固體脂質(zhì)納米粒的研究進展

固體脂質(zhì)納米粒的研究進展報告框架1.固體脂質(zhì)納米粒含義2.固體脂質(zhì)納米粒的制備方法3.固體脂質(zhì)納米粒的給藥途徑4.固體脂質(zhì)納米粒的應(yīng)用5.固體脂質(zhì)納米粒存在的問題及解決方案注射用固體脂質(zhì)納米粒凍干劑

固體脂質(zhì)納米粒含義

固體脂質(zhì)納米粒(solidlipidnanoparticles，SLN)是20世紀90年代初發(fā)展起來的新一代亞微粒給藥系統(tǒng)，是指粒徑在10～1000nm，以固態(tài)天然或合成的類脂如卵磷脂、三酰甘油等為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成的固體膠粒給藥系統(tǒng)。

SLN常溫下為固態(tài)，具有以下優(yōu)點：

1.控制藥物釋放及靶向2.增加藥物穩(wěn)定性3.可包載親水親脂性藥物

4.載體毒性小5.某些方法（高壓乳勻法）可避免有機溶劑的使用6.生產(chǎn)可放大，可用于工業(yè)生產(chǎn)

固體脂質(zhì)納米粒的制備方法

1.高壓乳勻法

高壓乳勻法又稱高壓均質(zhì)法,它分為兩種方法:熱乳勻法和冷乳勻法。

熱乳勻法

將脂質(zhì)材料加熱至高于脂質(zhì)熔點10～15℃融化,加入藥物,熔融液分散于相同溫度的含有表面活性劑的水相中形成初乳,然后通過高壓勻質(zhì)機循環(huán)乳化即得。

冷乳勻法

將藥物溶解于熔融脂質(zhì)材料中，固化后在液氮或干冰冷卻下用球磨機粉碎成粒徑為50～100μm的粉末，分散于含表面活性劑的水相中，在低于脂質(zhì)材料熔點的溫度下進行高壓乳勻即可得到。

2.微乳法

微乳法又稱乳化-分散法,制備SLN通常先將脂質(zhì)材料加熱熔化,加入藥物、乳化劑、輔助乳化劑和溫水制成外觀透明、熱力學穩(wěn)定的O/W型微乳,然后在攪拌條件下將微乳分散于2～3℃的冷水中,即可得到SLN分散體系。3.溶劑乳化—低溫固化法

將藥物與脂質(zhì)溶于有機溶劑中構(gòu)成油相，將表面活性劑溶于水中構(gòu)成水相，加熱至相同溫度后，在機械攪拌下將油相倒入水相中，繼續(xù)攪拌將有機溶劑揮發(fā)，所得混合物快速分散于另外的低溫水相中，攪拌即得SLN。4.薄膜-超聲分散法

將類脂和藥物等溶于適宜的有機溶劑中,減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑,形成一層脂質(zhì)薄膜,加入含有乳化劑的水溶液后,用帶有探頭的超聲儀進行超聲分散,即可得到小而均勻的SLN。5.溶劑擴散法

將脂質(zhì)在一定溫度下溶于有機溶劑,然后倒入酸性水相中調(diào)節(jié)zeta電位,得到凝聚的SLN,離心分離即可得到。

固體脂質(zhì)納米粒的給藥途徑1.注射給藥

SLN主要被制成膠體溶液或凍干粉針后靜注給藥，達到緩釋、延長藥物在循環(huán)系統(tǒng)或靶部位的停留時間等目的。2.口服給藥

可用噴霧干燥或冷凍干燥法把藥物SLN制成粉末，然后再通過一系列工序制成傳統(tǒng)劑型，如片劑、膠囊和粉劑等。SLN若采用口服途徑給藥，利用納米顆粒的粘著性來提高藥物的生物利用度，減少不規(guī)則吸收，SLN的出現(xiàn)使得這一問題有望得到解決。3.經(jīng)皮給藥

主要優(yōu)點在于可避免化學性質(zhì)不穩(wěn)定藥物的降解。由于SLN可在皮膚表面形成一層膜，水分揮發(fā)導(dǎo)致SLN分散體發(fā)生形變，藥物被擠出，從而提高藥物經(jīng)皮吸收量。4.眼部給藥SLN具有良好的黏附性，可延長藥物在眼部的滯留時間，促進藥物吸收，提高療效，減小刺激性。5.肺部給藥目前，有關(guān)SLN肺部給藥的研究進行的較少。SLN在肺部有良好的耐受性，可控制藥物的釋放，并靶向于肺部巨噬細胞，治療肺部巨噬細胞系統(tǒng)感染，尤其像真菌等感染，使用傳統(tǒng)治療藥物載體難以到達感染菌體。固體脂質(zhì)納米粒的應(yīng)用畢茹

胰島素固體脂質(zhì)納米粒粉霧劑的制備

采用復(fù)乳法制備胰島素固體脂質(zhì)納米粒肺吸入粉霧劑，使得肺吸入胰島素粉霧劑ExuberaTM的上市更成為糖尿病治療史上的重大突破。同時固體脂質(zhì)納米粒(SLN)作為新型的亞微粒給藥系統(tǒng)，可延長藥物在局部的滯留時間、控制藥物的釋放、提高生物利用度，具有耐受性好、安全性高等特點。夏愛曉長春新堿固體脂質(zhì)納米粒的制備工藝優(yōu)化

用于治療急性淋巴細胞性白血病，

療效較好，但神經(jīng)毒性大，且對光不穩(wěn)定，臨床使用不便。采用復(fù)乳-溶劑擴散法制備長春新堿固體脂質(zhì)納米粒，將藥物包裹于類脂核中而使藥物穩(wěn)定性增加，并可改變被包封藥物的體內(nèi)分布，使藥物主要在骨髓、脾、肺和肝等組織器官中積蓄，從而提高藥物的治療指數(shù)，具有緩控釋、靶向、低毒等優(yōu)點。輝瑞公司吸入性胰島素Exubera重要歷史事件回顧曾經(jīng)的“希望之星”、如今的“不能承受之輕”，上市短短一年的時間，輝瑞重金打造的吸入式胰島素（Exubera）即從巔峰跌落谷底，成為迄今為止世界制藥史上最慘重的失敗案例。超前的研發(fā)？盲目的樂觀？還是遭人詬病的外觀設(shè)計？原因會有很多，但是對于中國制藥企業(yè)和制藥人來說，最重要的是能否從中汲取經(jīng)驗教訓(xùn)，避免在追趕世界先進制藥公司的過程中重蹈覆轍。陳燕軍黃芩苷柔性納米脂質(zhì)體的制備

黃碧瑜鬼臼毒素固體脂質(zhì)納米粒經(jīng)皮滲透和皮膚貯留研究

王馨醋酸潑尼松龍固體脂質(zhì)納米粒的試制耿葉慧吡喹酮固體脂質(zhì)納米粒的制備及其理化性質(zhì)研究AndSoOn?。。《披惸任⑷榉ㄖ苽浒⑽袈屙f固體脂質(zhì)納米粒張洪聯(lián)苯雙酯固體脂質(zhì)納米粒的制備

固體脂質(zhì)納米粒存在的問題

1.載藥量低

評價藥物載體系統(tǒng)是否適用的重要指標是載藥能力，SLN載藥量一般只有1%-5%。雖然也有提高SLN載藥量的報道，如利多卡因和依托咪酯載藥量為10%-20%，輔酶Q10為20%，泛癸利酮可達50%，但過高的載藥量又可能導(dǎo)致SLN凝膠化。載藥量問題限制了SLN的廣泛應(yīng)用。

2.物理穩(wěn)定性

盡管SLN與脂肪乳在組成與制備方面極其相似，但SLN不可簡單視作“乳滴固化”的膠態(tài)脂質(zhì)分散體系，SLN分散液實質(zhì)上是一個多相體系，包括膠束、脂質(zhì)體、過冷熔融液和藥物晶體等其他膠體微粒。存放過程中穩(wěn)定性差，可能發(fā)生粒徑增長或藥物降解等現(xiàn)象。2.1過冷態(tài)

指當溫度降至脂質(zhì)熔點以下時脂質(zhì)仍不結(jié)晶的現(xiàn)象,在SLN體系中較為常見?！斑^冷態(tài)”形成與結(jié)晶過程的粒徑依賴性有關(guān)，粒徑越小,脂質(zhì)越不易結(jié)晶,越易形成“過冷態(tài)”。2.2凝膠化現(xiàn)象

指由低黏度的SLN分散體轉(zhuǎn)變成黏度較大的凝膠的過程。通常此過程是不可逆的。大多數(shù)情況下,SLN分散體與其他表面(如注射器針頭)的緊密接觸或受到剪切力作用等都可以觸發(fā)凝膠化過程。2.3藥物析出

藥物析出與諸多因素有關(guān),如藥物在脂質(zhì)中的溶解度、藥物與脂質(zhì)的混溶性等,最主要的原因是脂質(zhì)的多晶型轉(zhuǎn)變。SLN在貯存過程中,發(fā)生由不穩(wěn)定型(α)及亞穩(wěn)定型(β’)向穩(wěn)定型(β)的轉(zhuǎn)變,使晶格變得更加有序,容納藥物分子能力降低,將藥物分子排擠出來。3.突釋效應(yīng)

以丁卡因、依托咪酯和潑尼松為模型藥物進行的體外藥物釋放研究顯示，以丁卡因、依托咪酯為模型藥物制得的SLN，藥物在數(shù)分鐘內(nèi)即完全釋放，且與所選用的類脂種類無關(guān)；而以潑尼松為模型藥物時，藥物先是突釋，繼而緩慢釋放。對所存在問題的解決

針對藥物析出的問題，目前已嘗試從下述途徑來解決：1使用混合脂質(zhì)作骨架

混合脂質(zhì)材料的結(jié)晶度低于純脂質(zhì),因此可望包裹更多的藥物分子。2使用混合乳化劑Jenning等發(fā)現(xiàn)，在制備維生素A2二十二烷酸甘油酯SLN時，只加入一種乳化劑，則亞穩(wěn)態(tài)晶型β'可快速轉(zhuǎn)變?yōu)棣?，?dǎo)致藥物析出，若使用混合乳化劑，則能有效穩(wěn)定于亞穩(wěn)態(tài)晶型。3其它方法除以上方法外，降低粒徑、提高表面活性劑用量、降低脂質(zhì)用量也可延緩脂質(zhì)的重結(jié)晶。

除物理穩(wěn)定性尚未完全解決外,對脂溶性差的藥物包封率低也是制約SLN應(yīng)用的瓶頸。包封率受多種因素的影響，如：藥物在熔融脂質(zhì)中溶解度、藥物與載體在熔融時的相容性、SLN的物理-化學結(jié)構(gòu)、脂質(zhì)多晶型、勻質(zhì)溫度、水相乳化劑濃度等。除對藥物進行衍生化修飾以提高脂溶性外,還有以下嘗試手段。1加入離子對試劑

Cavalli等在制備蒽環(huán)類藥物的固體脂質(zhì)納米粒時,加入離子對試劑(癸酸磷酸鈉或十六酸磷酸鈉),結(jié)果阿霉素和去甲氧柔紅霉素在硬脂酸-水中的分配系數(shù)各提高1000和300倍,以硬脂酸為載體的SLN的含量分別達到7.0%和8.4%。2

對藥物進行PEG衍生化

為提高載藥量,Perkins等用乙醇注入旋渦振蕩法制備了經(jīng)不同長度烷基鏈(C16～C8)修飾的紫杉醇衍生物納米粒,藥物與脂質(zhì)(DSPE-PEG2000)的摩爾比可達到98∶2。如果藥物未經(jīng)修飾,則出現(xiàn)大量的結(jié)晶和聚集物。3

倍他環(huán)糊精包合物

氫化可的松、氫化可的松-倍他環(huán)糊精、氫化可的松-HP-倍