癲癇預(yù)測(cè)技術(shù)的研究

癲癇預(yù)測(cè)技術(shù)的研究

1癲癇患者發(fā)作前的麻黃性癲癇模型癲癇是一種常見(jiàn)的神經(jīng)障礙性疾病。世界上近6000萬(wàn)名癲癇患者受癲癇藥物治療的疾病比例約為2.3%。7.8%的難治性癲癇患者可以通過(guò)手術(shù)治療約25%和大約1500萬(wàn)人。他們的痙攣癥狀沒(méi)有足夠的治療方法來(lái)控制。他們被列為前十個(gè)疾病之一。過(guò)去人們認(rèn)為癲癇病人往往突然發(fā)作,沒(méi)有預(yù)先征兆。在19世紀(jì)70年代,Viglione和他的同事們便開(kāi)始了一系列關(guān)于癲癇預(yù)測(cè)的研究,但是由于相關(guān)的技術(shù)和設(shè)備都沒(méi)有跟上,其后的十幾年,人們對(duì)于這項(xiàng)研究都沒(méi)有給予足夠的重視,人們對(duì)這一研究真正產(chǎn)生興趣大約是在20世紀(jì)80年代末到90年代初。Rajna和他的同事們對(duì)他們所接觸的癲癇患者進(jìn)行了解,發(fā)現(xiàn)很多人有臨床上的先兆癥狀;Weinand和他的合作者發(fā)現(xiàn)在顳葉癲癇開(kāi)始發(fā)作的前數(shù)分鐘,顳葉的血流量有所變化?？偟恼f(shuō)來(lái),人們對(duì)于癲癇預(yù)測(cè)真正產(chǎn)生興趣主要應(yīng)歸結(jié)于以下幾個(gè)方面因素的綜合:(1)人們發(fā)現(xiàn)了癲癇患者發(fā)作前在顳葉的預(yù)先征兆;(2)數(shù)字腦電圖(EEG)的普及和被廣泛地接受;(3)對(duì)于局部發(fā)作性癲癇患者的顱內(nèi)記錄方法趨于成熟;(4)大量有效的內(nèi)置式醫(yī)療器件被廣泛地接受,并在商業(yè)上取得了極大的成功。例如心臟起博器、應(yīng)用于帕金森病的腦刺激器等。2對(duì)系統(tǒng)功能狀態(tài)的認(rèn)識(shí)20世紀(jì)90年代以后,國(guó)外有關(guān)學(xué)者在癲癇預(yù)測(cè)方面做了大量的工作,其目的主要有兩個(gè):(1)試圖從網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的層面去理解大腦癲癇發(fā)作的機(jī)理,并對(duì)發(fā)作進(jìn)行測(cè)量和改善,探索引發(fā)癲癇發(fā)作的先兆癥狀。所應(yīng)用的方法中,相關(guān)維、分維、吸引子等分析以及時(shí)序、智能等都是闡明神經(jīng)系統(tǒng)的功能狀態(tài),顳葉是神經(jīng)科學(xué)中最薄弱的地方。分子細(xì)胞水平的改變最后反映了系統(tǒng)功能的改變。為此人們作了大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn),并在臨床上收集了大量的相關(guān)信息,同時(shí)建立了一些有用的數(shù)學(xué)、物理學(xué)和計(jì)算機(jī)等方面的技術(shù)模型;(2)應(yīng)用這些數(shù)據(jù)和技術(shù)模型去開(kāi)發(fā)出可靠的“癲癇發(fā)作前預(yù)警及治療裝置”,這些裝置可以是內(nèi)置的也可以是外置的,其最終目的之一是為了能及時(shí)地發(fā)現(xiàn)癲癇發(fā)作前的先兆癥狀,并通過(guò)一系列的醫(yī)療手段及時(shí)地對(duì)其進(jìn)行控制及治療,這樣可能消除患者長(zhǎng)期服用抗癲癇類藥物所帶來(lái)的副作用,進(jìn)一步提高癲癇患者的生活質(zhì)量。3研究方法介紹當(dāng)前在癲癇預(yù)測(cè)這一領(lǐng)域里,被人們用來(lái)進(jìn)行研究的方法很多,在這里我們主要討論四種被人們應(yīng)用較多的研究方法:(1)基于腦電波頻率的頻域分析方法;(2)對(duì)EEG信號(hào)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的時(shí)序分析方法;(3)智能系統(tǒng)工程的分析方法;(4)非線性動(dòng)力學(xué)模型分析方法。3.1從一般癲癇放電到多普勒效應(yīng)這一方法是將所測(cè)到的癲癇患者大腦的EEG信號(hào)按照不同的時(shí)間段分解成不同的組成頻率,至今仍然不知道這種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平的同步化機(jī)理。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的癲癇活動(dòng)的爆發(fā)頻率是在15~25HZ的范圍,這一頻率的形成大約是在癲癇爆發(fā)前的兩小時(shí)左右。這時(shí)的癲癇放電是以蟬鳴的形式出現(xiàn)的,它改變了癲癇患者大腦EEG頻率原有的穩(wěn)定性,它使得EEG頻率變得較快或者較慢,或者是兩個(gè)或多個(gè)時(shí)間以及幾個(gè)不同的頻率連續(xù)組合在一起,就像是多普勒效應(yīng)發(fā)生一樣,聽(tīng)到火車汽笛或汽車?yán)嚷晱倪h(yuǎn)處傳過(guò)來(lái)經(jīng)過(guò)觀察者身邊。盡管這種蟬鳴長(zhǎng)期以來(lái)就被與癲癇發(fā)作的模式相聯(lián)系,但是,從Litt和他的同事最近在他們的實(shí)驗(yàn)室中所得到的結(jié)果看來(lái),這種蟬鳴可以穩(wěn)定地預(yù)期癲癇的發(fā)作。理解癲癇發(fā)作前的啟動(dòng)因素及其機(jī)理,才能真正達(dá)到治療癲癇的目的,而不是停留在現(xiàn)在的對(duì)癲癇發(fā)作僅僅是控制的水平。3.2腦內(nèi)部形成癲癇異常放電數(shù)目與癲癇患者發(fā)作時(shí)間的關(guān)系這一方法包括了對(duì)癲癇患者大腦EEG數(shù)據(jù)以及計(jì)算機(jī)信號(hào)特征進(jìn)行的統(tǒng)計(jì)分析。例如通過(guò)這一方法我們知道,到目前為止還沒(méi)有證據(jù)顯示,大腦內(nèi)部形成癲癇的異常放電數(shù)目與將要發(fā)生的癲癇發(fā)作有直接的關(guān)系,盡管在顳葉癲癇患者發(fā)作時(shí)的顳葉和表現(xiàn)正常時(shí)的顳葉是有區(qū)別的,同時(shí)在癲癇患者開(kāi)始發(fā)作前20分鐘,大腦棘波的出現(xiàn)和兩次棘波出現(xiàn)的間歇期有很大程度的相關(guān);在另外的例子中,Litt和他的同事通過(guò)對(duì)他們?nèi)〉玫陌d癇患者大腦EEG連續(xù)幾天的記錄,觀察EEG信號(hào)中出現(xiàn)能量爆發(fā)的情況,發(fā)現(xiàn)這種爆發(fā)距離癲癇發(fā)作開(kāi)始,是每小時(shí)呈數(shù)量增長(zhǎng)的。3.3癲癇患者在aeg信號(hào)中的識(shí)別在這一研究方法中,主要包括了數(shù)學(xué)和計(jì)算機(jī)工具的使用,例如計(jì)算機(jī)中的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù)和人工智能技術(shù)等。這些計(jì)算機(jī)技術(shù)被用來(lái)區(qū)分癲癇患者大腦EEG信號(hào)中的癲癇發(fā)作狀態(tài)、正常表現(xiàn)狀態(tài)和發(fā)作先兆狀態(tài)等,這通常是通過(guò)試錯(cuò)過(guò)程進(jìn)行的。這些智能結(jié)構(gòu)基于數(shù)據(jù)子集訓(xùn)練完成,智能系統(tǒng)的一個(gè)明顯的優(yōu)點(diǎn)是不需要專門(mén)規(guī)則就能學(xué)會(huì)分辨任務(wù),通常這里確定事件之間決策規(guī)則的過(guò)程是需要人工來(lái)完成的。不幸的是,即使這些智能系統(tǒng)能夠?qū)W會(huì)精確的決策,但它卻無(wú)法理解這些規(guī)則的原理是什么。3.4非線性動(dòng)力學(xué)的應(yīng)用過(guò)去人們對(duì)事件的描述分為兩種,一種是確定性的,只要知道了過(guò)去和現(xiàn)在的足夠信息未來(lái)任意時(shí)刻系統(tǒng)的行為都是可以確定的。這是牛頓定律發(fā)現(xiàn)后形成的觀點(diǎn),牛頓定律把物體的運(yùn)動(dòng)規(guī)律用微分方程來(lái)描述,只要知道了動(dòng)力學(xué)方程和相應(yīng)的初始條件,那么未來(lái)任意時(shí)刻的位置、速度等狀態(tài)變量都是可以確定的。另一類事件是屬于不確定事件,如扔硬幣正反面出現(xiàn)的規(guī)律。這類事件的特點(diǎn)是即使對(duì)過(guò)去和現(xiàn)在有極其充分的了解,也不可能對(duì)未來(lái)作出準(zhǔn)確的預(yù)報(bào),而只能得到可能性的估計(jì)。近年來(lái)由于非線性科學(xué)研究的深入,特別是混沌現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)改變了人們的傳統(tǒng)觀念。過(guò)去人們往往用隨機(jī)性來(lái)解釋生命現(xiàn)象,現(xiàn)在看來(lái),生命現(xiàn)象大部分是由非線性問(wèn)題所構(gòu)成。在生命科學(xué)中非線性動(dòng)力學(xué)的研究方法主要是應(yīng)用在那種過(guò)于復(fù)雜的系統(tǒng),這種系統(tǒng)往往很難用普通的數(shù)學(xué)方程式或數(shù)學(xué)模型來(lái)表達(dá)。在這里人們一般所采取的方法是:(1)首先要確定這種復(fù)雜系統(tǒng)的基本不變量,然后以單一的測(cè)量序列重構(gòu)這一復(fù)雜系統(tǒng),(例如在某一時(shí)間段內(nèi)的波形軌跡),在這里我們把大腦看作是一個(gè)黑箱,我們不直接考察這個(gè)黑箱的內(nèi)部機(jī)理和結(jié)構(gòu),而是把它在癲癇發(fā)作前和發(fā)作時(shí)的曲線關(guān)系看作是它的輸出關(guān)系,來(lái)考察癲癇曲線的特點(diǎn)與波動(dòng)方式的。在這里大腦這個(gè)黑箱可以看作是一個(gè)相對(duì)獨(dú)立的系統(tǒng),通過(guò)對(duì)癲癇發(fā)作時(shí)EEG信號(hào)的觀察與相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)來(lái)考察這個(gè)系統(tǒng),同時(shí),建立起相應(yīng)的模型以闡明癲癇發(fā)作前和發(fā)作時(shí)EEG信號(hào)的變化,待模型建立起來(lái)以后,應(yīng)用相應(yīng)的理論和技術(shù)方法對(duì)模型進(jìn)行研究,以此推斷大腦癲癇發(fā)作時(shí)的某些特性,對(duì)大腦癲癇的可能發(fā)作作出預(yù)測(cè)。(2)在未弄清系統(tǒng)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的條件下,僅僅以功能相似為基礎(chǔ),用模型系統(tǒng)來(lái)再現(xiàn)系統(tǒng)的功能。當(dāng)我們建立了癲癇的非線性動(dòng)力學(xué)模型后,在計(jì)算機(jī)上實(shí)現(xiàn),然后用模型系統(tǒng)再現(xiàn)原形系統(tǒng),從功能角度出發(fā),將二者進(jìn)行類比,揭示出它們?cè)诠δ苌系哪承┫嗨浦?從而可以揭示出癲癇發(fā)作這一復(fù)雜現(xiàn)象的特點(diǎn)和規(guī)律。(3)由于系統(tǒng)可能處于不斷的變化之中,控制活動(dòng)也可能遇到各種變化的情況,這就必須通過(guò)反饋來(lái)保證控制活動(dòng)的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性,所以,反饋是系統(tǒng)控制活動(dòng)的一個(gè)基本因素。反饋控制就是將癲癇的一部分輸出信息回輸?shù)捷斎攵?從而調(diào)節(jié)輸入過(guò)程,以避免輸入活動(dòng)偏離目標(biāo)。這種研究模式給我們提供了一種比較重要的方法,可以有助于我們?nèi)シ治鲈撓到y(tǒng)信號(hào)的基本特性,從而打開(kāi)形成這個(gè)復(fù)雜信號(hào)系統(tǒng)的黑箱,當(dāng)前許多關(guān)于癲癇預(yù)測(cè)的研究都是采用這種方法。人體中大量的問(wèn)題都是非線性問(wèn)題,非線性問(wèn)題是生命科學(xué)的一個(gè)神秘而奇異的領(lǐng)域,它包含著生命的各種奧秘。癲癇預(yù)測(cè)的工作首先是基于非線性動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)上的工作。這項(xiàng)工作是非常艱巨而又復(fù)雜的。4癲癇發(fā)作中癲癇患者腦電圖、腦信號(hào)的研究關(guān)于癲癇預(yù)測(cè)最早的嘗試是來(lái)自于Viglione和他的同事的實(shí)驗(yàn)。這些實(shí)驗(yàn)是來(lái)自于5個(gè)病人的7次發(fā)作和發(fā)作前EEG的記錄,這個(gè)研究的繼續(xù)發(fā)展,導(dǎo)致了一個(gè)專利“癲癇預(yù)警的電子裝置”的產(chǎn)生。這個(gè)系統(tǒng)有一定的預(yù)測(cè)正確率,也會(huì)發(fā)生多次錯(cuò)誤的預(yù)警,關(guān)于這一系統(tǒng)的研究由于多種原因,在70年代中期停了下來(lái)。后來(lái),由于多方面的工作都不夠充分,相關(guān)的技術(shù)和設(shè)備也都沒(méi)有跟上,其后的十幾年,人們對(duì)于這項(xiàng)研究都沒(méi)有給予足夠的重視。對(duì)這一研究真正產(chǎn)生興趣大約是在20世紀(jì)80年代末到90年代初,人們將非線性動(dòng)力學(xué)技術(shù)應(yīng)用到癲癇預(yù)測(cè)中來(lái)。比較重要的早期研究顯示出,人們應(yīng)用非線性動(dòng)力學(xué)的有關(guān)理論,分析癲癇發(fā)作前幾分鐘時(shí)間里人腦EEG波形,發(fā)現(xiàn)在這段時(shí)間里人腦EEG波形的基本特征發(fā)生了變化。在Iasemidis等人的研究中,他們用數(shù)學(xué)中的“主李雅普特指數(shù)法(PLE)”來(lái)判別時(shí)序曲線上某一點(diǎn)的發(fā)散程度。通過(guò)用非線性動(dòng)力學(xué)技術(shù)對(duì)癲癇發(fā)作前EEG信號(hào)進(jìn)行分析,他們發(fā)現(xiàn),EEG軌跡具有著某種特定的規(guī)律和組織性。在非線性動(dòng)力學(xué)中用到的一個(gè)基本方列相近時(shí)間其法就是“延時(shí)的方法”,這種方法就是認(rèn)為在事件序列的每一點(diǎn),都與同一序列的點(diǎn)相聯(lián)系,并受其影響,他們將延時(shí)的方法應(yīng)用到對(duì)癲癇的研究中。Iasemidis和他的合作者描述了在顳葉癲癇發(fā)作中EEG曲線遵循PLE暫時(shí)下降的規(guī)律,他們的研究工作在1991年有了新的進(jìn)展,有足夠的證據(jù)說(shuō)明在癲癇開(kāi)始發(fā)作前的7分鐘左右,癲癇患者的腦電圖相位有一些明顯的變化。他們因此提出,癲癇發(fā)作前EEG的相位變化是癲癇發(fā)作的必要條件。在1994年,Elger和Lehnertz用描述混沌系統(tǒng)的數(shù)學(xué)方法來(lái)分析癲癇患者的腦電信號(hào),計(jì)算腦電信號(hào)的相關(guān)維數(shù)用于癲癇預(yù)測(cè)。他們發(fā)現(xiàn)在癲癇發(fā)作前,相關(guān)維數(shù)明顯減少。因?yàn)槟X電信號(hào)具有很強(qiáng)的非平穩(wěn)性和噪聲干擾,使得用混沌計(jì)算方法分析腦電信號(hào)非常困難。Thomasson等應(yīng)用遞歸圖(RecurrencePlots)方法分析癲癇腦電信號(hào)。由Eckmann等首先提出的遞歸圖方法的優(yōu)點(diǎn)在于可以處理數(shù)據(jù)量較少的數(shù)據(jù)或者是不平穩(wěn)的數(shù)據(jù),非常適合分析腦電信號(hào)。圖1為在癲癇發(fā)作三個(gè)階段的腦電信號(hào)的遞歸圖,從圖中可以看出腦電活動(dòng)的動(dòng)力學(xué)特性在癲癇發(fā)作不同階段發(fā)生明顯的改變。Rajna和他的同事們對(duì)562位患者進(jìn)行了隨訪,發(fā)現(xiàn)自覺(jué)有臨床上的先兆癥狀的占50%左右;Weinand和他的合作者發(fā)現(xiàn)在顳葉癲癇開(kāi)始發(fā)作前十分鐘,患者顳葉的血流量顯著地增加,在癲癇開(kāi)始發(fā)作的前兩分鐘,兩側(cè)顳葉的血流量的增加更加顯著。與之相似的是,Baumgartner和他的同事也發(fā)現(xiàn)了類似的情況。在1995年,Scott和Schiff提出了海馬部位出現(xiàn)的棘波引起的癲癇爆發(fā),在兩次爆發(fā)的時(shí)序間隔上是可以預(yù)測(cè)的。1997年,Gava及其合作者應(yīng)用智能系統(tǒng)的技術(shù),分析了來(lái)自嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù),在這里他們運(yùn)用了小波變換的技術(shù)。1998年,Baulac等人運(yùn)用相關(guān)密度的方法,預(yù)期癲癇發(fā)作的預(yù)前征兆,同時(shí)他們進(jìn)一步擴(kuò)展了這一方法,提出了動(dòng)力學(xué)相似性方法。Maiwald等測(cè)試了大量的癲癇病人EEG數(shù)據(jù),分析比較得出動(dòng)力學(xué)相似性方法的性能比其他癲癇發(fā)作預(yù)測(cè)方法更好。文進(jìn)一步改進(jìn)了動(dòng)力學(xué)相似性方法,提高了癲癇發(fā)作預(yù)測(cè)時(shí)間和降低了錯(cuò)誤預(yù)測(cè)率。圖2為相似性方法對(duì)大鼠誘發(fā)癲癇發(fā)作實(shí)驗(yàn)的腦電信號(hào)1的仿真結(jié)果,從圖中可以看出動(dòng)力學(xué)相似性指數(shù)在癲癇發(fā)作前數(shù)分鐘有顯著的減少,表明腦電活動(dòng)在癲癇發(fā)作前期有明顯的動(dòng)態(tài)變化。當(dāng)前,癲癇預(yù)測(cè)的研究已經(jīng)產(chǎn)生了多個(gè)分支,同時(shí)借用了多學(xué)科的方法,其中有物理學(xué)的方法、數(shù)學(xué)的方法、生物學(xué)以及計(jì)算機(jī)技術(shù)等,盡管多學(xué)科的內(nèi)容被引進(jìn)癲癇預(yù)測(cè)中的時(shí)間并不長(zhǎng),但它們都起到了非常重要的作用。到目前為止,已有來(lái)自于多種方法的很多證據(jù)可以證明,顳葉癲癇的發(fā)作在之前起碼20分鐘左右的變化可以預(yù)測(cè)。也有一系列的證據(jù)證明在顳葉癲癇發(fā)作前1~1.5小時(shí),癲癇患者大腦某些部位發(fā)生明顯的變化,也就是說(shuō)與癲癇發(fā)作相關(guān)性很高,可以用來(lái)作為預(yù)測(cè)的指標(biāo)。另外還有一些其他的證據(jù),例如:在明確的癲癇開(kāi)始發(fā)作前幾個(gè)小時(shí)的EEG信號(hào)中,也會(huì)有一些其他的變化發(fā)生,像長(zhǎng)時(shí)程能量的爆發(fā)、在相位同步方面的改變、能量的累積、蟬鳴以及EEG信號(hào)的亞臨床特征等。這些變化都被和癲癇發(fā)作前的預(yù)先征兆相聯(lián)系。幾種不同的研究方法都顯示出在癲癇發(fā)作前10~20分鐘,癲癇患者大腦的海馬有非正常的活動(dòng)跡象。這一發(fā)現(xiàn)暗示了產(chǎn)生癲癇臨床癥狀的癲癇灶在爆發(fā)時(shí)可能需要大腦皮層及其它區(qū)域共同的啟動(dòng)。癲癇預(yù)測(cè)研究,可以說(shuō)是一個(gè)嶄新的領(lǐng)域,在我國(guó)這方面相關(guān)的報(bào)道還很少。目前,在國(guó)際上,對(duì)于癲癇預(yù)測(cè)的最新研究顯示,(1)一部分人的著眼點(diǎn)在于如何改善和更深刻地理解癲癇預(yù)測(cè)技術(shù);(2)還有部分人的著重點(diǎn)在于如何推動(dòng)癲癇預(yù)測(cè)技術(shù)進(jìn)入臨床領(lǐng)域;(3)另有一部分人則一直把他們的焦點(diǎn)放在癲癇發(fā)作的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上。這些基本上形成了21世紀(jì)初癲癇預(yù)測(cè)研究的主流。5鄰近區(qū)域癲癇模型研究的意義神經(jīng)系統(tǒng)是人類生命的中樞系統(tǒng),這個(gè)系統(tǒng)是一個(gè)非線性動(dòng)力學(xué)的復(fù)雜系統(tǒng),由一個(gè)遠(yuǎn)離平衡態(tài)的耗散結(jié)構(gòu),綜合構(gòu)成了腦神經(jīng)系統(tǒng)的整體性、復(fù)雜性。神經(jīng)系統(tǒng)的非線性動(dòng)力學(xué)特征是:它具有非線性、混沌性、突變性、自組織性及不可逆性等。神經(jīng)系統(tǒng)中的癲癇發(fā)作一直被看作是腦神經(jīng)系統(tǒng)的爆發(fā)性不穩(wěn)態(tài),而癲癇發(fā)作最初是來(lái)源于個(gè)別神經(jīng)元的過(guò)度放電,這種個(gè)別放電相對(duì)于整個(gè)人腦是微小的,但是卻能起著具大的作用,它可以影響鄰近區(qū)域的神經(jīng)元,最后達(dá)到鄰近區(qū)域的神經(jīng)元也產(chǎn)生同步化癲癇樣放電,這個(gè)活動(dòng)是一種簡(jiǎn)單的周期性活動(dòng);同時(shí),癲癇預(yù)測(cè)研究就是要揭示系統(tǒng)穩(wěn)定性是如何被打破,系統(tǒng)功能是如何改變的,這也為研究其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病,例如抑郁癥、神經(jīng)分裂癥等提供新的思路和方法。當(dāng)前癲癇預(yù)測(cè)所遇到的最大挑戰(zhàn)就是要找到較好的方法,去探測(cè)構(gòu)成癲癇發(fā)作前趨征兆的未知模式。這項(xiàng)工作是非常艱巨而又復(fù)雜的,它涉及到醫(yī)學(xué)、物理學(xué)、數(shù)學(xué)以及計(jì)算機(jī)科學(xué)等多學(xué)科的內(nèi)容。許多人對(duì)于癲癇預(yù)測(cè)研究的重點(diǎn)始終放在對(duì)于癲癇發(fā)作機(jī)制的理解和預(yù)測(cè)技術(shù)的改善上。人們認(rèn)為,對(duì)于癲癇發(fā)作的動(dòng)力學(xué)機(jī)制還有待于進(jìn)一步的更深入理解,當(dāng)然這需要從各