腫瘤免疫抗體治療進(jìn)展

病毒載體攜帶抑癌免疫基因免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法TCR-TCAR-T腫瘤腫瘤治療的策略基于T細(xì)胞的CTLA4抗體、PD-1抗體、PD-L1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法，和CAR-T、TCR-T等細(xì)胞療法，已經(jīng)在癌癥治療領(lǐng)域取得重大突破。腫瘤免疫治療策略抑制免疫檢查點(diǎn)在抗腫瘤免疫治療中取最顯著的治療效果AgentNRRN

(%)NSCLCNivolumab112922(17)MK-34752,3331297(21)25(19)MPDL3280A45312(23)BMS

9365595495(10)MEDI-4736663/6(50)獲得FDA批準(zhǔn)的免疫檢查點(diǎn)抑制藥物FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的PD-1抗體Keytruda用于PD-L1高表達(dá)（大于50%）的肺癌患者的一線治療，這是PD-1抗體藥物第一次被批準(zhǔn)用于腫瘤一線治療。目前全球有超過(guò)800個(gè)臨床試驗(yàn)在探索PD-1和PD-L1抗體的抗腫瘤效果?？鼓[瘤效果最顯著的免疫檢查點(diǎn)抑制藥物：PD-1和PD-L1抗體PD-L1抗體Tecentriq針對(duì)膀胱癌的二期臨床試驗(yàn)PD-L1表達(dá)水平IC0IC1IC2/3客觀緩解率（ORR）8%10%26%中位生存期（OS/月）6.56.711.4羅氏的Tecentriq是第一個(gè)獲批上市的PD-L1抗體膀胱癌基于一個(gè)非常好的二期臨床數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA在批準(zhǔn)了羅氏的PD-L1抗體Tecentriq用于鉑類化療失敗或者進(jìn)展的晚期膀胱癌。PD-L1陰性的(IC0)的患者的客觀緩解率是8%，中位生存期是6.5個(gè)月；而PD-L1中高表達(dá)的患者(IC2/3)分別是26%和11.4。羅氏的Tecentriq是第一個(gè)獲批上市的PD-L1抗體非小細(xì)胞癌癥研究人員一共招募1225名晚期肺癌患者參，包括部分EGFR和ALK突變之后靶向藥耐藥的肺癌患者，隨機(jī)接受PD-L1抗體Tecentriq或者多西他賽治療。最后的臨床數(shù)據(jù)顯示：Tecentriq治療的中位生存期為13.8個(gè)月，化療的中位生存期為9.6個(gè)月，副作用更小。287名鉑類耐藥晚期非小肺癌患者隨機(jī)接受PD-L1抗體Tecentriq或者多西他賽治療。最后的臨床數(shù)據(jù)顯示：Tecentriq治療的中位生存期為12.6個(gè)月，化療的中位生存期為9.7個(gè)月，副作用也更小。三期臨床試驗(yàn)二期臨床試驗(yàn)免疫檢查點(diǎn)抑制治療的挑戰(zhàn)針對(duì)大部分實(shí)體瘤，單藥使用CTLA-4、PD-1或者PD-L1抗體的有效率只有20%左右，如何提高有效率是全球科學(xué)家和患者都關(guān)注的問(wèn)題。單藥使用有效率低耐藥復(fù)發(fā)導(dǎo)致原發(fā)性/繼發(fā)性耐藥腫瘤獲得原發(fā)性/繼發(fā)性免疫耐藥的外部因素MAPK通路的激活與或PTEN表達(dá)的缺失而引起的PI3K通路的增強(qiáng)WNT/β-catenin信號(hào)通路的持續(xù)表達(dá)腫瘤上PD-L1的高表達(dá)IFNγ信號(hào)通路的缺失缺少腫瘤抗原，從而導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)法激活抗原提呈機(jī)制存在缺陷存在一系列特定innateanti-PD-1resistancesignature基因的表達(dá)導(dǎo)致原發(fā)性/繼發(fā)性耐藥的腫瘤內(nèi)在因素PD-1/PD-