再障高潔課件

再生障礙性貧血

株洲市三三一醫(yī)院

腫瘤血液科高潔再生障礙性貧血

——骨髓衰竭性疾病再生障礙性貧血簡(jiǎn)稱(chēng)再障，是一種可能由不同病因和機(jī)制引起的骨髓造血功能衰竭癥。主要表現(xiàn)為骨髓造血功能低下、全血細(xì)胞減少和貧血、出血、感染綜合征。免疫抑制治療有效。流行病學(xué)發(fā)病率:歐美萬(wàn)人，日本萬(wàn)人，我國(guó)0.74/10萬(wàn)人年齡：各年齡均可發(fā)病，中位年齡25歲，老年人發(fā)病率較高性別：男女均等地域分布：亞洲多于歐洲和北美病因分類(lèi)獲得性：藥物：氯霉素類(lèi)抗生素、磺胺類(lèi)藥物、抗腫瘤藥物化學(xué)毒物：苯放射線：X、γ射線病毒：丙肝、人類(lèi)微小病毒B19、風(fēng)疹、EB病毒、HIV。繼發(fā)于PNH：PNH-AA綜合征妊娠，細(xì)菌〔結(jié)核桿菌〕，免疫性疾病等遺傳性：兒童Fanconi貧血〔常染色體隱性遺傳病，多發(fā)生于非洲和歐洲〕、先天性角化不良特發(fā)性：占65%苯繼發(fā)全血細(xì)胞減少放射線與再障MarieCurie(1867-1934)French,WinneroftwoNobelPrizeforherworkonradioactivity,diedofaplasticanemiain1934CausesinjuriesofDNAIncreaseriskofaplasticanemiaandacuteleukemia發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制不明，可能的機(jī)制包括：造血干祖細(xì)胞內(nèi)在的缺陷〔“種子學(xué)說(shuō)〞〕再障患者CD34+細(xì)胞較正常人明顯減少，體外克隆時(shí)各系集落形成減少。同種異體造血干細(xì)胞移植可使造血恢復(fù)。造血微環(huán)境支持功能缺陷〔“土壤學(xué)說(shuō)〞〕血清造血正調(diào)控因子如干細(xì)胞因子〔SCF)減少而負(fù)調(diào)控因子IFN、IL-2、TNF、IL-8增加，造血干細(xì)胞移植不易成功。免疫因素介導(dǎo)的造血異常〔“蟲(chóng)害學(xué)說(shuō)〞〕免疫異常，T4/T8比例倒置。免疫抑制治療有效。遺傳因素：AA發(fā)生與HLA-II型抗原有關(guān)，對(duì)ATG/ALG、CSA療效好。發(fā)病機(jī)制目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為T(mén)s〔CD8〕細(xì)胞介導(dǎo)的造血干細(xì)胞損傷是AA發(fā)病的最主要的機(jī)制。T抑制細(xì)胞(CD8)功能亢進(jìn)→損傷造血干細(xì)胞→再障免疫抑制治療的理論根底臨床表現(xiàn)

貧血皮膚黏膜蒼白，乏力，呼吸困難，心絞痛出血瘀點(diǎn)，瘀斑，血腫嚴(yán)重者血尿，便血，甚至顱內(nèi)出血

感染口咽部，肺，肛周為最好發(fā)部位多出現(xiàn)于中性粒絕對(duì)值<1.0甚至0.5×109/L時(shí)細(xì)菌感染為主，廣譜抗菌素應(yīng)用可繼發(fā)真菌感染臨床表現(xiàn)

重型再障快速進(jìn)展的貧血重度感染、高熱廣泛出血，顱內(nèi)出血，危及生命非重型再障：起病和進(jìn)展較緩慢，病情較重型輕。

國(guó)際AA診斷建議檢查工程全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)外周血涂片檢查兒童HbF含量測(cè)定，且應(yīng)在輸血前檢測(cè)骨髓涂片和活檢，包括細(xì)胞遺傳學(xué)檢查50歲以下患者，外周血細(xì)胞遺傳學(xué)檢查排除范可尼貧血酸溶血試驗(yàn)和或流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)PIG錨定蛋白〔CD55，CD59〕如果酸溶血試驗(yàn)陽(yáng)性或PIG錨定蛋白缺乏，那么檢測(cè)尿含鐵血黃素VitB12和葉酸肝功能檢查病毒學(xué)檢測(cè)：肝炎病毒A、B、C，EB病毒和CMV等ANA和抗dsDNA胸片腹部超聲實(shí)驗(yàn)室檢查外周血SAA：呈重度全血細(xì)胞↓WBC＜2×109／L[N]<0.5×109/LPLT＜20×109／L網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值＜15×109／LNSAA:達(dá)不到SAA的程度正細(xì)胞性貧血淋巴細(xì)胞比值相對(duì)增多外周血中無(wú)幼稚粒、紅細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室檢查SAA血象：紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，白細(xì)胞僅見(jiàn)一個(gè)淋巴細(xì)胞。血小板極少。NSAA血象：紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，可見(jiàn)淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板。實(shí)驗(yàn)室檢查骨髓SAA多部位增生重度減低，巨核細(xì)胞缺乏淋巴細(xì)胞、非造血細(xì)胞比例↑骨髓活檢：造血組織均勻減少。造血組織＜25％，脂肪細(xì)胞＞75％〔正常1︰1〕LabFindings/BoneMarrowMarrowbiopsy:hypoplasiawithfatreplacementLabFindings/MarrowAspirationHypocellularityProminentnon-hematopoieticcellsAplasticAnemiaNormalSAA骨髓象：有核細(xì)胞增生重度減低。NSAA骨髓象：有核細(xì)胞增生減低。SAA骨髓象:骨髓造血島呈空網(wǎng)狀，僅見(jiàn)成纖維細(xì)胞〔1〕、淋巴細(xì)胞和大量網(wǎng)狀纖維，未見(jiàn)造血細(xì)胞。NSAA骨髓象:淋巴細(xì)胞較多，可見(jiàn)中性晚幼粒細(xì)胞。桿狀核和分葉核粒細(xì)胞，晚幼紅細(xì)胞核高度致密，濃縮呈“炭核〞樣。正常骨髓組織再障骨髓組織診斷標(biāo)準(zhǔn)全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分?jǐn)?shù)＜0.01，淋巴細(xì)胞比例增高一般無(wú)肝脾腫大骨髓多部位增生減低〔＜正常50%〕或重度減低〔＜正常25%〕，造血細(xì)胞減少，非造血細(xì)胞比例增高，骨髓小?？仗摗灿袟l件者作骨髓活檢可見(jiàn)造血組織均勻減少〕能除外其他引起全血細(xì)胞減少的疾病，如PNH、MDS-RA、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病等一般抗貧血藥物治療無(wú)效分型診斷標(biāo)準(zhǔn)重型再生障礙性貧血SAA-IorAAA發(fā)病急，貧血進(jìn)行性加重，常伴嚴(yán)重感染或〔和〕出血符合以下3項(xiàng)中2項(xiàng)：中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.5×109/L,血小板<20×109/L,網(wǎng)紅絕對(duì)值<15×109/L骨髓增生廣泛重度減低〔低于正常的25%〕，其中造血細(xì)胞比例<30%(如僅支持治療，1年生存率<20%)分型診斷標(biāo)準(zhǔn)極重型再生障礙性貧血VSAASAA-I的中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<0.2×109/L非重型再生障礙性貧血NSAAorCAA各項(xiàng)指標(biāo)達(dá)不到SAA-I型標(biāo)準(zhǔn)如NSAA病情惡化，臨床、血象及骨髓象達(dá)SAA-I型診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，稱(chēng)SAA-II型。AA分型：重型AAⅠ型急性AAⅡ型慢性病情惡化輕型AA————慢性急性型——→重型AAⅠ慢性型——→輕型重型AAⅡ惡化急慢性再障鑒別急性再障慢性再障 1、起病急緩 2、病癥 以嚴(yán)重出血貧血為主及感染為主 3、血象：中性粒<0.5中性粒>0.5×109/L血小板<20PLT>20網(wǎng)紅<15網(wǎng)紅>154、骨髓 多部位增生極度低下、無(wú)巨核可有增生但巨核↓5、預(yù)后 不良、多于較好、6～12個(gè)月死亡少數(shù)死亡

鑒別診斷與全血細(xì)胞減少的其他疾病相鑒別陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿〔PNH〕骨髓增生異常綜合征〔MDS〕Fanconi貧血自身抗體介導(dǎo)的全血細(xì)胞減少急性造血功能停滯白細(xì)胞不增高性白血病惡性組織細(xì)胞病陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿〔PNH〕發(fā)作性睡眠后血紅蛋白尿血Ham試驗(yàn)陽(yáng)性，尿含鐵血黃素試驗(yàn)〔Rous〕陽(yáng)性蛇毒因子溶血試驗(yàn)陽(yáng)性微量補(bǔ)體溶血敏感試驗(yàn)〔MCLST〕陽(yáng)性骨髓或外周血CD55＋、CD59＋細(xì)胞↓骨髓增生異常綜合征〔MDS〕(一)臨床表現(xiàn)：不明原因的進(jìn)行性貧血和／或伴有出血、感染。局部患者有肝、脾、淋巴結(jié)腫大，腫大程度多不顯著。(二)實(shí)驗(yàn)室檢查：1.外周血象：一系、二系或全血細(xì)胞減少，偶可有白細(xì)胞增多。血涂片可見(jiàn)幼稚細(xì)胞、巨大紅細(xì)胞、小巨核細(xì)胞或其他病態(tài)細(xì)胞。2.骨髓象：增生大多明顯活潑，少數(shù)呈增生低下。至少有二系病態(tài)造血：如粒、紅細(xì)胞類(lèi)巨幼樣變、小巨核細(xì)胞增多等。3.骨髓活檢：多與骨髓象相似，有時(shí)可發(fā)現(xiàn)幼稚前體細(xì)胞異常定位。4.細(xì)胞遺傳學(xué)檢查：染色體異常者約半數(shù)以上，常見(jiàn)的有5q-，-7,+8等。5.造血祖細(xì)胞培養(yǎng)：集簇增多、集落減少M(fèi)DS的分型標(biāo)準(zhǔn)診斷MDS后再按骨髓及外周血中原始細(xì)胞多少進(jìn)行分型：1.難治性貧血(Refractoryanemia,RA)2.環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞增多的難治性貧血(Refractoryanemiawithringsideroblast,RAS)3.原始細(xì)胞增多的難治性貧血(RAwithexcessofblasts,RAEB)4.轉(zhuǎn)變中的原始細(xì)胞增多的難治性貧血(RAEBinfransformation,RAEBT)5.慢性粒－單核細(xì)胞白血病(chronicmyelomonocyticleukemia,CMML)治療支持治療：保護(hù)措施；對(duì)癥治療針對(duì)發(fā)病機(jī)制的治療：免疫抑制治療(IST)；促造血治療異基因造血干細(xì)胞移植Allo-HSCT保護(hù)措施預(yù)防感染〔飲食及環(huán)境衛(wèi)生，SAA保護(hù)性隔離〕防止出血〔防止外傷及劇烈活動(dòng)〕杜絕接觸各類(lèi)危險(xiǎn)因素〔對(duì)骨髓有損傷作用和抑制血小板功能的藥物〕酌情預(yù)防性給予抗真菌治療必要的心理護(hù)理對(duì)癥治療糾正貧血：濃縮RBC輸注，尤其Hb<60g/L控制感染：WBC<1×109/L時(shí)應(yīng)注意，尤其WBC<0.5×109/L時(shí)隔離病房，消毒；細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏；廣譜抗菌素，必要時(shí)用抗真菌劑；靜脈IgG；G(M)-CSF；WBC輸注通常不用控制出血：發(fā)生嚴(yán)重出血或血小板<10×109/L時(shí)血小板輸注；止血藥物應(yīng)用；凝血因子缺乏時(shí)應(yīng)予糾正護(hù)肝治療：AA常合并肝損，應(yīng)酌情護(hù)肝治療免疫抑制治療ATG/ALG(抗胸腺細(xì)胞球蛋白/抗淋巴細(xì)胞球蛋白)兔ATG3～5mg/kg×5天馬ALG10～15mg/kg×5天需做過(guò)敏試驗(yàn)，用藥過(guò)程中需糖皮質(zhì)激素防治過(guò)敏反響，輸注不宜過(guò)快，每日計(jì)量維持點(diǎn)滴12-16小時(shí)，可與環(huán)孢素組成強(qiáng)化免疫抑制方案。有效率50%,無(wú)條件行移植的SAA患者的首選治療用藥2-3月后出現(xiàn)療效，價(jià)格昂貴，血清病，10%患者開(kāi)展成克隆性疾病如MDS，白血病等免疫抑制治療環(huán)孢菌素A(CsA)適用于全部AA。有效率30%3～5mg/kg/d廣泛應(yīng)用于基層醫(yī)院，副作用為肝腎毒性其他：如大劑量甲強(qiáng)龍，CTX沖擊等強(qiáng)化IST:ATG/ALG+CsA有效率50-70%，已列為無(wú)條件行移植的SAA患者的一線治療ATGtherapyATGplusCsAforSAA促造血治療雄激素治療：適用于全部AA。司坦唑醇〔康力龍〕2mgtid十一酸睪酮〔安雄〕40-80mgtid達(dá)那唑0.2gtid丙酸睪酮100mg/d肌注療程及劑量應(yīng)視藥物的作用效果和不良反響〔男性化、肝損、水鈉潴留〕調(diào)整。促造血治療造血生長(zhǎng)因子：適用于全部AA，特別是SAA。G(M)-CSF:5ug/〔kg·d〕能顯著迅速的提高中性粒細(xì)胞水平，停藥后維持時(shí)間短。適用于中性粒細(xì)胞絕對(duì)值極低，出現(xiàn)嚴(yán)重感染，及手術(shù)前的患者IL-11&TPO：血小板減少EPO：50-100U/〔kg·d〕貧血一般在免疫抑制治療SAA后使用，劑量可酌減，維持3個(gè)月以上為宜。造血干細(xì)胞移植40歲以下無(wú)感染及其他并發(fā)癥有適宜供體SAA患者可考慮造血干細(xì)胞移植重型再障的治療策略

重型再障年輕患者老年患者相合同胞供體有

相合同胞供體干細(xì)胞移植沒(méi)有強(qiáng)化免疫抑制治療治療反應(yīng)沒(méi)有有相合無(wú)關(guān)干細(xì)胞移植AA的療效標(biāo)準(zhǔn)根本治愈：貧血和出血病癥消失Hb≥120g/L〔男〕110g/L〔女〕WBC≥4.0×109/LPLT≥100×109/L隨訪1年無(wú)復(fù)發(fā)緩解：貧血和出血病癥消失Hb≥120