從循證醫(yī)學(xué)和指南變遷看ACS的抗栓治療

從循證醫(yī)學(xué)和指南變遷看ACS

的抗栓治療

1對(duì)ACS發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)1910年蘇聯(lián)Obraztsov和Strazhesko首次描述5例AMI，3例尸解發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈有血栓形成直至80年代初,血栓的作用意見不一抗栓治療未受重視270年代末80年代初對(duì)ACS認(rèn)識(shí)的突破1980年Dewood等在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表的文章，具有劃時(shí)代意義。

STEMI4h87%血栓閉塞

12~24h65%血栓閉塞80年代早期逐漸對(duì)ACS發(fā)病機(jī)制有了統(tǒng)一認(rèn)識(shí)：不穩(wěn)定斑塊破裂、血小板激活、血栓形成抗栓治療得到重視，展開一系列試驗(yàn)研究3

80年代中期確立了抗血小板和抗凝治療在ACS治療中的地位ISIS-2（17187例患者）試驗(yàn)為最具代表性研究after:ISIS-Group,LancetII(1988)349死亡累計(jì)數(shù)隨機(jī)天數(shù)鏈激酶+阿司匹林鏈激酶阿司匹林安慰劑（死亡率下降53%）4ACS抗血小板和抗凝治療的必要性血小板在ACS中的中心作用血小板在血栓形成過程中起關(guān)鍵作用(始動(dòng)因素)血小板也是炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子白血栓(血小板+白細(xì)胞)是可逆的，為血栓形成的早期階段-NSTE-ACS凝血酶在紅色血栓形成中起關(guān)鍵作用紅血栓(血小板+白細(xì)胞+纖維蛋白+紅細(xì)胞)是血栓形成的最終結(jié)果-STEMI，少部分可自溶STEMI：再堵塞與再灌注交替出現(xiàn)5ACS的發(fā)病機(jī)理PlaqueRupturePlateletAggregationOcclusiveThrombusMICK-MB

& =MI

Troponin6穩(wěn)定斑塊與不穩(wěn)定斑塊

7組織因子血漿凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白血栓血小板聚集GPIIb/IIIa構(gòu)象激活膠原血栓烷A2ADPAT阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa受體拮抗劑比伐盧定Xa因子低分子肝素磺達(dá)肝素TRA抗血小板抗凝AT抗栓是ACS治療的關(guān)鍵8ACS抗血小板治療9抗血小板治療的基石是阿司匹林

ATC薈萃分析(n=135000)00.51.01.52.0不穩(wěn)定心絞痛冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建穩(wěn)定型心絞痛總體危險(xiǎn)比（可信區(qū)間）阿司匹林vs.

對(duì)照組危險(xiǎn)降低％P<0.000146%53%33%37%有利于阿司匹林有利于對(duì)照組AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71-86治療AMI病人5周，每1000人可減少死亡24人2年，每1000人可減少M(fèi)ACEs36次10阿司匹林的百年傳奇歷史11阿司匹林----循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的藥物之一

超過200個(gè)大規(guī)模隨機(jī)臨床對(duì)照研究參與人數(shù)超過20萬人安全性可靠：經(jīng)過110年臨床應(yīng)用驗(yàn)證世界各國指南一致推薦阿司匹林用于血管事件預(yù)防美國新聞周刊80年代封面新聞：阿司匹林，神奇的藥物12堅(jiān)實(shí)的循證證據(jù)

阿司匹林一級(jí)預(yù)防循證之旅BMJ1988;296:313–6NEnglJMed1989;321:1825–8Lancet1998;351:1755–62首次心肌梗死下降44%缺血性心臟病降低20%心血管事件下降15%；心梗下降36%心血管死亡下降44%；心血管事件降低23%缺血性卒中下降24%Lancet1998;351:233–41Lancet2001;357:89–95NEnglJMed2005;352:1293–30413AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.0.51.01.52.0500-1500mg 34 19160-325mg 19 2675-150mg 12 32<75mg 3 13抗血小板更好抗血小板更差阿司匹林劑量 研究數(shù)OR*(%)OddsRatio0出血發(fā)生率≥

200mg3.7%<200mg2.8%<100mg1.9%Anyaspirin 65 23（P<.0001）單用對(duì)ACS等大量血栓的患者療效較差14阿司匹林劑量高劑量對(duì)PCI患者無額外效益Lancet2010;376:1233阿司匹林低劑量阿司匹林高劑量CV死亡,MI或卒中15對(duì)ACS患者

波立維可以加強(qiáng)阿司匹林的抗血小板治療試驗(yàn)人群n時(shí)間RRCURENSTE-ACS125623-12m0.80(0.72-0.9)PCI-CUREPCI26589m0.7(0.5-0.97)CLARITYSTEMI349130d0.8(0.65-0.97)COMMITAcuteMI458524w0.91(0.86-0.97)10.5利于雙重抗血小板利于單一抗血小板+16氯吡格雷治療ACS的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)CLARITYTIMI-28：

在標(biāo)準(zhǔn)溶栓和ASA治療基礎(chǔ)上加用氯吡格雷使

STE-AMI患者梗死相關(guān)動(dòng)脈開通率增加36%；COMMIT/CCS-2：氯吡格雷使STE-AMI患者前4周的

死亡率、再梗及中風(fēng)發(fā)生率下降9%；CURE：持續(xù)服用氯吡格雷平均9個(gè)月使UA/NSTEMI

患者心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降20%；CREDOstudy

持續(xù)服用氯吡格雷12個(gè)月，心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)下降27%；ACOS:氯吡格雷降低STEMI患者出院后1年死亡率；CHRISMA：在ASA基礎(chǔ)加用氯吡格雷28個(gè)月，使心血管疾病確診患者缺血事件減少17.1%。17雙重抗血小板治療是所有ACS患者的基礎(chǔ)治療1.BertrandMEetl.EurHeartJ2002;23;1809

1840.臨床懷疑ACS體格檢查ECG監(jiān)測,采集血樣診斷不明確持續(xù)ST段抬高非持續(xù)性ST段抬高GPIIb/IIIa溶栓、PCI高危低危強(qiáng)化：GPIIb/IIIa,早期介入：冠脈造影應(yīng)激試驗(yàn)，冠脈造影第二次肌鈣蛋白測定陽性兩次陰性ASAPCI,CABG或內(nèi)科治療取決于臨床和造影情況*如果患者在5天內(nèi)有可能進(jìn)行CABG的話省略氯吡格雷ASA,氯吡格雷*,LMWH,

β-受體阻滯劑,硝酸酯類18ACS抗血小板治療的歐美指南適應(yīng)人群指南發(fā)表時(shí)間推薦內(nèi)容NSTE-ACSACC/AHA2007年8月無論是否行PCI，都應(yīng)盡早在阿司匹林的基礎(chǔ)上加用氯吡格雷300mg，隨后給以每天75mg，至少1個(gè)月，最好維持12個(gè)月ESC2007年6月ACCP82008年7月ST段抬高心梗ACC/AHA2007年12月無論是否接受再灌注治療，都應(yīng)加用氯吡格雷75mg/日，至少14天，最好1年；ESC2008年8月PCI術(shù)前ESC2007年6月

在PCI術(shù)前至少6小時(shí)(最好1天前)給予氯吡格雷300mg負(fù)荷量；如給藥時(shí)間<6小時(shí),立即給予600mg負(fù)荷量AHA/ACC2007年12月PCI術(shù)后ACCP82008年7月植入裸金屬支架,推薦氯吡格雷75mg/天并維持>1月，最好維持1年；植入藥物洗脫支架，持續(xù)氯吡格雷治療至少12個(gè)月ESC2007年6月AHA/ACC2007年12月二級(jí)預(yù)防AHA/ACC2007年8/12月除非有禁忌癥,患者應(yīng)無限期使用ASA75-162毫克；ACS后或PCI支架植入后應(yīng)聯(lián)用氯吡格雷75毫克和ASA,并用至一年.ESC2006年7月19ACS抗血小板治療總的原則總結(jié)不論采取何種治療方案，都應(yīng)給以雙重抗血小板治療盡早使用給以負(fù)荷劑量長期使用，最好一年，尤其是植入支架患者20血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑是目前最強(qiáng)效的抗血小板藥物PCI患者接受GPIIb/IIIa受體拮抗劑治療可使患者明顯獲益應(yīng)在阿司匹林及氯吡格雷基礎(chǔ)上加用GPIIb/IIIa受體拮抗劑中高?；颊攉@益更加明顯STEMI預(yù)行PCI患者應(yīng)在術(shù)前盡早加用GPIIb/IIIa受體拮抗劑阿司匹林抵抗及氯吡格雷抵抗的患者使用GPIIb/IIIa受體拮抗劑安全有效GPIIb/IIIa受體拮抗劑21GPIIb/IIIa受體拮抗劑治療薈萃分析薈萃分析表明，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑對(duì)接受PCI的ACS患者益處最大；對(duì)未常規(guī)計(jì)劃進(jìn)行但可能接受PCI的患者有中等益處；對(duì)不進(jìn)行PCI的患者益處最小。22GPIIb/IIIa受體拮抗劑治療相關(guān)指南2007年ACC/AHA/SCAI關(guān)于UA/NSTEMI的PCI指南指出：對(duì)預(yù)行PCI的UA/NSTEMI患者，尤其是高?；颊?，應(yīng)靜脈應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa拮抗劑。對(duì)可能行PCI的患者，阿昔單抗是上游GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑的首選藥物，對(duì)于不行PCI的患者，依替巴肽或替羅非班是首選藥物。ACC/AHA2007年關(guān)于STEMI的PCI指南指出，對(duì)于已接受抗凝、擬行PCI的患者，應(yīng)考慮應(yīng)用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑。

23新型抗血小板藥物近年來新研制出的ADPP2Y12受體拮抗劑包括普拉格雷（Prasugrel）、替格雷洛（Ticagrelor，AZD6140）和坎格雷洛（Cangrelor），研究數(shù)據(jù)顯示，三者的抗血小板作用均強(qiáng)于氯吡格雷。目前，3種新型抗血小板藥物正在進(jìn)行大規(guī)模、前瞻性、隨機(jī)臨床試驗(yàn)的研究。24HR(95%CI)=0.83(0.74–0.93)P=0.0013

PLATONSTE-ACS亞組：替格瑞洛較氯吡格雷顯著降低主要終點(diǎn)事件17%主要終點(diǎn)：心血管死亡/心肌梗死/卒中的復(fù)合終點(diǎn)12.3%10.0%LindholmDetal.EurHeartJ.2014;35(31):2083-2093氯吡格雷替格瑞洛25PLATONSTE-ACS亞組：與氯吡格雷相比，替格瑞洛不增加主要出血風(fēng)險(xiǎn)HR(95%CI)=1.07(0.95–1.19)P=0.2613.4%12.6%LindholmDetal.EurHeartJ.2014;35(31):2083-2093*PLATO定義的主要出血，包括主要致命/危及生命的出血：致命性或顱內(nèi)出血、伴有心包填塞的心包內(nèi)出血、由于出血所導(dǎo)致的低血容量休克或嚴(yán)重低血壓需要升壓藥或手術(shù)、臨床顯著或明顯出血導(dǎo)致的血紅蛋白下降(大于50g/L)、因出血而輸血4個(gè)單位或以上(全血或濃集紅細(xì)胞[PRBC])等；其他主要出血：顯著的功能喪失(如眼內(nèi)出血伴永久性失明)、臨床顯著或明顯出血有關(guān)的紅細(xì)胞蛋白下降(30-50g/L)、因出血而輸血2-3個(gè)單位(全血或PRBC)等氯吡格雷替格瑞洛262012ACCF/AHAUA/NSTEMI指南CirculationAugust14,2012藥物推薦級(jí)別證據(jù)水平PCI前氯吡格雷；或IB替格瑞洛；或IB靜脈GPIIb/IIIa拮抗劑（I，A），傾向于選擇依替非巴肽和替羅非班（I，B）PCI時(shí)氯吡格雷（若PCI前未使用）；或IA普拉格雷；或IB替格瑞洛；或IB靜脈GPIIb/IIIa拮抗劑IA272012年中國NSTE-ACS指南中國NSTE-ACS藥物推薦級(jí)別證據(jù)水平中或高危及準(zhǔn)備行PCI的NSTE-ACS患者阿司匹林IA氯吡格雷：PCI術(shù)前300-600mg，術(shù)后75mgqdIA替格瑞洛：PCI術(shù)前180mg，術(shù)后90mgbidIB普拉格雷：入院后或術(shù)后1h術(shù)前60mg（出血風(fēng)險(xiǎn)低、CABG可能小，準(zhǔn)備行PCI），術(shù)后10mgqdIIaB早期保守治療的NSTE-ACS患者阿司匹林IA氯吡格雷：負(fù)荷300mg，維持75mgqdIACABG或非心臟手術(shù)阿司匹林可繼續(xù)使用（IA），術(shù)前停藥：氯吡格雷5天（IB）、替格瑞洛5天（IIaC）、普拉格雷7天（IC）中華心血管病雜志.2012年5月第40卷第5期ChinJCardiol，May201，Vol。40，No。5282012年中國PCI指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)介入心臟病學(xué)組.中華心血管病雜志.2012;40(4):271-7.口服抗血小板藥（OAP）NSTE-ACSSTEMI推薦等級(jí)證據(jù)水平推薦等級(jí)證據(jù)水平替格瑞洛ICIB氯吡格雷

ICIC普拉格雷IIaBIB292015ESCNSTE-ACS指南PLATO研究中，替格瑞洛組46.1%的患者隨機(jī)前使用氯吡格雷治療（其中79.1%為負(fù)荷劑量治療）2RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.doi:10.1093/eurheartj/ehv320WallentinL,etal.NEnglJMed.2009;361:1045-105730NSTE-ACS計(jì)劃行侵入治療者，由于替格瑞洛或氯吡格雷開始治療的理想時(shí)間未獲充分驗(yàn)證，無法形成對(duì)這些藥物預(yù)治療的推薦或反對(duì)基于ACCOAST研究結(jié)果，不推薦PCI患者使用普拉格雷預(yù)治療2015指南就P2Y12受體抑制劑的預(yù)處理問題進(jìn)行專門闡述和推薦RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.doi:10.1093/eurheartj/ehv320NSTE-ACS患者計(jì)劃保守治療且無禁忌癥者，診斷一經(jīng)確立，即推薦使用P2Y12受體抑制劑（優(yōu)選替格瑞洛）312015指南對(duì)雙抗療程的推薦：突破1年限制RoffiM,etal.EuropeanHeartJournal.doi:10.1093/eurheartj/ehv320長期P2Y12抑制劑治療推薦級(jí)別證據(jù)水平在仔細(xì)評(píng)估患者的缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)后，可考慮在阿司匹林治療基礎(chǔ)上加用P2Y12受體抑制劑治療>1年。IIbA在NSTE-ACS患者雙抗療程推薦1年的基礎(chǔ)上，可以基于患者個(gè)體