醫(yī)學分子遺傳學第2章 醫(yī)學分子遺傳學基礎

第二章醫(yī)學分子遺傳學基礎醫(yī)學遺傳學研究室第一節(jié)遺傳病一﹑遺傳病的與概念及其分類㈠遺傳病的概念遺傳病是指遺傳物質(實質是基因)發(fā)生突變所引起的疾病。

可以認為,遺傳病發(fā)生的物質基礎是遺傳物質的突變,包括基因突變或染色體畸變,是遺傳病發(fā)生的根源,也是區(qū)別于其他疾病的基本特點。致病基因按照孟德爾遺傳、母系遺傳等方式傳遞給后代,后代即按照由親代傳遞給的致病基因信息發(fā)育形成遺傳病,或者作為致病基因的攜帶者而無臨床癥狀。顯然,由親代傳遞給后代的不是臨床上的疾病,而是導致遺傳病發(fā)生的致病基因。

臨床上,遺傳病患者家系中,親緣關系越近,發(fā)病機率越高;隨著親緣關系疏遠,則發(fā)病率降低。單卵雙生遺傳基礎相同,患同一種遺傳病的機率遠高于異卵雙生者。在某些遺傳病患者家系中,可見有垂直傳遞,代代有患者,多見于顯性遺傳病家系。

二、遺傳病的類型及其遺傳方式根據(jù)遺傳物質改變的不同和遺傳的特點不同，把遺傳病分為以下各類，它們的遺傳方式各不相同。㈠單基因病(SingleGeneDisorder/MonogenicDisorders)

由于染色體上某一等位基因發(fā)生突變所導致的疾病，稱為單基因病。單基因病的發(fā)病率較低，發(fā)生率的上限為2／1000。但發(fā)生的病種越來越多，2004年3月的統(tǒng)計如下表。根據(jù)致病基因所在染色體及其遺傳方式的不同可分為：

AutosomalDominantAutosomalRecessiveX-linkedDominantX-linkedRecessiveY-linkedMitochondrialBasicConceptionDominant——

AHomozygote——

AAoraaHeterozygote——

AaGenotype&PhenotypeRecessive——aNumberofEntries（Mar.,2004)常染色體X連鎖Y連鎖線粒體合計已鑒定基因或表型位點909141141379581表型描述13701210231514其他位點或表型2219155202377合計14289854486015429OMIMStatisticsforMarch4,2008

AutosomalX-LinkedY-LinkedMitochondrialTotal*Genewithknownsequence11519536483712140+Genewithknownsequence

andphenotype3583000388#Phenotypedescription,

molecularbasisknown20511902262269%

Mendelian

phenotype

or

locus,

molecularbasisunknown1464129401597Other,mainlyphenotypeswith

suspectedmendelianbasis1957140202099Total17349102556631849315885(2005)→16597(2006)→17480(2007)→18493(2008)SynopsisoftheHumanGeneMapforMarch4,2008Totalnumberofloci:10795Chr.

Loci1

1050

2

673

3

581

4

413

5

503

6

649

7

478

8

375

Chr.

Loci9

398

10

381

11

681

12

570

13

194

14

338

15

310

16

422

Chr.

Loci17

631

18

152

19

687

20

267

21

135

22

270

X

593

Y

44

Totalnumberofloci:9201（2005）/→9534(2006)→10012(2007)→10795(2008)1．常染色體顯性（AD)遺傳病致病基因位于1～22號常染色體上，此基因為顯性，故雜合體即可發(fā)病，如軟骨發(fā)育不全、Marfan綜合征等。無力型體質皮膚皺紋Marfansyndrome(MIM134797)Irregulardominance關節(jié)過度伸展IrregulardominanceMarfansyndrome(MIM134797)雙臂平伸指距大于身長脊柱側凸IrregulardominanceMarfansyndrome(MIM134797)晶體狀脫位BackIrregularDominanceMarfansyndrome(MIM134797)AD遺傳方式特點

⑴致病基因在常染色體上，遺傳與性別無關，因此，男女患病機會均等。⑵患者雙親之一常常是患者，且一般為雜合體發(fā)病。⑶患者同胞中約有1/2也為患者。⑷患者子女中約有1/2發(fā)病。⑸每代都可出現(xiàn)患者，即可見本病的連續(xù)傳遞。⑹表現(xiàn)度差異大。在進行系譜分析時，不一定從一個系譜中能完全反映出上述全部特征，只要不與上述特征相矛盾，即可認為它符合于常染色體顯性遺傳。2．常染色體隱性(AR)遺傳病致病基因位于1～22號常染色體上，此基因為隱性，具有純合隱性基因的個體才會發(fā)病，如白化癥、苯丙酮尿癥等。AR遺傳病的系譜特點⑴致病基因在常染色體上。⑵患者的雙親表型往往都正常，但均為致病基因的肯定攜帶者（obligatecarrier）。⑶患者同胞中，將有1/4患病。此外，每個正常同胞各有2/3的概率為攜帶者。⑷系譜中一般看不到連續(xù)傳遞。⑸近親婚配時，子代中發(fā)病風險增高。⑹在一個家系中的表現(xiàn)度差異無顯著差異。3．X連鎖隱性(XR)遺傳病

致病基因位于X染色體上，此基因為隱性。男性細胞帶有一個致病基因即可發(fā)病，女性則具有純合隱性基因時才發(fā)病，如紅綠色盲、血友病、DMD等。ＸR遺傳病的系譜有以下特點⑴群體中男性患者遠多于女性患者在一些致病基因頻率低的病種中，系譜中往往只有男性患者。例如，甲型血友病、Duchenne型肌營養(yǎng)不良(DMD）等。Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥臨床表現(xiàn)：1.進行性肌營養(yǎng)不良2.腓腸肌假性肥大3.下肢無力，行走呈鴨行步態(tài)4.仰臥位起立出現(xiàn)Gower征⑵雙親無病時，兒子可能發(fā)病，女兒則不會發(fā)病兒子的致病基因來自攜帶者母親。⑶在非突變的家系中，由于交叉遺傳，患者的兄弟、外祖父、舅父、表兄弟、外甥中可能有本病患者，其他親戚則不可能患病。4．X連鎖顯性(XD)遺傳病

致病基因位于X染色體上，此基因為顯性。雜合子或半合子均可發(fā)病。如抗維生素D性佝僂病、色素失調(diào)癥。ＸD遺傳病的系譜有以下特點⑴女性患者多于男性患者，約呈2:1但女性患者的病情常較輕。⑵患者雙親中必有一方為本病患者。⑶女性患者的子女中，各有1/2為患者；男性患者的后代中，女兒都患病，兒子都正常。據(jù)此可與常染色體顯性遺傳病相區(qū)別。⑷每代都可出現(xiàn)患者，可見連續(xù)傳遞散發(fā)病例可能是新突變所致。5．Y連鎖遺傳病致病基因位于Y染色體上，已發(fā)現(xiàn)48種，且大多與睪丸形成、性別分化有密切關系。如睪丸決定因子（TDF）被定位于Ｙp11.3，該基因被克隆后，現(xiàn)一般稱之為SRY，指Ｙ的性別決定區(qū)；H-Y（HYA）抗原基因位于Ｙq11；無精子癥基因（AZF）位于Ｙq11.23。由Ｙ染色體上的致病基因控制的疾病稱為Ｙ連鎖遺傳病。Y-linkedInheritanceHolandricinheritanceHairyEars(MIM425500)6．線粒體病mtDNA編碼的基因突變也可導致某些疾病，稱為線粒體病。這類病通過母親傳遞。已發(fā)現(xiàn)線粒體病60多種。如線粒體心肌病等。

㈡多基因遺傳1.多基因病由兩對以上等位基因和環(huán)境因素共同作用所致的疾病,稱為多基因病。在多基因遺傳病由許多對基因構成的遺傳背景中，可能有主基因起著重要作用。遺傳因素和環(huán)境因素相互作用錯綜復雜，所以多基因遺傳病也被稱為復雜疾病。多基因病在群體中的發(fā)病率人類健康的常見病(如冠心病﹑高血壓等)和某些先天畸形。2.多基因遺傳性狀分析⑴對不連續(xù)性狀進行分析：在對不連續(xù)性狀進行分析時，如果懷疑為多基因遺傳，就必須進行雙生子發(fā)病一致率和家系相關性研究，以便分析連續(xù)性狀。這些研究表明，許多先天性畸形和成年人常見病都是以多基因性狀遺傳的。①雙生子法發(fā)病一致率

雙生子法(twinsmethod)是人類和醫(yī)學遺傳學研究中的經(jīng)典方法。雙生子俗稱雙胞胎,即母體子宮內(nèi)同時形成的兩個胎兒,為人類多胎妊娠中常見的一種。雙生子包括單卵(同卵)雙生子(monozygotictwins,MZ)和雙卵(異卵)雙生子(dizygotictwins,DZ)兩種。人體所罹患的疾病與生理性狀一樣,均是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結果,通過比較MZ和DZ中某種疾病發(fā)生的一致性(可用發(fā)病一致率即同病率表示)和不一致性,能夠發(fā)現(xiàn)遺傳因素和環(huán)境因素在該病發(fā)生中的比重。

同病雙生子對數(shù)

同病率(%)=─────────────×100總雙生子(MZ或者DZ)對數(shù)②家系相關性研究

在一個家系中，按血緣關系的遠近，不同親屬間所具有的共同基因的比例是不同的（一級…）。如果一個形狀是由多基因決定的，親屬之間則按他們的遺傳相似程度表現(xiàn)這一癥狀，這實際上是雙生子研究技術的擴展。不同親屬在遺傳方面的相似性就稱為家系相關性。家系相關性的測定范圍為0－1；其中，1代表完全相同，0代表可能不相同。雙生子發(fā)病一致率和家系相關性研究可為一個連續(xù)或不連續(xù)的多基因性狀提供證據(jù)。在人類中已經(jīng)報道的不連續(xù)多基因性狀已達20多個。這些性狀中大部分都具有臨床意義。一般來說，這些可分為兩大類：先天畸形和成人常見病。兔唇和腭裂就是以多基因性狀遺傳的先天畸形。這種疾病患者的父母一般正常，家族中也無同類病史。對于不連續(xù)多基因性狀來說，關鍵是低活性基因數(shù)目與正常基因數(shù)目之間是否形成平衡。只有平衡超過某一閾值時，才會發(fā)生畸形。對一個疾病的易感性（包括遺傳因子和環(huán)境因子）是呈正態(tài)分布的。⑵對連續(xù)多基因性狀的分析正常人體特性大多數(shù)都是連續(xù)多基因性狀，這些性狀都有一個連續(xù)的梯度，如智力。一對智力超常的夫婦所生的孩子，他們的智力也會比正常人高一些。子女的平均智商（IQ）接近父母的平均智商與一般人群平均智商的中間值，這稱為均數(shù)逼近。當父母的性狀是處于極端狀態(tài)時，后代中的均數(shù)逼近效應更為突出。瑞典的遺傳學家Nilsson-Ehle對數(shù)量性狀進行了深入研究后，提出了多因子假說或稱多基因假說，以說明數(shù)量性狀的遺傳。其主要論點有：①數(shù)量性狀的遺傳基礎也是基因，不過不是一對基因，而是兩對以上的基因；②這些基因之間是共顯性的；③這些基因中的每一對對表型的影響都較小，所以稱微效基因（minorgene），但若干對基因的作用可以累加，對表型形成一個明顯的效應，稱為累加效應。這些基因中的每一對基因或不同對基因之間均按遺傳規(guī)律呈現(xiàn)分離、自由組合和連鎖；④數(shù)量性狀除受多基因的遺傳基礎影響外，環(huán)境因素對它也有一定的影響。所以，數(shù)量性狀的遺傳方式就稱為多基因遺傳或多因子遺傳。多基因遺傳或者說數(shù)量性狀的遺傳具有以下幾個特點①兩個極端變異的個體（純種）雜交后，子1代都是中間類型，但是，也有一定范圍的變異，這是環(huán)境因素影響的結果；②兩個中間類型的子1代個體雜交后，子2代大部分仍是中間類型，但是，其變異范圍比子1代更為廣泛，有時會出現(xiàn)極端變異的個體。這里，除了環(huán)境因素的影響外，基因的分離和自由組合對變異的產(chǎn)生，也有一定效應。③在一個隨機雜交的群體中，變異范圍很廣泛，但是，大多數(shù)個體接近中間類型，極端變異的個體很少。在這些變異的產(chǎn)生上，多基因的遺傳基礎和環(huán)境因素都有作用。④系譜分析對多基因診斷沒有意義；⑤單卵雙生發(fā)病一致性小于100％（單基因遺傳為100％），單卵雙生大于同胞兄弟；⑥親屬發(fā)病危險性通常較低，⑦多基因病較常見，占人群的15％（而單基因病只占1％）。㈢染色體病染色體數(shù)目或結構的改變所致的疾病稱為染色體病。由于染色體病涉及許多基因，所以常表現(xiàn)復雜的綜合征。目前已發(fā)現(xiàn)染色體異常綜合征300多種，如Down綜合征。㈣體細胞遺傳病體細胞中遺傳物質改變所致的疾病稱為體細胞遺傳病。如惡性腫瘤、先天畸形、自身免疫缺陷病以及衰老等。體細胞基因突變是此類疾病發(fā)生的基礎。

目前的研究結果已證明;體細胞基因突變是自身免疫過程的基礎;衰老的體細胞突變學說已提出很長時間了;腫瘤發(fā)生與畸形發(fā)生即癌基因與致畸基因之間的關系,根據(jù)目前的研究成果已經(jīng)成為不爭的事實。各種腫瘤的發(fā)病中都涉及特定組織中的染色體和癌基因或抑癌基因的變化，為體細胞遺傳病。

艾滋病、乙型肝炎等病毒感染性疾病分為另一類遺傳病,即獲得性遺傳病。是機體通過獲得某些遺傳信息而發(fā)生的疾病。病毒的泛嗜性,使其DNA或RNA整合于人類任一細胞(包括生殖細胞)基因組內(nèi),外源DNA或RNA的整合和體細胞DNA的損傷成為此類疾病發(fā)生的基礎;生殖細胞內(nèi)整合的病毒DNA也可以傳遞給后代,使后代具備了發(fā)生此類疾病的素質(predisposition)。第二節(jié)基因的結構與功能

一、DNA的分子結構與組成（略）

二、DNA存在的形式

在人體的每個體細胞內(nèi)含有兩個基因組(genome)。人基因組＝22條常染色體+X+Y+mtDNA每個基因組的DNA約含3.1647×109bp,這么多數(shù)量的堿基對可以編碼1.5×106種的蛋白質。編碼蛋白質的結構基因:2萬～2.5萬個,約占總基因組的2%;基因組的非編碼順序:主要包括基因之間的間隔順序、基因內(nèi)內(nèi)含子順序、高度重復順序以及中度重復順序等。其中各種重復順序約占基因組的30%,約計70%的為單拷貝非編碼順序。

DNA存在的形式

㈠單一順序㈡高度重復順序㈢中度重復順序

三、基因及其結構

基因(gene)作為遺傳學的一個基本單位已經(jīng)應用多年，斷裂基因(splitgene)的發(fā)現(xiàn)使得基因的概念也發(fā)生了演變。

㈠基因的定義

從分子遺傳學水平認為，基因是合成一種有功能的多肽鏈或者RNA分子所必需的一段完整的DNA序列。

按照產(chǎn)物的類別分為蛋白質基因和RNA基因兩種；根據(jù)產(chǎn)物的功能分為結構基因(合成對其它基因表達不產(chǎn)生影響的蛋白質和酶)和調(diào)節(jié)基因(合成阻遏蛋白和轉錄激活因子)兩類。

真核生物結構基因的DNA順序包括編碼順序和非編碼順序兩部分。編碼順序在DNA分子中是不連續(xù)的，被非編碼順序分隔開，形成鑲嵌排列的斷裂形式，因此稱為斷裂基因。編碼順序稱為外顯子(exon)，非編碼順序稱為內(nèi)含子(intron)，兩者相間排列。㈡斷裂基因ExonIntronMoleculeStructureofEukaryoticGeneFlankingsequencePromoterTATAboxCAATboxGCboxEnhancerPolyAHognessBoxMoleculeStructureofEukaryoticGeneCAATboxTATAboxExonIntronCAATboxGGCAATCTCTMoleculeStructureofEukaryoticGeneGCbox

GGCGGGCAATboxGCboxTATAboxExonIntronMoleculeStructureofEukaryoticGeneCAATboxGCboxEnhancerTATAboxExonIntronCoresequenceGGTGTGGGAAATTTMoleculeStructureofEukaryoticGeneRegulatorSequenceCAATboxGCboxAATAAAEnhancerTATAboxExonIntronPolyA

斷裂基因中的內(nèi)含子和外顯子的關系不完全是固定不變的，有時會出現(xiàn)這樣的情況，即在同一條DNA分子上的某一段DNA順序，在作為編碼某一條多肽鏈的基因時是外顯子，但是它作為編碼另一條多肽鏈的基因時是內(nèi)含子。結果使同一段DNA順序產(chǎn)生兩條或者兩條以上的mRNA鏈。

由于一個基因的內(nèi)含子成為另一個基因的外顯子，產(chǎn)生基因的差別表達，構成斷裂基因結構上一個重要特點。斷裂基因結構中，每一個內(nèi)含子的兩端具有廣泛的同源性和互補性，5′端起始的兩個堿基是GT，3′端最后的兩個堿基是AG，通常把這種接頭形式叫做GT-AG法則(GT–AGlaw)。這是形成斷裂基因結構上又一個重要特點。

外顯子-內(nèi)含子接頭的高度保守的一致順序幾乎存在于所有高等真核生物的基因中，說明存在著一個共同的剪接加工機制。

四、多基因家族和假基因

㈠多基因家族

真核基因組中最重要的特點之一，是指由某一共同祖先基因經(jīng)過重復和變異所產(chǎn)生的一組基因。

多基因家族大致可分為兩種類型：一種類型是多基因家族成員成簇地分布在一條染色體上,具有幾乎相同的堿基順序,呈串聯(lián)排列，形成基因簇,可同時發(fā)揮作用，合成某些蛋白質，如組蛋白基因家族成簇地集中分布在7號染色體長臂末端(7q32-q36)。

第二種類型是多基因家族中的不同成員成簇地分布在不同染色體上，盡管這些成員堿基順序不盡相同,但是它們編碼的一組蛋白質卻是緊密相關，如珠蛋白基因家族。

㈡假基因

指在多基因家族中，某些成員不產(chǎn)生有功能的基因產(chǎn)物，這類基因稱為假基因。假基因的核苷酸順序與相應的活性基因極為相似，但不能表達，不具有正常功能。

第三節(jié)基因復制與表達一、基因復制（略）二、轉錄三、翻譯（略）二、轉錄RNA編輯

指導致生成的mRNA分子在編碼區(qū)的核苷酸順序不同于它的DNA模板相應順序的過程。是本世紀八十年代后期發(fā)現(xiàn)的mRNA前體修飾的一種特殊類型,經(jīng)過這一過程,改變mRNA前體的順序。因此,相應的成熟的mRNA的順序不同于基因組中編碼mRNA前體的外顯子。RNA編輯與真核生物mRNA前體的修飾(如戴帽、加尾和剪接等)不同,后者不改變DNA的編碼序列。RNA的編輯屬遺傳信息加工的一類，編輯的形成包括：①尿嘧啶核苷酸的加人或刪除；②C→U，A→G或G→A的RNA堿基轉換；③C→G，G→C或U→A的堿基顛換。編輯從mRNA的3′→5′方向進行。RNA編輯的生物學意義主要表現(xiàn)在：①通過編輯的mRNA具有翻譯活性；②使該mRNA能被通讀；③在一些轉錄物5′末端可創(chuàng)造生成起始密碼子AUG，以調(diào)節(jié)翻譯活性；④RNA編輯可能與生物進化有關；⑤RNA編輯不偏離中心法則，因為提供編輯的信息源仍然來源于DNA貯藏的遺傳信息。第四節(jié)染色質與染色體

染色質:間期細胞核內(nèi)能被堿性染料著色的物質。從現(xiàn)代意義上說，染色質是由DNA、組蛋白、非組蛋白和少量RNA組成的線性復合結構，是遺傳物質在間期細胞的存在形式，常呈網(wǎng)狀不規(guī)則的結構。

染色體:細胞在有絲分裂或減數(shù)分裂過程中，由染色質聚縮而成的棒狀結構，是DNA螺旋化的最高級形式。

性染色質：X染色質Y染色質，

(一)Xchromatin1949年，Barr等發(fā)現(xiàn)雌貓神經(jīng)節(jié)細胞的間期核中有一個深染的小體，稱為X染色質(Xchromatin)，又叫Barr小體。

X染色質即正常女性間期細胞核中緊貼核膜內(nèi)緣的一個染色較深、直徑約為1μm的橢圓形小體。正常男性無X染色質。

有兩條X染色體的女性的基因產(chǎn)物為什么不比只有一條X染色體的男性的相應基因產(chǎn)物多？某一X連鎖的突變基因純合子的女性病情為什么并不比半合子男性嚴重呢？

1961年Lyon提出了X染色體失活的假說。提出這一假說的主要根據(jù)是間期細胞核內(nèi)X染色質的數(shù)目總比中期看到的X染色體數(shù)目少一個。即X染色質數(shù)＝X染色體數(shù)-l。Lyon假說(Lyonhypothesis)的要點是：

1．雌性哺乳類動物細胞內(nèi)兩條X染色體中，只有一條具有活性，另一條是失活的，在間期細胞核中螺旋化而呈異固縮，形成濃染的X染色質。2．異固縮的X染色體可以來自父親，也可以來自母親，其失活是隨機發(fā)生的。一旦決定了哪一條X染色體失活后，那么，由這一細胞增殖出的所有細胞都是這條X染色體失活。3．失活發(fā)生在胚胎發(fā)育的早期，大約在胚胎第16天。

由于雌性細胞中的兩條X染色體中的一個發(fā)生異固縮，保證了雌雄兩性細胞中都只有1條X染色體保持轉錄活性，使兩性X連鎖基因產(chǎn)物的量保持在相同水平上。這種效應稱為X染色體的劑量補償。

需要指出的是：失活的X染色體上基因并非都失活，部分基因仍保持一定活性，因此X染色體數(shù)目異常的個體在表型上有別于正常個體，出現(xiàn)多種異常臨床癥狀。如47，XXY的個體不同于46，XY的個體；47，XXX的個體不同于46,XX的個體，而且X染色體越多時，表型的異常更嚴重。

(二)Y-chromatin男性間期細胞核中，用熒光染料(QH)染色后，有一個代表Y染色體長臂一部分的強熒光小體，直徑約0.3μm，稱Y染色質。

利用間期核中特有的X染色質和Y染色質，臨床上可用口腔上皮細胞、羊水中的脫落細胞和絨毛細胞，快速地作出性別診斷。第五節(jié)基因突變

基因突變:指DNA分子中的核苷酸順序發(fā)生改變，使遺傳密碼編碼產(chǎn)生相應的改變，導致組成蛋白質的氨基酸發(fā)生變化，以致引起表型的改變。基因突變的方式：在人類基因組中最常見的突變：堿基替換(略）移碼突變動態(tài)突變

突變發(fā)生的范圍：突變不僅發(fā)生于編碼序列中，也可以發(fā)生于啟動子區(qū)、剪接部位、內(nèi)含子及多腺苷酸化位點，引起相應的遺傳病?；蛲蛔兛梢园l(fā)生在核DNA，也可以發(fā)生在線粒體DNA。

一、堿基替換

DNA分子中一個堿基對被另一個不同的堿基對所替代，稱為堿基替換。這是DNA分子中發(fā)生的單個堿基的改變,故又稱為點突變。突變包括轉換和顛換兩種方式。組成DNA分子的堿基對中,一種嘌呤替換另一種嘌呤,或者一種嘧啶替換另一種嘧啶,叫做轉換。一種嘌呤替換一種嘧啶,或者一種嘧啶替換一種嘌呤,叫做顛換。

在人類遺傳病中，由堿基的轉換引起的點突變多見，如異常血紅蛋白病HbC就是因為β珠蛋白基因的第6位密碼子AAA→GAA；多肽鏈中，谷氨酸→賴氨酸，從而導致異常血紅蛋白病HbC

。

堿基替換可能出現(xiàn)的不同效應：

1.同義突變由于基因內(nèi)發(fā)生堿基替換，使一個密碼子變成了另一個密碼子,但是所編碼的氨基酸未發(fā)生改變，沒有產(chǎn)生突變效應。堿基替換后組成的密碼子仍是編碼同一氨基酸的密碼子，稱為同義突變。例如UAC編碼酪氨酸,如果UAC→UAU，而UAU仍舊編碼酪氨酸，因此氨基酸不發(fā)生改變。

2.錯義突變在基因中因堿基對的替換，使mRNA分子中編碼某一氨基酸的密碼子變成編碼另一氨基酸的密碼子，稱為錯義突變。例如異常血紅蛋白(HbS)其β鏈第6個密碼子發(fā)生堿基替換,mRNA中,GAG→GUG，多肽鏈中,谷氨酸→纈氨酸，產(chǎn)生HbS。

3.無義突變由于某一堿基的替換，使原來編碼某一氨基酸的密碼子突變成為終止密碼子UAA、UGA、UAG中的一種，致使肽鏈的合成提前終止,肽鏈縮短，成為沒有活性的多肽鏈片段，這叫做無義突變。例如β珠蛋白基因第17位編碼中，AAG→TAG，經(jīng)轉錄后，AAG→UAG，所合成的多肽鏈片段僅有16個氨基酸殘基,不穩(wěn)定,迅速降解，在患者的紅細胞內(nèi)檢測不到β珠蛋白,導致β°地中海貧血。

二、移碼突變

在DNA分子的堿基組成中插入或者缺失一個或者幾個堿基對，使在插入或者缺失點以下的DNA編碼全部發(fā)生改變,這種基因突變稱為移碼突變(frameshiftmutation)。TyrLysSerTyrArgLysGlyTyrSerProThrGluArgGluUAC

AGU

CCU

ACA

GAA

AGG

GAGTyrValLeuGlnLysGlyUAC

AAG

UCC

UAC

AGA

AAG

GGA

GInsertionUAC

GUC

CUA

CAG

AAA

GGG

AGDeletionFrameshiftmutation

人類異常血紅蛋白HbW1是因α珠蛋白基因的第138個密碼子TCC中丟失一個C，結果產(chǎn)生138位后的編碼全部改變，這條異常的α多肽鏈不是終止于正常的第141位密碼子，而是延長至147位。

移碼突變產(chǎn)生基因突變的遺傳后果一般比較嚴重，甚至導致嚴重的遺傳病。

三、動態(tài)突變(dynamicmutation)

定義：

指組成DNA分子中的核苷酸重復序列拷貝數(shù)發(fā)生不同程度的擴增。從不穩(wěn)定三核苷酸到三十三個核苷酸數(shù)目不等的重復序列，其中一些是微衛(wèi)星DNA或稱為短串聯(lián)重復序列（shorttandemreprat，STR）。

動態(tài)突變的發(fā)生是一種多步驟過程。首先包括重復拷貝數(shù)或堿基組成發(fā)生低頻率的、少量的改變，從而產(chǎn)生相對不穩(wěn)定數(shù)量的完全重復序列。隨著重復拷貝數(shù)的進一步增加，這些含重復序列的等位基因將變得不穩(wěn)定。在動態(tài)突變疾病的病例中,存在發(fā)病年齡與重復序列拷貝數(shù)的關系。

脆性X綜合征基因(FMR-1)的分離及其特征的研究表明，在其5‘非編碼區(qū)有一段不穩(wěn)定的DNA序列，由(CGG)n三核苷酸串聯(lián)重復序列組成。在正常群體中，正常X染色體(CGG)n的拷貝數(shù)為6～54；高于此拷貝數(shù)而又未發(fā)病者稱為攜帶者，其拷貝數(shù)為60～200；患者的為200～2000。

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in1250malesFragileXchromosomesyndrome(FraX)CharacteristicsShowmildtoseverementalretardationLarge,protrudingearsEnlargedtestesNarrowfacewithaprominentchinBehavioralproblemsChromosomeDiseaseinClinical

動態(tài)突變的類型除了三核苷酸重復擴增以外，其他類型重復堿基片段的擴增也可致病。例如,已發(fā)現(xiàn)脆性位點FRA16B的產(chǎn)生是由于一段三十三核苷酸長的富含AT的小衛(wèi)星DNA重復所致?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)其他小衛(wèi)星DNA重復也與疾病有關，如可變數(shù)串聯(lián)重復(VNTR)與糖尿病發(fā)生等。20種遺傳病和脆性位點與動態(tài)突變有關：如:脆性X綜合征(FraX)遺傳性脊髓小腦型共濟失調(diào)、Huntington舞蹈病(HD)脊髓小腦共濟失調(diào)I型(SCAl)脆性X染色體E(FRAXE)…這種新突變機制的發(fā)現(xiàn)明確了早現(xiàn)和不完全外顯的分子機制。Huntingtonchorea(MIM143100)第六節(jié)基因組印記

(genomicimprinting)定義：指在哺乳動物某些組織細胞中，控制某一表型的一對等位基因因親源不同而呈差異性表達，即機體轉錄來自親本一方的等位基因，而與自身性別無關。

迄今已有7個基因被確認是小鼠和人類中的印記基因。

越來越多的研究表明，來自父母雙方的同源染色體或等位基因存在著功能上的差異，不同性別的親體傳給子代的同一染色體或基因，當發(fā)生改變時可以引起不同的表型。

一、基因組印記的證明

證據(jù):（1）首先取自鼠合子的原核移植實驗，如果從受精卵中移去雄性原核而代之以雌性原核，結果胚胎不能正常發(fā)育；同樣，如果移去雌性原核而代之以雄性原核，胚胎發(fā)育也是異常的。

反之，含有來自雙親的移植原核的合子卻可以正常發(fā)育。實驗結果說明，父系基因組與母系基因組含有胚胎發(fā)育所需要的不同的信息，小鼠的正常胚胎發(fā)育需要分別來自雄性和雌性雙方的一套染色體。近期的研究表明，父源的遺傳信息對維持胚胎十分必要，而母源的遺傳信息對于受精卵的早期發(fā)育是關鍵的。

（2）實驗結果類似于人類的某些情況,如葡萄胎往往并不表現(xiàn)染色體的異常，但事實上含有同樣兩條父源性的染色體，由于缺少母源染色體，導致嚴重的滋養(yǎng)層細胞的增生，而胚胎細胞缺如；

卵巢畸胎瘤通常是二倍體，然而染色體均為母源性，所以也發(fā)育異常。事例表明，一些基因的表達依賴于提供這些基因來源的雙親的性別，正常的胚胎發(fā)育需要來自父母雙方的平衡的一組基因。

通過在小鼠中巧妙設計的交配試驗,進一步完善了上述觀察,如使鼠的特定染色體或者染色體的某一區(qū)域具有單親二體性。

1984年McCrath等用人工單性生殖的方法產(chǎn)生了兩種特殊類型的小鼠胚胎，一種小鼠胚胎的全部染色體來自雄性親本，另一種小鼠胚胎的全套染色體全部來自雌性親本。兩類小鼠均在發(fā)育期死亡。

單親二體(uniparentaldisomy)

指一個個體具有正常的二倍體染色體，但只是繼承了雙親一方的一對同源然色體，或者是來自父母一方的染色體片段被另一方的同源部分取代。例如已有第7號染色體單親二體性的病例報道，主要表現(xiàn)為出生體重輕。

（3）人類的某些染色體異常與畸變?nèi)旧w的親緣有關。

在人類中發(fā)現(xiàn)基因組印記的證據(jù)是對Prader-Willi綜合征(PWS，又稱低肌張力－低智能－性發(fā)育低下－肥胖綜合征)和Angelman綜合征(AS，曾稱愉快木偶綜合征)兩種罕見綜合征的研究。Prader-Willisyndrome(PWS)&Anglemansyndrome(AS)PaternaldeletionsinPWSMaternaldeletionsinAS

del(15)(q11-q13)chromo15chromo15PWSAS

遺傳印記一般發(fā)生在哺乳動物的配子形成期，而且是可以逆轉的。它不是一種突變，也不是永久的變化。印記持續(xù)在一個個體的一生中，在下一代配子形成時，舊的印記可以消除，并且發(fā)生新的印記。

二、基因組印記與疾病

印記作為哺乳動物在長期進化過程中形成的自我監(jiān)護機制，其功能紊亂將引起多種發(fā)育異常(如PWS、AS等)、死胎和兒童腫瘤(如視網(wǎng)膜母細胞瘤等)。

因印記效應，有些單基因遺傳病的表現(xiàn)度和外顯率受到突變基因的親代來源的影響。如Huntington舞蹈病的基因如果由父親傳遞來，則多數(shù)家系子女的發(fā)病年齡比父親發(fā)病年齡提前，有些子女發(fā)病年齡可提前到24歲左右(多數(shù)發(fā)病年齡在35～40歲之間)；如該病的致病基因由母親傳遞,則其子女的發(fā)病年齡與母親的發(fā)病年齡相同(表2-2)。

表2-2遺傳病的基因組印記效應——————————————————————————————————————————————————疾病染色體定位印記效應——————————————————————————————————————————————————Huntington舞蹈病4父源傳遞發(fā)病年齡提前脊髓小腦性共濟失調(diào)6父源傳遞發(fā)病年齡提前