內(nèi)科肝性腦病

肝性腦病

HepaticEncephalopathy

武漢科技大學(xué)附屬武鋼醫(yī)院內(nèi)科教研室黃萍病因與發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室與其他檢查診斷與鑒別診斷治療定

義

嚴(yán)重肝病

代謝紊亂中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)

主要臨床表現(xiàn)意識(shí)障礙行為失常和昏迷肝性昏迷（hepaticcoma）病因

肝硬化重癥病毒性肝炎中毒性肝炎藥物性肝炎原發(fā)性肝癌嚴(yán)重膽道感染妊娠期急性脂肪肝誘發(fā)因素消化道出血大量放腹水過(guò)度利尿進(jìn)食蛋白質(zhì)過(guò)多便秘尿毒癥感染(特別是自發(fā)性腹膜炎、尿路感染及肺部感染)電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂(如脫水、低血鉀、低血鈉)使用安眠鎮(zhèn)靜藥或麻醉藥經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugularintrahepaticportosystemicshunt，TIPS)相關(guān)名稱門體分流性腦病(porto-systemicencephalopathy,PSE):門靜脈高壓導(dǎo)致肝臟門靜脈與腔靜脈側(cè)支循環(huán)存在,大量門靜脈血繞過(guò)肝臟流入體循環(huán),引起HE。發(fā)病機(jī)理發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全闡明多種因素綜合作用的結(jié)果病因不同而其發(fā)病機(jī)制也各不相同毒物積聚和機(jī)體代謝嚴(yán)重紊亂協(xié)同作用

兩個(gè)主要的病理生理基礎(chǔ)

各種原因致肝臟嚴(yán)重病變肝臟解毒功能減弱門腔靜脈側(cè)支循環(huán)形成氨中毒1、氨的生成與吸收(1)生成胃腸道：正常人產(chǎn)氨4g/日谷氨酰胺→NH3＋谷氨酸（腸上皮細(xì)胞代謝）尿素→NH3＋CO2（尿素酶）食物中的蛋白質(zhì)被細(xì)菌的氨基酸氧化酶分解腎臟：腎血流的谷氨酰胺被腎小管上皮細(xì)胞的谷氨酰胺酶分解為氨骨骼肌和心肌運(yùn)動(dòng)(2)吸收：NH3、NH4＋

腸道吸收：以非離子型NH3的形式彌散進(jìn)入腸粘膜，游離NH3有毒性，可以透過(guò)血腦屏障離子型NH4＋相對(duì)無(wú)毒，不能透過(guò)血腦屏障NH3＋H+NH4＋結(jié)腸PH>6，NH3大量彌散入血結(jié)腸PH<6，NH3從血液轉(zhuǎn)至腸腔，隨糞排出腎臟吸收：腎小管濾液呈堿性時(shí)，大量NH3被吸收入腎靜脈，使血氨增高腎小管濾液呈酸性時(shí)，大量NH3進(jìn)入腎小管腔與酸結(jié)合，幷以NH4＋形式隨尿排出2、氨的清除肝臟：來(lái)自腸道的氨經(jīng)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)形成尿素腦、肝、腎、肌肉等組織：三磷酸腺苷（ATP）供能α-酮戊二酸＋NH3→谷氨酸谷氨酸＋NH3→谷氨酰胺腎臟：排尿素、排酸的同時(shí)也以NH4＋形式大量排氨肺：血氨過(guò)高時(shí)，肺部呼出少量3、HE時(shí)血氨增高的原因生成過(guò)多：外源性（食物）內(nèi)源性（消化道出血

）代謝清除過(guò)少：肝功能衰竭時(shí)清除能力降低門體分流氨繞過(guò)肝臟進(jìn)入體循環(huán)4、相關(guān)誘因?qū)ρ钡挠绊懜叩鞍罪嬍常簲z入過(guò)多的含氮食物或藥物便秘：有利于毒性產(chǎn)物吸收低血糖：葡萄糖是大腦產(chǎn)生能量的燃料，低血糖時(shí)腦內(nèi)去氨活性降低，氨毒性增加低血容量與缺氧：導(dǎo)致腎前性氮質(zhì)血癥，血氨增高，缺氧降低腦對(duì)氨毒的耐受性消化道出血：停留在腸腔內(nèi)血液分解成氨低鉀性堿中毒（納差、嘔吐、腹瀉、利尿排鉀、放腹水、繼發(fā)性醛固酮增多癥等）：（1）細(xì)胞外液（Na+、H+）（K+）細(xì)胞內(nèi)液細(xì)胞外液NH4＋減少，有利于NH3進(jìn)入腦細(xì)胞（2）H+、K+經(jīng)腎臟的排出量呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，低鉀血癥時(shí)，尿排鉀量減少，H+排出量增多，導(dǎo)致代謝性堿中毒，促使NH3透過(guò)血腦屏障感染：增加組織分解代謝，產(chǎn)氨↑其他：酒精、鎮(zhèn)靜、催眠藥抑制大腦呼吸中樞造成缺氧，麻醉和手術(shù)增加肝、腦、腎的負(fù)擔(dān)5、氨對(duì)腦功能的毒性作用干擾腦細(xì)胞的能量代謝,引起高能磷酸化合物濃度降低,致大腦細(xì)胞的能量供應(yīng)不足(1)抑制丙酮酸脫氫酶活性，CoA生成減少，干擾大腦三羧酸循環(huán)(2)氨對(duì)大腦的去毒作用:α-酮戊二酸＋NH3→谷氨酸谷氨酸＋NH3→谷氨酰胺消耗：ATP、CoA、α-酮戊二酸（三羧酸循環(huán)重要中間產(chǎn)物）、谷氨酸（興奮性神經(jīng)遞質(zhì)）腦星形膠質(zhì)細(xì)胞含有谷胺酰胺合成酶，促進(jìn)氨與谷氨酸合成谷胺酰胺，當(dāng)氨濃度↗時(shí)，谷胺酰胺↗,細(xì)胞變性。（谷胺酰胺是一種很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)滲透劑，導(dǎo)致腦星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹）氨直接干擾神經(jīng)的電活力（神經(jīng)膜、突觸后抑制）增加腦對(duì)中性氨基酸（酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸）的攝取,這些物質(zhì)對(duì)腦功能有抑制作用氨改變重要基因(如細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白、水通道蛋白4)表達(dá)，損害顱內(nèi)血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)功能γ-氨基丁酸/苯二氮卓（GABA/Bz）受體肝臟病變時(shí)血中γ-氨基丁酸(GABA)明顯增多血中GABA/Bz受體也明顯增多大腦神經(jīng)元表面GABA受體與Bz受體及巴比妥受體緊密相連，組成GABA/Bz復(fù)合體，共同調(diào)節(jié)Cl﹣通道，復(fù)合體中任何一個(gè)受體被激活均可促使Cl﹣內(nèi)流進(jìn)入突觸后神經(jīng)元的細(xì)胞質(zhì)，使神經(jīng)傳導(dǎo)被抑制。假性神經(jīng)遞質(zhì)

興奮性遞質(zhì):多巴胺、去甲腎上腺素、谷氨酸、乙酰膽堿、天門冬氨酸等抑制性遞質(zhì):β－羥酪胺、苯乙醇胺等抑制性遞質(zhì)與正常神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，但不能傳遞神經(jīng)沖動(dòng)或作用很弱，稱假性神經(jīng)遞質(zhì)當(dāng)假性神經(jīng)遞質(zhì)被腦細(xì)胞攝取并取代正常遞質(zhì)，則神經(jīng)傳導(dǎo)發(fā)生障礙假性神經(jīng)遞質(zhì)

芳香氨基酸在腸道生成（腸菌脫羧酶）酪胺和苯乙胺肝功能正常時(shí)酪胺和苯乙胺被分解清除

肝臟病變時(shí)酪胺和苯乙胺隨血進(jìn)入腦組織

與去甲腎上腺素竟?fàn)幨荏w

形成羥酪胺和苯乙醇胺氨基酸代謝失衡

支鏈氨基酸與芳香氨基酸競(jìng)爭(zhēng)血腦屏障通道

芳香氨基酸分解減少

胰島素降解減少

芳/支比例增高

促進(jìn)支鏈氨基酸進(jìn)入肌肉組織

使腦中假性神經(jīng)

遞質(zhì)增多肝臟病變時(shí)使芳香更易進(jìn)入腦組織毒素間的協(xié)同作用

蛋白在腸道分解

甲硫氨酸在胃腸道分解

長(zhǎng)鏈脂肪酸在腸道分解氨甲基硫醇（意識(shí)、定向力）短鏈脂肪酸星形細(xì)胞異常功能谷氨酸被星形細(xì)胞攝取，在谷胺酰胺合成酶作用下合成谷胺酰胺，谷胺酰胺再循環(huán)至神經(jīng)元內(nèi)釋放谷氨酸谷氨酸是腦內(nèi)重要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，釋放后與其受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)傳導(dǎo)活性星形細(xì)胞肥大，谷氨酰胺合成酶活力↓，谷氨酸形成↓色氨酸正常時(shí)，色氨酸與白蛋白結(jié)合，不通過(guò)血腦屏障抑制性神經(jīng)遞質(zhì)：5－羥色胺、5－羥吲哚乙酸生成錳離子MRI發(fā)現(xiàn)肝硬化患者大腦蒼白球密度增高，組織學(xué)證實(shí)錳沉積，肝臟是錳排泄的器官，肝功能↓，則血錳離子↑。錳離子沉積直接對(duì)腦組織造成損傷；影響5-羥色胺、去甲腎上腺素、γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)功能；影響多巴胺與其受體的結(jié)合，導(dǎo)致多巴胺氧化，多巴胺↓，造成震顫、僵硬等椎體外系癥狀。內(nèi)源性阿片系統(tǒng)

:HE時(shí)患者血漿中β-內(nèi)啡肽濃度↑，影響病人的意識(shí)狀態(tài)。

褪黑素:由松果體分泌的一種具有鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)靜，催眠，神經(jīng)內(nèi)分泌，免疫等多種功能的激素，對(duì)多種神經(jīng)遞質(zhì)均有調(diào)節(jié)作用，可以抑制去甲腎上腺素和多巴胺分泌，導(dǎo)致興奮神經(jīng)遞質(zhì)減少，促進(jìn)HE的發(fā)生，HE患者血清褪黑素濃度↑。病理急性HE：38－50％有腦水腫慢性HE：可能出現(xiàn)大腦、小腦灰質(zhì)以及皮質(zhì)下組織的原漿性星形細(xì)胞肥大和增多，病程長(zhǎng)，則有大腦皮質(zhì)變薄，神經(jīng)元及神經(jīng)纖維消失，皮質(zhì)深部片狀壞死，甚至累及小腦和基底部。HE的臨床分類A型：（急性肝功能衰竭相關(guān)HE）指急性肝功能衰竭2周內(nèi)，明顯肝功能受損，亞急性肝功能衰竭時(shí)，HE出現(xiàn)于2-12周B型：（門靜脈-體循環(huán)相關(guān)HE）。門體分流性腦病，常有誘因，肝功能正常C型：（肝硬化相關(guān)HE）慢性肝病、肝硬化基礎(chǔ)，有肝功能不全、門靜脈高壓和/或門體分流☆臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)昏睡和昏迷性格改變行為失常理解力減退記憶力減退計(jì)算力減退定向力障礙書(shū)寫(xiě)障礙譫妄和狂躁體

征

撲翼樣震顫(flappingtremor)腱反射亢進(jìn)肌張力增高、肌陣攣錐體束征陽(yáng)性分期（分級(jí)）0期（潛伏期）:為輕微肝性腦?。╩inimalhepaticencephalopathy）,MHE）：患者雖無(wú)癥狀和體征（性格和行為無(wú)異常），病理反射（－），腦電圖（－），精細(xì)的智力測(cè)驗(yàn)和（或）電生理檢測(cè)發(fā)現(xiàn)輕微異常。1期（前驅(qū)期）：輕度性格改變和行為失常、睡眠改變、晝夜倒錯(cuò)、撲翼樣震顫，病理反射（－），腦電圖（－）分期2期（昏迷前期）：意識(shí)錯(cuò)亂、睡眠障礙、行為失常、晝睡夜醒，有幻覺(jué)、恐懼、狂躁，撲翼樣震顫，病理反射（＋），腦電圖（＋）分期3期（昏睡期）：昏睡，但可被喚醒，精神錯(cuò)亂、幻覺(jué)，撲翼樣震顫，病理反射（＋），腦電圖（＋）4期（昏迷期）：神智完全喪失，不能被喚醒。淺昏迷：對(duì)痛有刺激，腱反射和肌張力亢進(jìn)。深昏迷：各種反射消失，腦電圖（＋）實(shí)驗(yàn)室檢查

肝功能異常、黃疸升高、凝血酶原活動(dòng)度降低、白蛋白下降。血氨：空腹靜脈血氨酶法測(cè)定正常值為18～72umol／L，動(dòng)脈血氨含量為靜脈血氨的0．5～2．0倍。急性HE多正常，肝硬化及門體分流HE多增高，血氨水平與病情嚴(yán)重程度之間無(wú)確切關(guān)系。采集血氨標(biāo)本應(yīng)該注意：止血帶壓迫時(shí)間不可過(guò)長(zhǎng)，采血時(shí)不能緊握拳頭，標(biāo)本需要低溫轉(zhuǎn)運(yùn)，并在2h內(nèi)檢測(cè)。血漿氨基酸：正常人支鏈氨基酸：芳香氨基酸>3門體分流HE支鏈氨基酸：芳香氨基酸<1腦脊液：壓力正常，蛋白增高，細(xì)胞數(shù)正常，谷氨酰胺和精氨酸增多

。神經(jīng)生理學(xué)檢測(cè)腦電圖：是大腦細(xì)胞活動(dòng)時(shí)所發(fā)出的電活動(dòng)，反映大腦皮質(zhì)功能。δ（1－3次/秒）、θ（4－7次/秒）、α（8－13次/秒）、β（14－30次/秒）HE腦電圖典型的改變?yōu)楣?jié)律變慢的波型甚至三相波。只有在嚴(yán)重HE患者中才能檢測(cè)出特征性三相波，對(duì)0及1期HE的診斷價(jià)值較小，不能作為HE早期診斷的指標(biāo)。注意尿毒癥、呼吸衰竭、低血糖也有類似腦電圖表現(xiàn)。神經(jīng)生理學(xué)檢測(cè)誘發(fā)電位：大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下層接受到由各種感覺(jué)器官受刺激的信息后所產(chǎn)生的電位，有視覺(jué)誘發(fā)電位、聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位、軀體誘發(fā)電位，用于MHE的診斷,但在不同人、不同時(shí)期變化太大，缺乏特異性及敏感性。臨界視覺(jué)閃爍頻率：早期HE，星形膠質(zhì)細(xì)胞輕度腫脹可改變膠質(zhì)神經(jīng)元的信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞也有類似表現(xiàn)，用于檢測(cè)MHE。神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試：用于MHE患者心理智能檢測(cè)（psychometrictest）：目前國(guó)際上常用數(shù)字連接試驗(yàn)（NCT-A）及數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)（DST）兩項(xiàng)測(cè)試方法陽(yáng)性即可診斷輕微型肝性腦病。由于NCT-A及DST受年齡和教育程度的影響，因此，測(cè)試結(jié)果要參考相應(yīng)年齡和教育程度的健康對(duì)照者的結(jié)果進(jìn)行判斷。搭積木試驗(yàn)簡(jiǎn)單的加法或減法影像學(xué)檢查腦CT或MRI：急性HE：腦水腫；慢性HE：腦萎縮。磁共振波譜分析：是一種在高磁場(chǎng)強(qiáng)磁共振掃描機(jī)上測(cè)定活體某些部位代謝物含量的方法。PET的應(yīng)用在研究中。☆診斷典型表現(xiàn)：嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門體側(cè)支循環(huán)分流HE的誘因精神紊亂、昏睡或昏迷撲翼樣震顫明顯肝功能損害或血氨增高典型腦電圖改變排除其他神經(jīng)精神異常診斷不典型表現(xiàn)：MHE:有嚴(yán)重肝病和（或）廣泛門體側(cè)支循環(huán)形成的基礎(chǔ)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試：數(shù)字連接試驗(yàn)及數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)均（+）☆鑒別診斷精神癥狀為主的HE與精神病肝性昏迷與以下疾病鑒別診斷（1）中毒性腦?。壕凭阅X病或酒精戒斷綜合征、急性中毒、重金屬(汞、錳等)腦病等。(2)其他代謝性腦病:糖尿病酮癥酸中毒、低血糖癥、低鈉血癥、腎性腦病、肺性腦病及韋尼克腦病等。(3)顱內(nèi)病變：蛛網(wǎng)膜下腔、硬膜外或腦內(nèi)出血，腦梗死，腦腫瘤，顱內(nèi)感染及癲癇等。治療原則早期識(shí)別、及時(shí)治療是改善HE預(yù)后的關(guān)鍵。應(yīng)積極篩查和防治MHE。綜合性治療措施(1)尋找和去除誘因。(2)減少來(lái)自腸道有害物質(zhì)如氨等的產(chǎn)生和吸收。(3)適當(dāng)營(yíng)養(yǎng)支持及維持水電解質(zhì)平衡。(4)根據(jù)臨床類型、不同誘因及疾病的嚴(yán)重程度制定個(gè)體化的治療方案。A型HE：需要顱內(nèi)壓監(jiān)測(cè)及降低顱內(nèi)壓等特殊治療措施。以下治療措施主要針對(duì)發(fā)生于肝硬化基礎(chǔ)上的C型HE(包括MHE)。（一）消除誘因止血和清除腸道積血消化道出血：使用藥物、內(nèi)鏡或血管介入等方法止血；并口服乳果糖、乳梨醇或25%硫酸鎂口服或鼻飼導(dǎo)瀉，生理鹽水、弱酸液清潔灌腸清除胃腸道內(nèi)的積血。糾正電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)過(guò)度利尿及大量放腹水后引起的容量不足性堿中毒和電解質(zhì)紊亂，暫停利尿劑，并適當(dāng)補(bǔ)充液體及白蛋白，糾正電解質(zhì)紊亂預(yù)防和控制感染避免用鎮(zhèn)靜藥及肝損害藥物其他便秘：應(yīng)保持排便通暢，首選能降低腸道pH值的通便藥物。糾正低血糖癥避免大量蛋白質(zhì)飲食有缺氧應(yīng)予吸氧

（二）營(yíng)養(yǎng)支持治療制定個(gè)體化的蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)支持方案限制蛋白質(zhì)飲食急性發(fā)病3、4期HE數(shù)日內(nèi)禁蛋白質(zhì)急性發(fā)病1、2期HE限制20g/日以內(nèi)，神志清楚后蛋白質(zhì)增加1g/kg.d有HE病史的病人蛋白質(zhì)攝入每日不宜超過(guò)70g，但不能低于40g/d，以免引起負(fù)氮平衡。

飲食治

療

開(kāi)始給無(wú)蛋白高熱量(碳水化合物)高維生素飲食蛋白以植物蛋白為好

（三）減少腸氨的產(chǎn)生和吸收1.清潔腸道2.乳果糖或乳梨醇：是一種合成的雙糖，能酸化腸道，減少氨的吸收。乳果糖是治療肝性腦病的一線藥物，是被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)長(zhǎng)期治療HE的藥物，其不良反應(yīng)少，其雜糖含量(2％)低，對(duì)于有糖尿病或乳糖不耐受者亦可應(yīng)用，但有腸梗阻時(shí)禁用。乳果糖治療HE的常用劑量是每次口服15～30ml，2～3次／d，以每天產(chǎn)生2～3次pH<6的軟便為宜。乳梨醇推薦的初始劑量為0．6g／kg，分3次于就餐時(shí)服用，以每日排軟便2次為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)增減本藥的服用劑量。不良反應(yīng)有胃腸脹氣、腹部脹痛和痙攣，易發(fā)生于服藥初期。3.腸道非吸收抗生素：口服抗生素可減少腸道中產(chǎn)氨細(xì)菌的數(shù)量，有效治療HE。過(guò)去用新霉素、甲硝唑、巴龍霉素和萬(wàn)古霉素，但對(duì)其長(zhǎng)期使用的風(fēng)險(xiǎn)和細(xì)菌的耐藥性存在很大質(zhì)疑。非氨基糖苷類抗生素利福昔明（rifaximin）-α晶型是利福霉素的衍生物，腸道幾乎不吸收，可廣譜、強(qiáng)效地抑制腸道內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)，劑量為400mg／次，q8h口服。（四）促進(jìn)體內(nèi)氨的代謝

鳥(niǎo)氨酸一天(門)冬氨酸：增加氨基甲酰磷酸合成酶及鳥(niǎo)氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，促進(jìn)腦、肝、腎利用氨合成尿素和谷氨酰胺，天（門）冬氨酸還參與肝細(xì)胞內(nèi)核酸的合成、間接促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)的代謝過(guò)程，以利于肝細(xì)胞的修復(fù)。20g/divdrop

鳥(niǎo)氨酸－α－酮戊二酸

藥物

谷氨酸鹽：谷氨酸與氨結(jié)合形成谷氨酰胺而降低血氨，有谷氨酸鉀和谷氨酸鈉兩種，可根據(jù)血鉀和血鈉調(diào)整兩者的使用比例。谷氨酸鹽只能暫時(shí)降低血氨，不能透過(guò)血一腦屏障，不能降低腦組織中的氨水平，谷氨酸鹽為堿性,可誘發(fā)代謝性堿中毒，可能反而加重HE；另外，腦內(nèi)過(guò)多的谷氨酰胺產(chǎn)生高滲效應(yīng)，參與腦水腫的形成，不利于HE的恢復(fù)。精氨酸：是肝臟合成尿素的鳥(niǎo)氨酸循環(huán)中