組合化學與高通量篩選

組合化學與高通量篩選組合化學所謂組合化學,亦稱同步多重合成化學或組合合成化學,是一種將化學合成、組合理論、計算機輔助設計和機械手結為一體的技術組合化學起源于藥物合成,繼而發(fā)展到有機小分子合成、分子構造分析和分子識別研究等領域。它是在固相合成多肽基礎上發(fā)展起來的一項快速合成新技術。上世紀60年代初期,Merrifield建立的固相多肽合成法為組合化學方法的建立奠定了基礎,而多肽合成儀的出現(xiàn),使該方法成為一種常規(guī)手段。上世紀80年代中期,Geysen[1]用96孔板在高分子鏈上首次合成多肽成功,標志著組合合成的開始。1991年,混合裂分合成法[2]的提出標志著組合化學的研究進入了一個飛速發(fā)展的階段。為了確定混合物的成分,合成物密碼標記和解密技術以及產(chǎn)物追蹤技術也逐漸地發(fā)展起來。至上世紀90年代初,以合成小分子為主的平行單分子合成技術有了很大的發(fā)展,并成為組合合成的主要技術。組合化學的創(chuàng)立與發(fā)展,始于新藥研究的需要。自上世紀80年代末期,隨著分子生物學研究的突破,即高通量篩選技術的發(fā)展,新藥開發(fā)所需要的新分子實體的數(shù)目越來越多,科學家們把注意力從尋找天然產(chǎn)物轉入合成大數(shù)目的化合物群,即化學庫。組合化學就是一種合成化學庫的技術,運用這項技術,不同系列的合成砌塊——反應成分可有序地排列起來,從而組成大系列的多樣化分子實體群。與傳統(tǒng)的“一次合成,一個產(chǎn)物”相比,組合化學的出發(fā)點就是一次同步合成,得到多種產(chǎn)物。因此,反應時必須用分子結構不同但反應基團相同的多種構件(原料)以平行或交叉方式參與同一步反應。組合化學的基本階段和要求組合化學研究的3個基本階段為：（1）分子多樣性化學庫合成（2）群集篩選（設定液相或固相篩選方法，即合成產(chǎn)物是掛在樹脂上還是在溶液中進行篩選。選擇篩選模型，包括細胞功能性篩選，受體、抗體、基因表達蛋白篩選，采用的指示方法如染料染色、熒光標記、同位素標記以及自動化篩選等）；（3）化學庫解析、譯碼組合化學的原理很簡單，但并不是所有的合成反應都可以用組合方法來合成。一般的組合合成需滿足以下幾個基本要求：（1）構建模塊中的反應物間能順序成鍵；（2）構建模塊必須是多樣性且是可得到的，這樣才可能獲得一系列供研究的化合物庫；（3）模塊中反應物發(fā)生反應時反應速度要接近，且反應的轉化率和選擇性要高；（4）產(chǎn)物的結構和性質(zhì)有較高的多樣性，以供研究，從中找出最佳結構；（5）反應條件能調(diào)整，操作過程能實現(xiàn)自動化。高通量篩選

高通量篩選最初是伴隨組合化學而產(chǎn)生的一種藥物篩選方式。

1990年末，組合化學的出現(xiàn)改變了人類獲取新化合物的方式，人們可以通過較少的步驟、在短時間內(nèi)同時合成大量化合物，在這樣的背景下高通量篩選的技術應運而生。高通量篩選技術可以在短時間內(nèi)對大量候選化合物完成篩選，經(jīng)過近十年的發(fā)展，已經(jīng)成為比較