血栓閉塞性脈管炎的發(fā)病機(jī)制及防治

血栓閉塞性脈管炎的發(fā)病機(jī)制及防治

動(dòng)脈硬化性血栓形成和非動(dòng)脈阻塞性病變是一種特定的、非動(dòng)脈阻塞性疾病，主要影響四肢中的小動(dòng)脈和靜脈。1879年Felixvonwiniwarter最先報(bào)道,1908年美國LeoBuerger正式提出“血栓閉塞性脈管炎”這一名詞,以后稱之為Buerger氏病。血栓閉塞性脈管炎(ThromboangiitisObliterans,TAO)主要發(fā)生在東南亞、日本、印度、以色列及東歐等地區(qū)、人群以青壯年男性煙民為主。TAO的發(fā)病可能與吸煙有關(guān),但確切病因至今不明,發(fā)病機(jī)理復(fù)雜,各家診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,治療困難,臨床上各種治療方法效果均不理想。目前,婦女的發(fā)病率呈上升趨勢(shì),可能與女性煙民數(shù)量增加有關(guān),也有報(bào)道非吸煙婦女中,TAO的發(fā)病率也有上升趨勢(shì)。TAO仍是青壯年肢體缺血及致殘的主要原因之一。1tao的發(fā)病與公共調(diào)節(jié)比較一致的觀點(diǎn)是TAO的發(fā)生與吸煙關(guān)系密切,非吸煙者的發(fā)病率很低,其病情的發(fā)展與繼續(xù)吸煙密切相關(guān),如不戒煙,大約有40%患者最后不得不截肢,而戒煙者只有5%的截肢率,同時(shí),隨著美國煙草消費(fèi)量的下降,其TAO的發(fā)病率也有下降趨勢(shì)。在日本,近年來TAO的發(fā)病率也呈下降趨勢(shì),這可以用日本男性煙民人數(shù)的下降來解釋,而女性煙民人數(shù)一直處于低水平也可以解釋女性TAO的發(fā)病率一直很低。對(duì)于TAO患者,最有效的治療方法就是戒煙,只要沒有嚴(yán)格的戒煙,病情就會(huì)繼續(xù)發(fā)展,這也說明吸煙與TAO的發(fā)生密切相關(guān)。有研究表明,對(duì)煙堿的過敏反應(yīng),加上血液內(nèi)一氧化碳血紅蛋白含量增高引起血管內(nèi)膜的炎癥,繼發(fā)血栓形成。寒冷的刺激及營養(yǎng)狀況差也被認(rèn)為與TAO的發(fā)生有關(guān)。戰(zhàn)后隨著日本經(jīng)濟(jì)的繁榮,營養(yǎng)狀況及衛(wèi)生條件得到改善,日本農(nóng)民不再赤裸著手足勞動(dòng),其TAO發(fā)病率也隨之下降。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為TAO的發(fā)生是由于免疫異常所致,認(rèn)為它是一種自身免疫性疾病。Kobayash等對(duì)TAO患者的動(dòng)脈壁免疫組織化學(xué)分析發(fā)現(xiàn)在病變各期血管壁的基本結(jié)構(gòu)保存完好,細(xì)胞浸潤主要發(fā)生在內(nèi)膜和血栓內(nèi),其中CD3(+)T細(xì)胞大大超過CD20(+)B細(xì)胞;CD68(+)巨噬細(xì)胞也存在,尤其是在急性期和亞急性期的內(nèi)膜上明顯;在內(nèi)彈力膜上IgG、IgA、IgM及補(bǔ)體C3d、C4c沉積,這些都證實(shí)TAO是一種伴有血管內(nèi)膜巨噬細(xì)胞浸潤的由T-細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫及B-細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫性動(dòng)脈內(nèi)膜炎。于愛蓮等研究發(fā)現(xiàn)TAO活動(dòng)期病人紅細(xì)胞C3b受體活性下降,紅細(xì)胞免疫促進(jìn)因子降低而抑制因子升高。血中IgG、IgM及CIC含量升高,補(bǔ)體溶解免疫復(fù)合物活性明顯下降,CD3、CD4與CD8細(xì)胞百分率明顯下降,中性粒細(xì)胞吞噬功能增強(qiáng),由此揭示TAO是一種自身免疫功能紊亂性疾病。亦有人提出TAO發(fā)生的遺傳學(xué)因素。血清學(xué)分型研究表明TAO的發(fā)生與一定的HLA抗原有關(guān),Yasuda等認(rèn)為TAO與HLA-B52有關(guān),而Numano等報(bào)道HLA-B54在TAO患者出現(xiàn)頻率較高。WulinAerbajinai等用多聚酶鏈反應(yīng)(PCR)法證實(shí)日本人中TAO患者HLA-B54的頻率顯著升高,而HLA-B52等位基因與TAO無關(guān)。同時(shí)對(duì)HLAⅡ類等位基因的分析發(fā)現(xiàn)DRB1*0405,DQA1*03,DQB1*0401及DPB1*0501在TAO患者中出現(xiàn)頻率顯著增高,當(dāng)把DRB1*0405-DQA1*03-DQB1*0401單倍型與HLA-B54-DRB1*0405-DQA1*03-DQB1*0401-DPB1*0501單倍型在TAO患者中出現(xiàn)頻率進(jìn)行比較時(shí),后者大大高于前者。Akinori等對(duì)TAO患者M(jìn)ICA基因的多態(tài)性研究表明,MICA-1.4與TAO的發(fā)生有顯著聯(lián)系,進(jìn)一步研究顯示TAO的遺傳易感性與HLA-B54-MICA-1.4單倍型相關(guān),而不是單獨(dú)的HLA-B54或MICA-1.4。Jaini等研究發(fā)現(xiàn)印度人中,TAO患者的HLA-B40(60+61)和DR2出現(xiàn)頻率要高于對(duì)照組。2血管壁及血栓早期損害:血栓形成,伴有血栓內(nèi)及血管壁的以中性粒細(xì)胞為主的細(xì)胞浸胞,血栓中偶可見微小膿腫,而血管內(nèi)膜炎和管壁的纖維素樣壞死出現(xiàn)在血栓形成之前。晚期損害:正在形成的血栓或已形成的血栓閉塞管腔,主要是單核細(xì)胞,包括多核巨細(xì)胞和上皮樣細(xì)胞浸潤血管壁及血栓,有時(shí)巨細(xì)胞亦存在于微小膿腫形成部位;中膜恢復(fù)正常,內(nèi)膜腫脹及血栓形成;在內(nèi)膜及血栓內(nèi)的肌內(nèi)膜細(xì)胞增生可形成連續(xù)的新生纖維組織,里面包含增生的細(xì)小血管。TAO所累及的動(dòng)脈和靜脈在病理上相似。作為一個(gè)單獨(dú)的疾病,其組織病理學(xué)特征足以與動(dòng)脈粥樣硬化,特發(fā)性動(dòng)脈血栓及壞死性動(dòng)脈炎相區(qū)分。與壞死性動(dòng)脈炎相比,TAO不引起血管平滑肌細(xì)胞的壞死,沒有彈力層的斷裂。TAO的特點(diǎn)是血管閉塞性,高度細(xì)胞化的伴有微小膿腫的血栓,這種血栓不同于高凝狀態(tài)下形成的刺激性小的血栓。TAO累及的中小動(dòng)、靜脈呈節(jié)段性,不同于以動(dòng)脈彌漫性受累為特征的動(dòng)脈粥樣硬化。在TAO的后期,這些損害變得不可區(qū)分,但已形成的及再管化的血栓仍然存在,殘留的灶性炎性反應(yīng)足以提示TAO。另外,也有報(bào)道TAO不但累及中小動(dòng)靜脈,也累及微循環(huán)。3動(dòng)脈造影的特點(diǎn)目前世界上對(duì)TAO的診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。Shionoya提出的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是①吸煙史;②50歲以前發(fā)病;③動(dòng)脈以下血管受累多見,上肢受累少;④常有游走性靜脈炎;⑤缺乏動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素(吸煙除外)。只有當(dāng)這五個(gè)條件全部滿足后,其臨床診斷才可靠。對(duì)于通過病史,體格檢查及實(shí)驗(yàn)室的輔助檢查還不能明確診斷時(shí),可以考慮作動(dòng)脈造影。動(dòng)脈造影的特征性表現(xiàn)是①未受累的動(dòng)脈壁光滑,通常位于動(dòng)脈及肱動(dòng)脈近側(cè);②受累動(dòng)脈在外周,呈多發(fā)性、節(jié)段性阻塞,即所謂跳躍性損害;③螺旋狀的伴行血管,直接與已形成血栓的血管相連。組織病理學(xué)檢查是最后的確診手段。4病情惡化,轉(zhuǎn)從“控制”對(duì)TAO的各種治療措施效果不理想。戒煙是所有治療方法的前提,成功戒煙者病情常能得到控制,反之,病情會(huì)進(jìn)行性惡化。TAO的治療主要從以下幾個(gè)方面著手:增加肢體的血流供應(yīng),消除缺血性疼痛,治療感染等并發(fā)癥,促進(jìn)傷口愈合。內(nèi)科治療包括使用血管擴(kuò)張劑,抗凝,抗生素及激素等。到目前為止,比較有效的治療仍是以外科治療為主的綜合治療。4.1腰感染的短期效果Lan等認(rèn)為其短期效果較滿意,能使疼痛得到緩解并促進(jìn)潰瘍愈合,但遠(yuǎn)期效果難以肯定。Nakajima認(rèn)為腰交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)的短期效果可使60%患者癥狀顯著緩解,25%好轉(zhuǎn),13%沒有變化,1.5%癥狀惡化;長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)上述效果能維持3～6個(gè)月者93%,能維持6～12個(gè)月者86%,1～3年者為70%,能維持5年以上者為50%。4.2不同部位的動(dòng)脈搭橋術(shù)的性能只要病人能停止吸煙,從閉塞動(dòng)脈的近端到遠(yuǎn)端的動(dòng)脈搭橋術(shù)是一個(gè)有效的治療措施,其遠(yuǎn)期效果也很滿意。Nakajima認(rèn)為TAO發(fā)生的部位不同,動(dòng)脈搭橋術(shù)的難度和精度要求也不一樣,效果也存在差別,其中搭橋遠(yuǎn)端在膝以上的動(dòng)脈搭橋術(shù)的4年通暢率為100%,遠(yuǎn)端在動(dòng)脈的動(dòng)脈搭橋術(shù)的3年通暢率為80%,遠(yuǎn)端在動(dòng)脈分叉以下的動(dòng)脈搭橋術(shù)的2年通暢率為65%。Azuma等認(rèn)為踝關(guān)節(jié)以上和踝關(guān)節(jié)以下的動(dòng)脈搭橋術(shù)的通暢率沒有差別。4.3下肢血流圖波形術(shù)后患肢血供改善顯著,疼痛明顯好轉(zhuǎn),創(chuàng)面迅速愈合。下肢血流圖波形也顯示血供好轉(zhuǎn),近期療效滿意。但遠(yuǎn)期療效不能肯定,吻合口易發(fā)生閉塞。4.4大網(wǎng)絡(luò)膜移植能改善皮膚和肌肉的微循環(huán),緩解癥狀,大網(wǎng)膜移植術(shù)應(yīng)被看作是其它治療措施無效時(shí)的替代方法,以延緩缺血并發(fā)癥的發(fā)生,但效果較差。4.5基因移植治療已在試驗(yàn)中,Isner等用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(phVEGF165)對(duì)6例TAO患者(7個(gè)患肢)進(jìn)行了基因移植,其中5個(gè)有潰瘍的患肢中有3個(gè)得到治愈,有2個(gè)病人的夜間靜息痛得到緩解,副作用僅表現(xiàn)為短暫的踝關(guān)節(jié)和小腿浮腫。Isner等認(rèn)為對(duì)那些經(jīng)內(nèi)科及外科治療無效的患者,只要在足壞疽發(fā)生之前用phVEGF165進(jìn)行基因治療