健脾法防治胃癌前期病變機(jī)理研究進(jìn)展

健脾法防治胃癌前期病變機(jī)理研究進(jìn)展

中醫(yī)藥在預(yù)防和治療早期胃癌疾病方面的優(yōu)勢首次得到證實(shí)，并成為當(dāng)前癌癥防治的熱點(diǎn)。茲就健脾法防治胃癌前病變機(jī)理研究進(jìn)展述評如下,期能有益于中醫(yī)藥防治胃癌前病變的研究。1門靜脈疾病、細(xì)胞擴(kuò)散、壞死和胃壁障礙1.1胃黏膜細(xì)胞增殖胃癌前病變是指一類容易發(fā)生癌變的胃黏膜病理組織學(xué)變化,即胃黏膜的異型增生(AH)和腸上皮化生(IM),主要伴存于慢性萎縮性胃炎(CAG)。研究表明,胃癌前病變胃黏膜細(xì)胞增殖過度。通過3H-Tdr標(biāo)記技術(shù)發(fā)現(xiàn),胃癌前病變的細(xì)胞增殖周期縮短,增殖區(qū)擴(kuò)大,認(rèn)為不典型增生屬于細(xì)胞分化異常和增殖的結(jié)果。測定細(xì)胞核的DNA含量、核仁組成區(qū)嗜銀蛋白(Ag-NOR)、增殖細(xì)胞核抗原(PCNA),可對胃癌前病變細(xì)胞分化、增生的異常程度,異型增生的性質(zhì)及發(fā)展趨勢作出初步估計。應(yīng)用分子生物技術(shù),發(fā)現(xiàn)由胃黏膜細(xì)胞→癌前細(xì)胞→癌細(xì)胞的演進(jìn)過程中,有多種癌基因和抑癌基因發(fā)生結(jié)構(gòu)和表達(dá)的異常。癌基因產(chǎn)物rasP21及c-myc、P53、EGFR在胃黏膜異型增生及腸化生組織中均有一定程度的表達(dá),陽性者可作為確定胃癌高危人群的依據(jù)。多參數(shù)綜合分析將有助于胃癌前病變的早期診斷、治療及預(yù)后的判斷,一般常選擇raP21及c-myc、P53、EGF、PCNA等聯(lián)合檢測胃黏膜細(xì)胞增殖程度。近年來,胃癌前病變與細(xì)胞凋亡的研究越來越受到重視。研究表明,胃癌前病變的發(fā)生與細(xì)胞凋亡有一定的聯(lián)系。在胃腸道bcl-2蛋白表達(dá)存在于65%的伴有腸化的CAG和81%的不典型增生上皮中。從細(xì)胞動力學(xué)角度推測可能是某些因素引起持續(xù)的胃黏膜細(xì)胞增殖過度,導(dǎo)致細(xì)胞分化不成熟,產(chǎn)生了一些不易凋亡的細(xì)胞,異常的bcl-2蛋白表達(dá)則阻止了這些細(xì)胞發(fā)生凋亡?？沟蛲龅腷cl-2蛋白在胃癌前期病變,特別是異型增生中表達(dá)明顯增加,提示胃癌前期病變中胃黏膜上皮細(xì)胞凋亡減少。這種細(xì)胞壽命的延長,代表了腫瘤性增生的某一階段,并使上皮易發(fā)生其他基因改變。野生型P53等基因可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,一旦腫瘤形成,P53往往發(fā)生突變,不能誘導(dǎo)DNA損傷的細(xì)胞發(fā)生凋亡。胃癌細(xì)胞中P53的表達(dá)被認(rèn)為是一個細(xì)胞凋亡的抑制事件,估計可能與P53發(fā)生突變失去了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡機(jī)制有關(guān)。國內(nèi)學(xué)者的研究表明,胃癌前病變黏膜細(xì)胞存在細(xì)胞凋亡抑制,HP感染可誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞凋亡,但可能對腸化和異型增生的細(xì)胞凋亡無影響。1.2胃黏膜保護(hù)及保護(hù)機(jī)理與肺癌胃癌發(fā)生,除了有致癌物的存在以外,還受到其他發(fā)病學(xué)因素的影響。其中,胃黏膜反復(fù)受到損害是胃腫瘤發(fā)生的一個很重要的發(fā)病因素。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為胃癌的發(fā)生與胃黏膜屏障保護(hù)因子及攻擊因子失去平衡有關(guān)。因而,研究胃黏膜保護(hù)及保護(hù)機(jī)理對預(yù)防胃癌很重要。CAG發(fā)病與年齡呈正相關(guān)。隨著年齡的增長,可因幽門括約肌張力減退、膽汁返流增加致黏膜損害,亦可因胃黏膜小血管扭曲、玻璃樣變和管腔狹窄、供血不足使黏膜營養(yǎng)不良;可因黏膜的膠原組織退化,細(xì)胞間隙增寬;還可因黏膜保護(hù)因子缺乏敏感而失去屏障作用,容易招致胃黏膜攻擊因子的損害。研究表明,HP作為胃癌致病危險因素之一,可能是一種條件致病菌。HP感染后發(fā)病與否與人體“正氣”的強(qiáng)弱及免疫狀態(tài)有關(guān)。胃壁功能顯著減退失去防御能力,成為HP侵入、繁殖并產(chǎn)生危害的有利條件。2門靜脈疾病與健康脾臟2.1對胃黏膜的檢測脾虛與胃癌前病變關(guān)系密切。對96篇有關(guān)CAG論文中報道的7496例CAG辨證證型進(jìn)行歸納,共有證型23個,脾胃虛弱證占首位。趙愛光對胃癌前狀態(tài)及早期胃癌和進(jìn)展期胃癌患者的主要脾虛癥狀進(jìn)行半定量計分,研究脾虛與胃癌發(fā)生、發(fā)展各主要階段的相關(guān)關(guān)系。結(jié)果表明,脾虛與胃癌發(fā)生、發(fā)展各階段病變之間呈等級正相關(guān)。提示脾虛是胃癌發(fā)生、發(fā)展的重要因素。對脾虛證胃病患者的胃黏膜,進(jìn)行腸化生分型、亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)、DNA檢測。發(fā)現(xiàn)細(xì)胞核與核仁增大,染色質(zhì)密集,線粒體退變,以及核DNA含量等指標(biāo)隨下列順序遞增:健康對照→脾氣虛→脾虛氣滯證;慢性淺表性胃炎→慢性萎縮性胃炎→胃癌;腸化生完全性小腸型→不完全性小腸型→完全性結(jié)腸型→不完全性結(jié)腸型。線粒體及其嵴的數(shù)量,則隨以上順序遞減。提示脾虛氣滯證胃病以細(xì)胞核蛋白合成代謝旺盛,線粒體能量代謝衰微為特征,也就是以細(xì)胞分裂增殖加速、細(xì)胞分化障礙為病理特征,脾虛氣滯證胃病是癌前疾病。臨床上應(yīng)高度重視脾虛氣滯證胃病的癌變傾向。朱云華對100例慢性胃炎觀察表明,中虛氣滯證的HP感染率、感染程度、侵犯深度及HP寄生部位黏液細(xì)胞的壞死崩解、中性白細(xì)胞浸潤等,均與其他證型有顯著差異,提示HP感染與脾虛證有密切關(guān)系。脾虛證的胃黏膜破壞及炎癥活動較其他證型為重。脾胃虛寒型HP陽性率與其他證型比較有非常顯著性差異(P<0.01)。c-myc、P21、P53陽性表達(dá)與HP感染、胃黏膜病變程度呈平行關(guān)系,各證型依次為脾胃虛寒〉肝胃不和〉胃陰不足〉寒熱夾雜。提示HP感染、癌基因及抑癌基因表達(dá)與脾虛證關(guān)系密切,脾虛證胃黏膜細(xì)胞增殖過度。2.2胃黏膜癌前病變的中醫(yī)治療中醫(yī)藥治療本病以中醫(yī)辨證、西醫(yī)辨病為主要模式。實(shí)踐證明,不論胃癌前病變有多少中醫(yī)證型,從病理角度而言,除糜爛、潰瘍、腸化生、不典型增生程度的差異外,其基本病理改變一致。胃黏膜癌前病變證型雖多,但都與脾虛(氣滯)或瘀血密切相關(guān)。因此,根據(jù)胃癌前病變基本中醫(yī)辨證(或證型),并針對胃黏膜病理形態(tài)的改變進(jìn)行固定專法專方的研究,已成為研究的一種趨勢。治療多數(shù)從脾虛和(或)血瘀立法處方,或以健脾為大法,并配合其他療法,均已取得了可喜的療效。健脾法可促進(jìn)胃癌前病變胃黏膜炎癥吸收,使萎縮腺體再生及修復(fù),胃黏膜異型增生和腸上皮化生得到不同程度地逆轉(zhuǎn)和恢復(fù),初步顯示防癌抗變的優(yōu)勢。健脾法已成為防治胃黏膜癌前病變的主要治法之一。3健脾法可以預(yù)防和治療早期胃癌疾病3.1穴位注射治療胃黏膜癌前病變健脾可明顯抑制胃癌前病變胃黏膜細(xì)胞的增殖活性,且其抑制程度與不完全性結(jié)腸化生和異型增生的改善程度呈正相關(guān),表明健脾具有一定逆轉(zhuǎn)胃癌前病變的作用,促進(jìn)異常細(xì)胞正常分化和成熟。陸斌予大鼠口服甲基硝基亞硝基胍(MNNG),造成萎縮性胃炎胃癌前病變模型,觀察穴位注射(黃芪及當(dāng)歸注射液注射足三里)對模型胃黏膜常規(guī)病理的影響。結(jié)果表明,穴位注射可抑制大鼠胃黏膜上皮的異常增殖,促進(jìn)其正常分化成熟。健脾之消痞靈可促進(jìn)胃癌前病變大鼠萎縮腺體恢復(fù),使異型增生結(jié)構(gòu)異型性和細(xì)胞異型性得到改善,促進(jìn)異型增生消退,有效地改善胃黏膜癌前病變的超微結(jié)構(gòu)。運(yùn)用流式細(xì)胞儀測定消痞靈對胃癌前病變胃黏膜DNA含量和細(xì)胞動力學(xué)的影響。顯示消痞靈對大鼠胃部癌前病變細(xì)胞增殖有明顯抑制作用,消痞靈可抑制胃癌前病變細(xì)胞腫瘤相關(guān)抗原的表達(dá)。用黃芪、當(dāng)歸注射液注射肝俞、胃俞、足三里等穴治療胃癌前病變,可抑制胃癌前病變細(xì)胞PCNA的表達(dá),即對胃癌前病變細(xì)胞增殖有明顯抑制作用。但目前從細(xì)胞凋亡角度研究者很少。3.2對胃黏膜的保護(hù)作用內(nèi)源性前列腺素具有顯著的細(xì)胞保護(hù)作用,其保護(hù)作用與增加胃黏膜血流量(GMBF)有關(guān)。脾虛型慢性胃病患者胃黏膜PGE2、PGI2和PGI2/TXA2比值明顯低于對照組,并且隨著脾虛程度加重,胃黏膜PGE2和PGI2含量亦逐漸下降,說明脾虛證胃黏膜損害程度與前列腺素關(guān)系密切。予健脾之胃樂湯治療后,脾虛型胃黏膜PG明顯高于對照組。健脾益腎之胃安素對實(shí)驗(yàn)性大鼠慢性萎縮胃炎及胃癌前病變胃黏膜PGE2及己糖胺、D-木糖有顯著升高作用。證明健脾方藥對胃黏膜具有明顯的保護(hù)作用。健脾藥具有提高機(jī)體免疫能力,增加網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的吞噬能力,提高淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率的作用,故而能增強(qiáng)胃腸道黏膜屏障作用,防止致癌物質(zhì)侵襲。陳德成研究中發(fā)現(xiàn),CAG病人血清O??22-?普遍升高,而SOD又普遍降低。O??22-?是胃黏膜的攻擊因子之一,穴位注射療法是通過提高SOD的活性而清除O??22-?以達(dá)到保護(hù)胃黏膜,治療CAG,防止癌變的目的。另外,穴位注射通過改變HP生存的堿性環(huán)境和提高機(jī)體的免疫力,達(dá)到對HP感染的清除作用。茯苓飲增強(qiáng)胃黏膜的屏障機(jī)能可能比胃酸分泌的抑制作用更重要。張旭晨觀察了大鼠胃黏膜胃螺旋桿菌的感染情況及中藥消痞靈沖劑對其防治作用的影響。結(jié)果顯示:模型組和自然恢復(fù)組大鼠胃螺旋桿菌感染數(shù)量明顯高于正常對照組,消痞靈沖劑對其感染有明顯的抑制作用。對脾虛型慢性胃炎患者,給予健脾的中藥胃樂湯,隨著脾虛證的改善,HP感染程度明顯減輕。健脾之康胃沖劑在試管內(nèi)對HP以及某些致病菌如大腸埃希氏菌有一定的抑殺作用。健脾法對HP的抑制及清除作用估計與修復(fù)和再生胃壁屏障,增強(qiáng)其防護(hù)能力,同時改變HP產(chǎn)生作用的微環(huán)境有關(guān)。4胃壁屏障修復(fù)與加強(qiáng)的作用機(jī)理HP是CAG的重要病因之一,也是胃癌致病危險因素之一,但尚無令人信服的證據(jù)表明能根除HP或逆轉(zhuǎn)CAG。HP通常逗留于胃黏膜上皮細(xì)胞內(nèi),或淺層固有膜內(nèi),并不向深層擴(kuò)散,說明其侵襲力較弱。因此,胃壁功能顯著減退失去防御能力,并成為HP侵入、繁殖并產(chǎn)生危害的有利條件。當(dāng)然,HP與胃壁屏障功能下降,究競孰是CAG首發(fā)因素尚需深入研究。但CAG作為一種病程長而發(fā)展慢的黏膜衰老性病變,應(yīng)該是多種因素互為因果綜合作用的最后結(jié)局。因此,通過修復(fù)與再生胃壁屏障,增強(qiáng)其防護(hù)能力,以達(dá)到改變HP產(chǎn)生作用的微環(huán)境就顯得非常重要。不足的是,對中醫(yī)藥防治胃癌前病變作用機(jī)理的研究,由于受西醫(yī)病因?qū)W影響,多側(cè)重于攻擊因子如幽門螺桿菌(HP)清除率的觀察,對于提高機(jī)體防御能力,尤其是對胃壁屏障修復(fù)與再生的作用的研究鮮有觸及。而健脾法對胃壁屏障修復(fù)與再生作用的初步研究表明,胃壁屏障的再生與修復(fù)及加強(qiáng)胃壁屏障作用是中醫(yī)藥防治胃癌前病變的重要機(jī)制之一,顯示了中醫(yī)藥防治胃癌前病變的優(yōu)勢所在。今后應(yīng)加強(qiáng)這方面的研究。鑒于胃癌前病變的發(fā)生與細(xì)胞凋亡有一定的關(guān)系,而長期以來運(yùn)用健脾為主的