提取、純化等工藝的適應性。“中藥制劑專題研討會”對改劑型品種的個例

D、泡騰制劑：在中藥浸膏（復雜混合物）中加入碳酸氫鈉、枸櫞酸（酒石酸，或其他有機酸）制粒，應充分考慮輔料對藥物所含成分可能產生的影響。E、口服液體制劑與口服固體制劑的互改?！爸兴幹苿ｎ}研討會”對改劑型品種的個例3、對劑型的理解不到位或不準確：

如:五味子糖漿（部頒標準），變更輔料補充申請，由蔗糖改為木糖醇（25%），稱為“無糖型”？

分析：2000版藥典“糖漿劑系指含有藥物、藥材提取物和芳香物質的濃蔗糖水溶液”，規(guī)定除另有規(guī)定外，含蔗糖量不低于60%(g/ml)；2005版藥典“糖漿劑系指含有藥材提取物的濃蔗糖水溶液”，規(guī)定含蔗糖量不低于45%(g/ml)。問題：本品不含蔗糖，已不屬于糖漿劑的范疇。另，含糖量不符合糖漿劑要求。三、提取純化工藝關注藥材前處理的重要性工藝路線設計的合理性指標選擇的意義提取工藝作為一項實踐性科學，應結合多因素綜合考慮秋水仙（一）藥材的炮制1、凈制：處方中的量應為凈制藥材量。2、切制：3、炮炙：說明炮炙方法來源，自擬方法應詳細說明，需特殊炮制的藥材，應說明炮制目的，提供方法依據。大生產可行性：如五味子去果肉：4、粉碎：（一）藥材的炮制中藥炮炙的主要目的：1）降低或消除藥物的毒性或毒副作用如烏頭。2）改變或緩和藥物的性能（寒熱溫涼）。3）增強藥效。如延胡索醋炙，大大提高其鎮(zhèn)痛效果。4）改變或增強藥物作用的趨向（升降沉浮）5）改變藥物作用的部位或增強對某一部位的作用（藥物歸經）如醋、鹽、酒制等。6）便于調劑和制劑。7）有利于服用（矯味）。（一）藥材的炮制舉例１：生黃連：生用過于苦寒，易傷脾胃。(清心火，治熱痢)酒黃連：引藥上行，緩其寒性，善清頭目之火(清上焦之火)姜黃連：緩苦寒之性，增強止嘔作用。(清胃熱止嘔)萸黃連：抑制苦寒之性，使黃連寒而不滯，以清氣分濕熱，散肝膽郁火。(左金丸)舉例２：含生物堿的中藥經醋制后能提高療效，如生延胡索水煎，只能提取生物堿總量的25％，而醋制后延胡索水煎液能提取生物堿總量49％。止痛效果大大加強。（二）藥材的前處理重要性：例1、六味地黃丸中吳茱萸，含有多量的果核，果核中熊果酸的含量約為果肉的1/6，如不去核，必然會影響到成藥的含量和藥物的療效。例2、訶子與訶子肉（二）藥材的前處理以粉碎為例:1、應提供粉碎的目的\依據。2、藥物粉碎考察指標：粉碎方法、粉碎度、收率、滅菌方法(直接入藥)及實驗數據（二）藥材的前處理——常見問題分析1、未根據提取方式正確地將藥材加工成飲片或顆粒，導致提取不完全或過濾困難；2、粉碎藥材的出粉率偏低。3、缺少必要的研究，或未提供工藝參數選擇的依據。4、含有藥材生粉的品種，如未經有效滅菌，會影響成品中微生物檢查。5、藥材前處理方法不得當，采用的前處理方法與藥材適用范圍不符。見下表。（二）藥材的前處理——常見問題分析粉碎方法適用范圍單獨粉碎

干法粉碎貴重細料藥；刺激性藥；毒性藥；氧化還原性藥；樹脂樹膠類藥濕法粉碎水飛法非水溶性藥料，如朱砂、珍珠、滑石粉等加液研磨法輕研冰片、重研麝香混合粉碎串料處方中含大量粘液質、糖分或樹膠類藥料串油處方中含大量油脂性藥料

蒸罐處方中含動物皮、肉、筋骨等；個別植物藥低溫粉碎降低溫度、增加脆性的粉碎方法樹脂樹膠類：乳香、沒藥等含糖分、粘液質、膠質較多的藥料：人參、玉竹、牛膝等

超微粉碎

粉碎粒徑達5um

對原料藥進行細胞級粉碎細胞破壁率達95%以上（二）藥材的前處理——常見問題分析6、核查中發(fā)現前處理設備不一致或不適應。

申報資料中采用超微粉碎，但現場核查中，產品試制現場只有柴田式粉碎機，無流能磨等超微粉碎設備。7、相應設備無使用記錄，無法考察其使用情況。（三）提取工藝工藝路線的設計工藝研究中指標的選擇工藝篩選方法純化工藝工藝評價的技術要求技術資料和現場核查常見問題貫葉金絲桃1、工藝路線設計的一般原則

中藥成分復雜，藥效各異，組成復方并非藥物簡單相加，因此對復方中藥一般應復方提取。在工藝設計時應根據：（1）方劑的功能、主治；（2）處方各藥味的有效成分及其藥理作用；（3）根據有效成分或有效部位的理化性質，設計提取溶媒及工藝路線。

1、工藝路線設計的一般原則明確與功能相關的成分：構成藥材細胞或其他不溶性物質,如石細胞、纖維素有效成分輔助成分無效成分其他中藥材中藥物成分每種藥材中含多種成分;有效成分的相對性本身無特殊作用,通過增強或緩和有效成分的作用;促進有效成分的浸出;增強制劑穩(wěn)定性無生物活性。通常影響制劑穩(wěn)定性、外觀、藥效等。主要是淀粉、粘液質、樹脂、脂肪、鞣質等1、工藝路線設計的一般原則設計工藝路線（初步）：乙醇水粉碎其他經前處理后的中藥材考慮加水量等，考慮藥渣去留考慮粉碎的方式、粒度等揮發(fā)性成分等考慮不同濃度等，考慮藥渣去留避免使用一、二類溶劑1、工藝路線設計的一般原則舉例1：丹參舒心膠囊【制法】取丹參提取物200g，加淀粉88g，滑石粉10g，硬脂酸鎂2g，混勻，裝入膠囊，制成1000粒，即得。注：丹參提取物制備：取經水煎后的丹參，干燥，粉碎，加90%乙醇回流三次，第一次2小時，第二、三次各1.5小時，濾過，濾液濃縮成浸膏，加入浸膏10倍量的常水，邊加邊攪拌，靜置，濾過，沉淀物低溫干燥，粉碎，過篩，即得。【功能主治】活血化瘀，鎮(zhèn)靜安神。用于冠心病引起的心絞痛，胸悶及心悸等。

1、工藝路線設計的一般原則枸杞水提醇沉山藥黃芪番薯大棗制劑舉例2：燕麥草冷藏過濾成型【功能主治】健脾補腎、益氣養(yǎng)血，增強機體免疫功能，用于腫瘤放療、化療后的白細胞和血小板減少癥。例3：【處方】荊芥、白術、桂枝、白芷、細辛、蒼耳子、石菖蒲等；【功能主治】：祛風通竅，益氣固表。用于肺氣不足、外感風邪所致鼻癢、鼻塞、鼻流清涕、噴嚏頻頻，或惡風自汗、頭痛身熱、舌淡、苔薄白、脈虛浮等癥。藥材濾液制劑水提濃縮干燥1、工藝路線設計的一般原則浸膏成型2、工藝優(yōu)選條件及指標一般要求：對提取效果的評價，不宜單純用浸膏中總固體量作為評價指標，因總固體量的高低往往并不代表提取效果的優(yōu)劣，可采用處方內某藥味的指標成分在浸膏中的總量作為評價指標。2、工藝優(yōu)選條件及指標舉例：某復方，加8倍量水煎煮三次，第一次2小時，第二、三次各1.5小時，濾過，濾液濃縮成稠膏，加乙醇使含醇量達70%，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.20?？疾熘笜耍?0%乙醇浸出物量。甜巴旦仁3、工藝優(yōu)化方法簡介

（1）因子實驗法如有n個因素，每個因素k個水平，則做kn次實驗，實驗次數較多；一般僅用來研究因素為1（即n=1）的實驗，水平數與實驗次數相等。（2）正交試驗設計常常用來分析水平數為2或3的實驗，水平數不宜過多。（3）均勻實驗設計適用與水平數較多的實驗。水平數與實驗次數相等，大大節(jié)約了實驗時間。4、分離純化工藝目標--保留藥用部分；除去無效和有害成分考慮--新藥類別、劑型、給藥途徑、處方量考察--步驟的合理性、成分保留率、可行性、可靠性、安全性睡蓮花5、工藝評價的技術要求（1）提取工藝條件的確定依據，各提取工藝參數、中間體得率等，重點考察提取工藝是否合理、可控、穩(wěn)定、可行。（2）工藝參數、方法及其確定依據及大生產可行性。（3）工藝的優(yōu)選應