乳腺增生癥的命名與治療進(jìn)展

乳腺增生癥的命名與治療進(jìn)展

乳房增加的發(fā)病率為80%90%，占所有乳房疾病的75%。這是最常見的乳房疾病。本病不僅命名、分類混亂,治療方法亦多種多樣,加之受乳痛及可能惡變的困擾,頗受患者和醫(yī)生關(guān)注。三苯氧胺(他莫昔芬,TAM)等抗雌激素制劑已成為其首選治療用藥。現(xiàn)將這方面的治療進(jìn)展綜述如下。1乳腺癌增生癥概述乳腺增生癥的命名不下20種。某些命名如小葉增生癥和乳腺腺病,本身就是一種病理學(xué)概念,非活檢無法確認(rèn),并不適用于臨床。本病實(shí)質(zhì)是腺體生理性增生過度或復(fù)舊不全引起的乳腺結(jié)構(gòu)不良,WHO(1968)曾將其定名為乳腺結(jié)構(gòu)不良癥,但未能被廣泛接受,而稱之為乳腺增生癥則更貼切,已被多數(shù)醫(yī)生所習(xí)用。本病臨床分類亦各執(zhí)一詞。有些分類或臨床和病理分類相混淆,或把病理分類當(dāng)成臨床分類。最新概念認(rèn)為,乳腺增生癥是乳腺正常發(fā)育和退化過程失常(ANDI)中的一種良性乳腺病(BBD)。其從正常(輕度乳痛和微小囊腫)到失常(中度乳痛和臨床囊腫)再到疾病(重度乳痛和巨大囊腫),有一個(gè)逐漸變化的過程。因此,乳腺增生癥可分為生理性的單純?cè)錾?即乳痛癥和病理性的囊性增生癥2類,乳痛癥又分為周期性和非周期性乳痛癥2個(gè)亞型。這種分類法,既符合其發(fā)病規(guī)律,又有利于預(yù)測(cè)病情發(fā)展、選擇適當(dāng)治療方法和估計(jì)治療效果。本病的惡變問題亦頗有爭(zhēng)議。臨床資料顯示,本病發(fā)病率遠(yuǎn)高于乳腺癌;發(fā)病年齡曲線亦與乳腺癌截然不同;單純?cè)錾陌┳兟蕛H0.1%。因而部分學(xué)者認(rèn)為,單純?nèi)橄僭錾Y與乳腺癌無直接因果關(guān)系,即使是纖維囊性增生細(xì)胞,隨訪20a,癌變危險(xiǎn)性亦沒有增加。但前瞻性研究表明,囊性增生癥癌變危險(xiǎn)性是一般女性的2~4倍,隨訪10a乳腺癌發(fā)病率為5%;患病年齡越輕,以后患癌幾率越高;甚至某些微小囊腫亦并非退化過程中的正?，F(xiàn)象,而是從正常轉(zhuǎn)變?yōu)榘┻^程中的一部分。因而認(rèn)為囊性增生癥有一定惡變傾向。然而回顧性和前瞻性研究表明,非典型性增生(AHL)的癌變率較一般女性高5~18倍,活檢后10~15a癌變率20%,而乳管內(nèi)乳頭狀瘤病(IDP)的癌變率5%~33%。因此大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,AHL和IDP才是真正的可逆性癌前病變,并已獲得共識(shí)。2乳腺癌增生癥pr和水痛癥中的化合物2乳腺增生癥主要可能是卵巢功能失調(diào),孕激素(P)分泌低下或雌激素(E2)分泌過高所致,E2水平超過正常值(>353ng/L)者占98.4%。在無孕激素保護(hù)下,持續(xù)增高的E2作用于靶器官乳腺組織,導(dǎo)致局部組胺、兒茶酚胺、5-羥色胺含量增高,乳管充血水腫、上皮增生、腺泡肥大,進(jìn)而刺激、壓迫乳管固有的神經(jīng)末梢,形成乳腺結(jié)節(jié)狀態(tài)和疼痛。近年來研究發(fā)現(xiàn),乳腺增生組織中有雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)過度表達(dá)者占59.3%~74.5%,E2只有與其受體結(jié)合才具有生物活性,因而受體過度表達(dá)被認(rèn)為是乳腺增生癥又一發(fā)病原因之一。但仍有部分患者其E2水平正常或受體表達(dá)陰性,則其發(fā)病可能與乳腺組織對(duì)正常水平E2過度敏感有關(guān)。而乳腺組織的這種高敏感性,可能是體內(nèi)必需脂肪酸缺乏所致。必需脂肪酸是細(xì)胞膜的主要構(gòu)成成分,其缺乏會(huì)引起細(xì)胞膜上受體與E2親和力增加,導(dǎo)致乳痛發(fā)生。這一理論為臨床使用富含必需脂肪酸成分的藥物治療乳痛癥提供了理論依據(jù)。又有研究表明,催乳素、甲基黃嘌呤物與乳腺增生癥有一定相關(guān)性。在一些乳痛癥患者中,可能存在下丘腦激素調(diào)節(jié)紊亂,極可能是多種激素長(zhǎng)期共同作用的結(jié)果,是一種激素依賴性疾病。還有學(xué)者認(rèn)為,乳腺損傷亦是本病致病因素之一。組織細(xì)胞受損后可產(chǎn)生前列腺素,導(dǎo)致毛細(xì)血管擴(kuò)張、管壁通透性增加、滲出增多、痛覺過敏及纖維素增生。本病有不同程度乳房擠壓、挫傷史者占26.7%。此外,本病還可能與環(huán)境、應(yīng)激、飲食、月經(jīng)初潮、經(jīng)產(chǎn)和情緒等因素有關(guān),有明顯情緒因素者占20%,同時(shí)伴有情緒性預(yù)期乳痛者占9.7%。3乳管擴(kuò)張的診斷價(jià)值乳腺增生癥的主要臨床表現(xiàn)是乳痛、乳腺結(jié)節(jié)狀態(tài)和囊腫,部分患者合并有乳管擴(kuò)張和乳頭溢液。乳痛多呈慢性復(fù)發(fā)過程,絕經(jīng)前自愈者僅占22%,其模式有周期性、非周期性和乳房外疼痛3種。囊性增生癥有明顯乳痛者不足1/2,多不嚴(yán)重。乳腺結(jié)節(jié)狀態(tài)包括顆粒狀結(jié)節(jié)、條索狀結(jié)節(jié)、腫塊狀物以及局限性或彌漫性腺體增厚等,可隨月經(jīng)周期性變化而增大、縮小、消失或變硬、變軟。乳管擴(kuò)張是一種老化現(xiàn)象,是乳腺正常退化過程的一部分,多見于42~85歲女性。伴乳頭溢液者占3.6%~20%,常為漿液性或漿液血性,血性溢液少見。本病乳腺B超檢查可見局部腺體呈葉片狀,回聲欠均勻、稍低或稍高和“豹紋征”。部分患者可見乳管擴(kuò)張2mm以上或大小不等的囊腫。99.5%患者可發(fā)現(xiàn)增生結(jié)節(jié)或腫塊。近紅外線掃描可見病變處灰度增加呈云霧狀,血管網(wǎng)絡(luò)增多、增粗,邊緣欠清,發(fā)現(xiàn)增生結(jié)節(jié)的陽(yáng)性率為99.9%。對(duì)于絕經(jīng)后單側(cè)局限性非周期性乳痛癥、明確局限性腫塊、嵌有孤立性硬結(jié)的條索狀團(tuán)塊、年齡>40歲者,應(yīng)進(jìn)一步做鉬靶攝像和針吸細(xì)胞學(xué)檢查(FNAC),既有助診斷又能及時(shí)發(fā)現(xiàn)可能的惡性病變,必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行切除活檢。吸取和活檢標(biāo)本,應(yīng)同時(shí)作免疫組化檢測(cè)其ER、PR,以指導(dǎo)治療。4tam治療乳腺癌增生癥的臨床效果乳腺增生癥病變彌漫,局部手術(shù)切除不能解決根本問題。本病不僅病理多樣,臨床表現(xiàn)亦輕重不一,治療時(shí)應(yīng)分別對(duì)待。病程小于6個(gè)月的輕、中度乳痛,經(jīng)安撫、調(diào)理飲食、佩戴合適乳罩,85%患者可獲改善,無需藥物治療。小于6個(gè)月的重度乳痛,給予安撫和夜櫻草油(EPO)治療。EPO是一種富含γ-花生四烯酸的前列腺素受體,可補(bǔ)充必需脂肪酸缺乏,并降低催乳素活性。對(duì)乳痛的有效率44%~58%,不良反應(yīng)率4%,但起效慢,需連服4個(gè)月(3g/d)才能判斷療效。乳痛持續(xù)>7d/月,反復(fù)發(fā)作>6個(gè)月的重度乳痛癥,影響生活者,可予TAM或丹那唑等藥物治療。乳腺增生癥發(fā)展至AHL、IDP或囊性增生期時(shí),其病理改變均屬不可逆性,不能等同于乳痛癥,應(yīng)積極診治。國(guó)外多以丹那唑、溴隱停、黃體酮、TAM及小劑量碘劑(如5%碘化鉀)治療,獲得較好療效。國(guó)內(nèi)則多采用中成藥治療,部分患者亦可緩解癥狀,但起效慢、療程長(zhǎng)、效果不穩(wěn)定,亦不能有效改變?nèi)橄僭錾牟±砀淖?尤其對(duì)中、重度者療效差,難與TAM相提并論。1980年國(guó)外就已有TAM治療乳腺增生癥的報(bào)道。國(guó)內(nèi)TAM治療本病的前瞻性研究開始于1988年,論文發(fā)表于1992年,其疼痛緩解率(96.3%)和結(jié)節(jié)消除率(97.8%)均較高。TAM是一種非類固醇ER拮抗劑和抗雌激素制劑。當(dāng)服用TAM達(dá)到一定血藥濃度時(shí),它一方面“搶先占位”與大量ER結(jié)合,使E2無法與ER結(jié)合而失去其生物學(xué)效應(yīng),炎癥遞質(zhì)對(duì)乳腺組織的損害隨之消失,乳痛和增生結(jié)節(jié)得以消除。另一方面,TAM能有效地降低血清E2含量,并降低血清低密度脂蛋白膽固醇。因而,TAM既可用于乳腺增生癥的有效治療,又可預(yù)防其發(fā)展為乳腺癌,從而理所當(dāng)然成為目前治療本病的首選藥物。資料顯示,TAM治療乳腺增生癥的總有效率為72%~97.6%,總復(fù)發(fā)率為10.3%~47%,激素受體陽(yáng)性表達(dá)者有效率91%~100%,其中絕經(jīng)后患者有效率優(yōu)于絕經(jīng)前者(P<0.001);激素受體表達(dá)陰性者有效率19.7%~38.5%,與激素受體陽(yáng)性表達(dá)者相比有極顯著性差異(P<0.001)。另?yè)?jù)臨床觀察,TAM對(duì)周期性乳痛癥的效果優(yōu)于非周期性乳痛癥患者。目前,TAM治療乳腺增生癥的給藥方法有下列4種:①周期給藥法。月經(jīng)后2~5d(或月經(jīng)周期第8天),開始飯后口服TAM10mg,2次/d,連續(xù)10~20d停藥,周期性重復(fù)3個(gè)月(共100~150片TAM)為1個(gè)療程,如未愈可繼續(xù)第2個(gè)療程。適用于臨床表現(xiàn)較輕的患者,有效率84.4%~86%。有學(xué)者則采用月經(jīng)來潮前給藥15d的方法(每次10mg,2次/d×15d),3個(gè)月為1療程,總有效率95.2%,對(duì)合并乳頭溢液者療效亦顯著。周期性給藥方法比較符合于E2的周期性變化,即于卵泡成熟期(月經(jīng)第12天,排卵前),E2分泌第1個(gè)高峰時(shí)開始給藥(根據(jù)月經(jīng)周期長(zhǎng)短),由于TAM半衰期較長(zhǎng)(7d),待到黃體成熟期(月經(jīng)第21天,排卵后7~8d),E2出現(xiàn)第2個(gè)分泌高峰時(shí),TAM仍維持較高血藥濃度而繼續(xù)有效。這樣,既達(dá)到臨床治療效果,又可最大限度地減少持續(xù)長(zhǎng)期用藥帶來的不良反應(yīng)。②持續(xù)短程給藥法。TAM10mg,2次/d,連服3個(gè)月(經(jīng)期?；虿煌７?為1個(gè)療程。一般用于癥狀較重的患者,總有效率90.7%~97.2%,復(fù)發(fā)率6.9%。③減量維持給藥法。在②方案給藥3個(gè)月后,繼續(xù)口服TAM10mg,1次/d×1個(gè)月,再每2d口服TAM10mg,1個(gè)月后停藥。認(rèn)為這種逐漸減量給藥法優(yōu)于持續(xù)給藥3個(gè)月突然停藥給藥法。資料顯示,逐漸減量法的有效率為93.0%,復(fù)發(fā)率9.6%;突然停藥法的有效率為71.7%,復(fù)發(fā)率20.9%,2組比較,不論是有效率還是復(fù)發(fā)率,均有顯著性差異(P<0.01)。④根據(jù)E2值給藥法。開始治療前測(cè)定黃體期血清E2,再根據(jù)血清E2值高低決定用藥劑量及時(shí)間:E2<353~800ng/L者,口服TAM10mg,2次/d×2個(gè)月;E2800~1200ng/L者,口服TAM10mg,3次/d×3個(gè)月;E2>1200ng/L者,口服TAM20mg,2次/d×4個(gè)月。其總有效率為97.6%,復(fù)發(fā)率3.0%。TAM除單藥應(yīng)用外,與其他中西藥物協(xié)同應(yīng)用的方法。有學(xué)者報(bào)道口服TAM10mg、維生素E100mg3次/d,1個(gè)月為1個(gè)療程,共1~3個(gè)療程,總有效率為87.5%,未發(fā)現(xiàn)與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)。與維生素E協(xié)同應(yīng)用,其機(jī)制主要是誘導(dǎo)垂體前葉分泌促性腺激素,調(diào)節(jié)性腺功能;抑制透明質(zhì)酸酶的活性,降低毛細(xì)血管壁脆性和通透性,減少滲出,保護(hù)乳腺上皮細(xì)胞免受過氧化脂質(zhì)的破壞。治療量的維生素E尚具有抑制組織纖維化,防止細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良和退行性變的功能,對(duì)乳管起保護(hù)作用。此外,維生素E還能維持膽堿酯酶活性,發(fā)揮中樞鎮(zhèn)靜作用,提高痛閾,增強(qiáng)對(duì)疼痛刺激的耐受,達(dá)到減輕疼痛的目的。其協(xié)同作用是不可忽視的。某些中成藥通過其“活血化瘀、疏肝解郁、理氣止痛、消積化痰、軟堅(jiān)散結(jié)”作用機(jī)制,與TAM協(xié)同應(yīng)用,可達(dá)到標(biāo)本兼治、縮短療程、提高療效、減少不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)等功效。臨床資料顯示(均為口服3個(gè)月):TAM(10mg,2次/d)加乳癖消(6丸,2次/d)的有效率明顯優(yōu)于單用TAM和單用乳癖消(P<0.01)。TAM(10mg,2次/d)加乳康片(3片,2次/d),總有效率為93%。TAM(10mg,1次/d)加逍遙丸(8粒,2次/d)的總有效率為88.9%,無一例出現(xiàn)不良反應(yīng),復(fù)發(fā)率10.8%。作為新一代抗雌激素制劑的TAM同類產(chǎn)品托瑞米芬(TOR)是TAM的氯乙基衍生物,化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理學(xué)與TAM相似。但其抗雌激素活性卻是TAM的4倍,而類雌激素樣作用僅為TAM的1/30,且無血栓形成和致癌危險(xiǎn)。其起效時(shí)間亦比TAM短0.8~1.1周,遞減用量延長(zhǎng)療程還可降低復(fù)發(fā)率。因而臨床上已開始將其作為TAM的替代藥物用于乳腺增生癥的治療。研究顯示,餐后口服TOR40mg,1次/d,經(jīng)期不停藥,療程2個(gè)月,與TAM(10mg,2次/d)相比,其總有效率顯著優(yōu)于TAM(P<0.01);月經(jīng)紊亂發(fā)生率(19.7%)亦低于TAM(25%);兩者復(fù)發(fā)率則無顯著性差異(P>0.05)。治療乳腺增生癥的其他內(nèi)分泌藥物還有:①丹那唑,能抑制E2水平,有效率80%~98%,但多毛、致畸等不良反應(yīng)發(fā)生率較高(30%),有血栓栓塞病者禁用。用法是:口服200mg/d,1個(gè)月后減為100mg/d,再減至隔日100mg,或僅在黃體期用藥。②溴隱停,能抑制催乳素合成和分泌,適用于乳頭溢液患者,有效率54%~98%,但惡心、眩暈、便秘、低血壓等不良反應(yīng)亦較高(35%~