化療輔助用藥規(guī)范

腫瘤化療輔助用藥的規(guī)范化應(yīng)用中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院馮奉儀抗癌化療藥物的不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)骨髓抑制心、肺毒性肝、腎功能損害神經(jīng)毒性泌尿生殖系統(tǒng)毒性皮膚粘膜損害局部刺激、靜脈炎過敏及其它的不良反應(yīng)化療不良反應(yīng)的結(jié)果長期或暫時(shí)影響病人的生活質(zhì)量限制化療的劑量和療程影響療效嚴(yán)重者可危及生命化療輔助用藥的研制開發(fā)預(yù)防和治療化療的不良反應(yīng)對(duì)化療藥的抗腫瘤作用不產(chǎn)生任何影響安全，不增加病人的損害使用方便價(jià)格低廉目前大多數(shù)化療輔助用藥的作用范圍都相對(duì)較小，僅作用于不良反應(yīng)的某一特定方面5-HT3受體拮抗劑

化療惡心嘔吐的危害患者:脫水、電解質(zhì)紊亂、病情加重虛弱、精神擾郁無法忍受嘔吐、畏懼甚至拒絕化療醫(yī)生:被迫減少化療的劑量和頻次不易取得患者的合作惡心嘔吐嚴(yán)重時(shí)被迫更改治療方案家屬:增加患者家屬的負(fù)擔(dān)加重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)增加護(hù)理和請(qǐng)洗的工作量癌癥患者對(duì)治療不良反應(yīng)嚴(yán)重性順序(評(píng)分)不良反應(yīng)順序(評(píng)分)不良反應(yīng)順序(評(píng)分)嘔吐1(168)持續(xù)疲勞8(47)惡心2(156)失眠9(40)脫發(fā)3(108)影響家庭/伴侶10(39)顧慮將化療4(96)影響工作/家務(wù)11(34)在門診化療5(54)焦慮/緊張12(29)需接受注射6(53)擾郁13(26)呼吸短促7(49)體重下降13(26)引自Coates,etal:EurCancer1983,19:203-208抗癌細(xì)胞毒藥物致吐的強(qiáng)度輕度VCRBUSCLBCTX(P.O)TSPA(<10%)輕-中度MTX<100mg5-FU</=1000mgADM</=20mg(10-30%)Ara-c<20mgBLMVP-16MEL中度CTX<1000mgMTX100~250mgADM20~75mg(30-60%)5-FU>1000mgAra-C20~2250mgVLBVM-26L-ASPCCYMMC中-高度DDP<75mg/m2DTIC</=500mgCTX=1000mg(60-90%)Ara-C250~1000mgBCNU<200mgCCNU<60mgADM>/=75mgtMTX>250mgPCZ高度DDP>/=75mg/m2DTIC>500mgCTX>1000mg(>90%)Ara-C>1000mgBCNU>/=200mgHN2

CCNU>/=60mg常用抗癌藥致吐的持續(xù)時(shí)間藥物持續(xù)時(shí)間

DDP1~72hDTIC1~12hHN20.5~36hADM2~48hDNR2~48hCTX8~24hPCZ8~24hMMC1~72hACD12~24h亞硝脲類2~24h化療致惡心嘔吐的主要因素抗癌藥的致吐性及劑量性別，女性多見嗜酒，酗酒者輕以往化療史，首程化療者易控制精神因素，焦慮擾郁者多見惡心嘔吐的過程及類型三期惡心(Nausea)干嘔(RetchingandVomiting)嘔吐后期(Post-Vomiting)類型急性嘔吐(AcuteVomiting)：24小時(shí)內(nèi)遲發(fā)性嘔吐(DelayedVomiting)：化療后2~6天預(yù)期性嘔吐(AnticipatoryVomiting)：尚未化療，化療前引起的條件反射遲發(fā)性嘔吐化療后24小時(shí)以后發(fā)生，往往持續(xù)2~4天，高峰期大約在48~72小時(shí)，可能有20~93%出現(xiàn)。最常出現(xiàn)遲發(fā)性嘔吐的藥物：DDP最明顯，含有IFO、CTX的方案亦常見到。預(yù)期性嘔吐以往經(jīng)歷過多個(gè)療程的化療，尤其有過嚴(yán)重嘔吐及。多由條件反射引起。條件刺激：光線、味道、聲音、護(hù)士的衣著顏色?？赡苡虚L期存在的現(xiàn)象(2年后仍可有50%病人持續(xù))。發(fā)生率70~80%。止吐藥物的主要類型苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺(胃復(fù)安、Metoclopramide)丁酰苯類：氟哌啶(Droperidol)丁酰苯替代物：嗎丁啉(Domperidol)吩噻嗪類：氯丙嗪(Chlorpromazine)皮質(zhì)固醇類：地塞米松(Dexamethasone)、甲基強(qiáng)的松(Methylpredinsolene)苯駢二氮卓類：氯羥去甲安定(Lorazepam)Metoclopramide(胃復(fù)安)化療止吐給藥劑量和方法多巴胺受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑輕度嘔吐：20-30mgiv化療前，然后每2-4小時(shí)1-3mg/kgpo嚴(yán)重嘔吐：1-3mg/kgiv15分鐘，每2-3小時(shí)1次?；熐?0分鐘開始，然后持續(xù)注射0.4mg/kg/h至12小時(shí)后，每2-4小時(shí)口服1-3mg/kg副作用：鎮(zhèn)靜狀態(tài)(30%)、腹瀉(15-30%)、錐體外系反應(yīng)(20%)，兒童發(fā)生率更高多巴胺受體拮抗劑有其它中樞性作用(廣泛CNS作用)副作用：低血壓、鎮(zhèn)靜、焦慮不安、錐體外系反應(yīng)(ExtrapyramidalReactions)表現(xiàn)為舌頭在口內(nèi)擺動(dòng)、牙磨動(dòng)、頜緊鎖、坐立不安、肢體不自主擺動(dòng)(靜坐不能)、控制眼球活動(dòng)肌肉痙攣(眼球轉(zhuǎn)動(dòng)性危像)、頸部肌肉痙攣(斜頸、頸扭傷)、肌張力障礙(運(yùn)動(dòng)嚴(yán)重紊亂)細(xì)胞毒藥物致吐的神經(jīng)生理學(xué)細(xì)胞毒藥物

腸道粘膜嗜鉻細(xì)胞損傷釋放5-HT

刺激傳入迷走神經(jīng)5-HT3受體并可直接刺激或通過化學(xué)感受器觸發(fā)帶(CTZ)的5-TH3受體

興奮延髓后區(qū)嘔吐中樞(VC)

呼吸肌及腹部肌肉收縮嘔吐反射化療腸細(xì)胞受損傷5－HT釋放肝門靜脈（5－HT3受體）迷走神經(jīng)（5－HT3受體）

CTZ嘔吐中樞嘔吐外周中樞XX5-HT3受體拮抗劑的作用位點(diǎn)5-HT3受體拮抗劑止吐機(jī)理5-HT3受體拮抗劑高選擇的與5-HT3受體相結(jié)合5-TH3受體拮抗劑不與5-HT1、5-HT2、多巴胺D1、D2型受體、毒覃鹼受體及組織胺H1

受體均無結(jié)合5-HT3受體拮抗劑藥名商品名

OndansetronZofranGranisetronKytrilTropisetronNovobanBatanoprideZacoprideAzasetronSerotoneRamosetronNaseaOndansetrpn(Zofran、樞復(fù)寧)第一個(gè)單獨(dú)作用于5-HT3受體的高選擇性拮抗劑對(duì)含DDP或不含DDP化療的止吐作用優(yōu)于大劑量胃復(fù)安(74%:54%)對(duì)放療引起的嘔吐有高效作用(100%)耐受性好，不引起錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)：頭痛(6%)、便秘(2%)Ondansetron與

Metoclopramide對(duì)急性嘔吐有效率(CR+Major)Ondansetron(%)Metoclopramide(%)P值DDP7341<0.001非DDP7454<0.001放療10070<0.001Ondansetron

與Metoclopramide對(duì)遲發(fā)性嘔吐的有效率(%)

OndansetronMetoclopramideP值DDP5359<0.485非DDP8366<0.001放療9279<0.081Ondansetron

與Metoclopramide副作用Ondansetron(%)Metoclopramide(%)(461例)(403例)錐體外系03頭痛116乏力58便秘41腹瀉25肝功能異常22Granisetron(Kytril凱特瑞)與5-HT3受體親和性特別高起效快，可在嘔吐期間使用對(duì)強(qiáng)致吐性藥物有很好的抗吐作用可連續(xù)使用多周期，耐受性高劑量單一，不需調(diào)整，使用方便病人愿意選擇無錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)：頭痛、便秘、皮疹、肝酶

Kytril與Zofran比較KytrilZofran療效作用時(shí)間長作用時(shí)間短適用于預(yù)防和治療適用于預(yù)防劑量線性劑量非線性劑量反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)關(guān)系一次劑量復(fù)雜/多次給藥適于所有患者選擇性高選擇性5-HT拮抗劑5-TH拮抗劑Kytril(凱特瑞)

對(duì)中度致吐化療止吐療效完全緩解無效Kytril(3mg)80%*6.2%*Zofran(8mg)69%*14.6%*Navoban(5mg)75%13.8%*N=130化療方案：中度致吐方案引自Jantumenetal.EurJCancer.1993:29A12:1669-72Kytril與Zofran比較Kytril3mg1/日與Zofran8mg3/日療效相當(dāng)完全緩解率

Kytril39%-46%Zofran38%-40%N=309化療方案：中度致吐方案引自A.Nobel,etal.EurJCancer.1994:Vol.30A,No.8:1083-88Kytril特點(diǎn)單一劑量(3mg)與Zofran三劑(24mg)療效相當(dāng)給藥方便，化療前半小時(shí)30秒迅速輸入無明顯的藥物相互作用肝、腎功能不全無需調(diào)整劑量心臟病患者使用不受限制能用于預(yù)防和治療急性和遲發(fā)性嘔吐Tropisetron(Novoban歐必停)外周神經(jīng)原傳入5-HT3受體有直接作用體內(nèi)T1/2

為8小時(shí)，作用時(shí)限24小時(shí)，可每天給藥1次成人用藥劑量5mg/天，療程可6天不引起錐體外系反應(yīng)不良反應(yīng)：頭痛、便秘、眩暈、疲勞Ramosetron(Nasea奈西雅)5-HT3受傳高選擇性拮抗劑，作用部位在腸道對(duì)受體結(jié)合的抑制作用(動(dòng)物)稍強(qiáng)于Ondansetron和Granisetron作用迅速持久，T1/2>5小時(shí)每日1次0.3mgiv，有效率80%，口服蹦解片0.1mg，有效率67%，不用水服不良反應(yīng)：頭痛、頭重、腹瀉、身體熱感、舌麻、肝酶升高無錐體外系反應(yīng)(日本出之內(nèi))5-HT-3受體拮抗劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(健康志愿者)參數(shù)ZofranKytrilNovobanCmax102-107ng/ml57-64.3ng/ml82ng/ml(劑量)(0.15mg/kgiv)(40ug/kgiv)(10mgiv)24.1-52.4ng/ml3.6ng/ml(8mgPO)(1mgPO)CL0.26-0.38L/h/kg0.44-0.79L/h/kg0.96L/h/kg(劑量)(0.15mg/kgiv)(40ug/kgiv)(主要代謝物)0.25-0.40L/h/kg0.41L/h/kg0.2L/h/kg(8mgPO)(1mgPO)(較少代謝物)T1/23.1-6.2小時(shí)6.2小時(shí)7-9小時(shí)(8mgPO)(1mgPO)(主要代謝物)5-HT3受體拮抗劑的藥代動(dòng)力參數(shù)(癌癥患者)參數(shù)ZofranKytrilNovoban口服生物利用度56%

無報(bào)道52-66%蛋白結(jié)合率70-76%65%59-71%尿中排出原形藥物5%12%21-39%老人中CL下降是是否肝功不良CL下降是是是腎功不良CL下降無報(bào)道否是5-HT3受體拮抗劑的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(癌癥患者)參數(shù)ZofranKytrilNovobanCL無報(bào)道0.38L/h/kg無報(bào)道(劑量)(40ug/kgiv)0.52L/h/kg(1mgbidpo)T1/2無報(bào)道9.0小時(shí)無報(bào)道(劑量)(40ug/kgiv)NovobanZofranKytril比較化學(xué)結(jié)吲哚環(huán)吲哚并異吲唑與5-HT主環(huán)構(gòu)特點(diǎn)吡喃環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)相同5-HT3受8.818.078.42親和力強(qiáng)體親和力分布容積554140234分布容積大消除半8-12h3h3.9-8h半衰期長衰期給藥次數(shù)1/日3-4/日1/日給藥次數(shù)少5-HT3受體拮抗劑對(duì)急性嘔吐和遲發(fā)性嘔吐的療效急性嘔吐遲發(fā)性嘔吐有效率(%)80~90<505-HT3受體拮抗劑對(duì)中-重度致嘔性化療止吐的療效5-HT3受體拮抗劑完全控制率(%)中度致嘔性重度致嘔性化療藥化療藥Zofran50~8946~58Kytril50~7646~70Novoban75+/-47~73Dolasetron44~8348~575-HT3受體+地塞米松止吐有效率：Zofran64%Zofran+DXM91%(p<0.0005)地塞米松止吐機(jī)制不明干擾膠質(zhì)細(xì)刺中前列腺素中介過程?影響止吐療效的主要因素慢性酒精攝取歷史(飲酒歷史)年齡性別以往化療的情況化療藥物的致吐強(qiáng)度止吐治療止吐治療使用的療程數(shù)惡心嘔吐的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)惡心(病人的主觀感覺)：VAS4度測定01234無惡心嚴(yán)重惡心嘔吐Completeresponse(24小時(shí)內(nèi)無嘔)

Majorresponse(1-2次嘔吐)

Minorresponse(3-5次嘔吐)

Failure(>5次嘔吐)一次嘔吐：24小時(shí)內(nèi)1次嘔吐或5分鐘內(nèi)1-5次干嘔止吐治療原則對(duì)輕、中度致吐藥和分段放療，單藥使用已足夠?qū)χ囟戎峦禄騎BI，需聯(lián)合使用止吐藥物聯(lián)合用藥時(shí)考慮不同作用方式的藥物選擇止吐藥物時(shí)應(yīng)考慮病人的年齡及對(duì)此藥物的接受能力止吐藥物應(yīng)在化、放療前合適時(shí)間預(yù)防性使用5-HT3受體拮抗劑對(duì)遲發(fā)性嘔吐(DV)也有效，DV對(duì)病人影響較小，不需專門考慮造血細(xì)胞集落刺激因子(CSFS)CSFS生物學(xué)功能及藥理作用造血系統(tǒng)中細(xì)胞成熟、分化的重要調(diào)控因子作用于造血細(xì)胞的糖蛋白，與特殊的細(xì)胞表面受體結(jié)合，刺激細(xì)胞增殖、促進(jìn)其分化終未細(xì)胞功能活化G-CSF、GM-CSF用于腫瘤化療中預(yù)防和治療中性粒細(xì)胞的減少G-CSF、GM-CSF作用特異性的作用于粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞的前驅(qū)細(xì)胞(CFU-GM)促進(jìn)其增殖分化，增加中性粒細(xì)胞的數(shù)量作用于成熟的中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其從骨髓向外周釋放增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的游走、吞噬和殺菌功能GM-CSF還有增強(qiáng)嗜酸性粒細(xì)胞的吞噬能力G-CSF、GM-CSF臨床應(yīng)用預(yù)防常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少為一級(jí)預(yù)防，對(duì)于初次化療者不應(yīng)作為常規(guī)給藥。經(jīng)歷過化療而致的發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少為了不減少化療藥物的劑量及延期化療預(yù)防性的應(yīng)用為二級(jí)預(yù)防。治療常規(guī)劑量化療所致的中性粒細(xì)胞減少，尤其合并發(fā)熱者可減少嚴(yán)重感染、敗血癥、休克、多臟器功能衰竭的并發(fā)癥G-CSF、GM-CSF的臨床應(yīng)用增加藥物劑量和/或縮短化療間隔時(shí)間提高劑量強(qiáng)度。骨髓(外周血細(xì)胞)移植，移植后骨髓造血功能的恢復(fù)，移植前的動(dòng)員。髓性惡性腫瘤的輔助治療，急性髓性白血病的誘導(dǎo)治療后及MDS但不宜長期使用。G-CSF、GM-CSF不良反應(yīng)骨痛發(fā)生率15~39%，與劑量相關(guān)。發(fā)熱、乏力、頭痛、肌肉痛、皮疹、注射局部疼痛。罕見副作用：低血壓、惡心、腹瀉、水腫、過敏、毛細(xì)血管滲漏綜合癥、呼吸困難。G-CSF、GM-CSF的用法推薦劑量：2.5~5

g/kg/d皮下或靜脈注射用藥時(shí)間：化療結(jié)策后24~72小時(shí)開始應(yīng)用，持續(xù)用致中性粒細(xì)胞最低點(diǎn)過后計(jì)數(shù)>10x109為止。

G-CSF、GM-CSF不能與化放療同時(shí)應(yīng)用。CSFS的臨床研究以腫瘤療效(RR、ST、TTP、QOL)及毒性和醫(yī)療費(fèi)用為目的。惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睪丸腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤的相關(guān)研究。GM-CSF調(diào)節(jié)免疫功能、抗微生物、抗腫瘤、抗炎、促進(jìn)創(chuàng)傷愈合的相關(guān)研究。氨磷訂(Amifostine，Ethyol)Ethyol作用機(jī)制

AKP活化EthyolWR1605

脫磷酸化基團(tuán)(含游離巰基)WR1605清除氧自由基、修復(fù)損傷的分子，并可與烷化劑、鉑類的活性基團(tuán)結(jié)合保護(hù)正常組織。腫瘤組織PH低，AKP含量少活性低。游離巰基在正常組織如骨髓、腎臟、唾液腺、心臟的濃度可達(dá)到腫瘤組織的100倍。Ethyol的臨床應(yīng)用減輕大劑量、多療程DDP化療行所致的腎毒性為本藥注冊(cè)的適應(yīng)癥。減輕血液學(xué)毒性尚有待證實(shí)。減輕神經(jīng)毒性和耳毒性，目前的臨床資料尚不支持用于預(yù)防DDP和紫杉類藥物的神經(jīng)毒性和耳毒性。Ethyol的不良反應(yīng)低血壓惡心、嘔吐、頭暈、熱感、輕度嗜睡、口腔金屬味偶有過敏、低血鈣Ethyol用法劑量：910mg/m2+NS用法：患者臥床化療前30分鐘靜脈滴注15分鐘，每3~5分鐘量一次血壓，如出現(xiàn)明顯血壓下降需暫停輸注。

雙膦酸鹽晚期惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率乳腺癌65-75%前列腺癌65-75%甲狀腺癌60%宮頸癌50%膀胱癌42%肺癌30-40%腎癌20-25%骨轉(zhuǎn)移類型溶骨性骨轉(zhuǎn)移：破骨細(xì)胞的骨吸收，表現(xiàn)為溶骨性病變，除原發(fā)的MM外，多為實(shí)體瘤的腺癌轉(zhuǎn)移而來成骨性骨轉(zhuǎn)移：破骨細(xì)胞通過破壞骨表面準(zhǔn)備位點(diǎn)為成骨細(xì)胞提供構(gòu)建腫瘤的基礎(chǔ)混合性骨轉(zhuǎn)移骨轉(zhuǎn)移疼痛腫瘤相關(guān)因子釋放破骨細(xì)胞活性

溶骨性骨質(zhì)破壞疼痛介質(zhì)：前列腺素、乳酸、白介素II

TNF腫瘤侵犯骨膜、周圍神經(jīng)、軟組織骨轉(zhuǎn)移的并發(fā)癥頑固性疼痛功能障礙病理性骨折脊髓壓迫高鈣血癥雙膦酸鹽藥理作用

OHOH雙膦酸鹽為焦磷酸鹽類似物，以

(C)一個(gè)碳原子取代中間的氧原子使O=P-O-P=O其能抵抗水解，一條側(cè)鏈的部分

羥基可使鈣離子晶體和骨質(zhì)無機(jī)

OHOH監(jiān)高度親和，另一側(cè)鏈的差別使不同的雙膦酸鹽抗骨吸收的能力焦磷酸鹽不同雙膦酸鹽的藥理作用雙膦酸鹽與骨有高度親合力

優(yōu)先轉(zhuǎn)運(yùn)骨形成或吸收加速部位

沉積骨表面

破骨細(xì)胞攝取抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨小梁的溶解和破壞雙膦酸鹽的藥理作用吸附在骨小梁表面抑制破骨細(xì)胞前體轉(zhuǎn)化為成熟破骨細(xì)胞破骨細(xì)胞活性

不同類型的雙膦酸鹽通用名專用名相對(duì)強(qiáng)度目前狀況EtidronateDidronel1FDA-O(PO)ClodronateBonefos10FDA-HC(氯膦酸鈉)(骨膦)已完成III期臨床研究TiludronateSkelid