低分子肝素在婦產(chǎn)科生殖及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的應(yīng)用

低分子肝素在婦產(chǎn)科、生殖及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的應(yīng)用近年來(lái)，低分子肝素(LMWH）在婦產(chǎn)科疾病、生殖及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的應(yīng)用日益增多,特別是在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)保胎中使用頻繁。低分子肝素的抗凝功效讓諸多未曾使用過(guò)該藥的同行甚為憂慮,緊張用藥后造成母體和/或胚胎出血。為了讓更多的同行學(xué)會(huì)對(duì)的使用低分子肝素，我將低分子肝素在婦產(chǎn)科、生殖及復(fù)發(fā)性流產(chǎn)中的使用做了簡(jiǎn)述，每種病癥都注明具體用藥辦法和療程.但愿本文能起到拋磚引玉、融會(huì)貫穿的效果。一血栓前狀態(tài)因持續(xù)高血凝狀態(tài)而造成的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加稱為血栓前狀態(tài)（prethromboticstate，PTS),又稱為易栓癥。這種血栓前狀態(tài)不一定發(fā)生血栓性疾病,但可能選擇性影響子宮胎盤循環(huán)而造成胎盤發(fā)生微血栓，形成胎盤纖維從容、胎盤梗死灶,從而引發(fā)胚胎缺血缺氧，最后造成胚胎發(fā)育不良或流產(chǎn)。妊娠期發(fā)生血栓前狀態(tài)的患者復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（RSA）發(fā)生率很高。PTS不是一種疾病，不能預(yù)示血栓栓塞性疾病或病理過(guò)程即將發(fā)生、何時(shí)發(fā)生或必然發(fā)生，但在一定條件或誘因下有助于血栓栓塞性疾病的發(fā)生，造成深靜脈血栓形成,血栓脫落可引發(fā)肺動(dòng)脈栓塞,嚴(yán)重者造成孕產(chǎn)婦死亡。易栓癥分為獲得性易栓癥和遺傳性易栓癥.前者重要指抗磷脂綜合征（APS）、獲得性高同型半胱氨酸血癥以及機(jī)體存在多個(gè)引發(fā)血液高凝狀態(tài)的疾病等。后者重要涉及蛋白S(PS）缺點(diǎn)癥、蛋白C（PC）缺點(diǎn)癥、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ)缺點(diǎn)、FVLeiden突變、凝血酶原G0A變異、高同型半胱氨酸血癥及亞甲基四氧葉酸還原酶基因突變等。1、抗血小板藥品阿司匹林0。05-0。1/d；或波立維75mg/d；或磺吡酮0。2、tid;或雙嘧達(dá)莫25-50mg,tid；或噻氯匹定0.25，每日1—2次。以上藥品單獨(dú)使用或與阿司匹林聯(lián)合使用。2、低分子肝素防止性用藥:排卵后即開(kāi)始低分子肝素治療，協(xié)助定植、胎盤形成，每天注射低分子肝素1支,如依諾肝素4000U或速碧林4100U或達(dá)肝素5000U。根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道有多個(gè)辦法.①持續(xù)用到產(chǎn)后6周；②D—二聚體（DD）降至正常后繼續(xù)用藥2周停藥；③妊娠12周停用；④孕23周評(píng)定胎兒體重正常可停用肝素。根據(jù)D—二聚體水平選擇藥品劑量:早孕時(shí)DD0。75—1。5mg，每天注射低分子肝素1支；DD1.5—3。0mg每天注射低分子肝素2支;3-6mg每天注射低分子肝素3支；孕12周以上DD≥1.5倍時(shí)每天注射LMWH1支.抗凝治療：在靜脈血栓栓塞初發(fā)作后普通需要6個(gè)月的抗凝治療，每天注射LMWH2支。既往有血栓史，在妊娠前就開(kāi)始用LMWH抗凝治療，產(chǎn)后繼續(xù)抗凝治療6-12周。LMWH可在陰道分娩后4～6小時(shí)或剖宮產(chǎn)后6～12小時(shí)重新開(kāi)始，或可改為口服華法令；兩者均不影響哺乳。監(jiān)測(cè)肝素治療的指標(biāo)重要為APTT，使肝素劑量控制在健康對(duì)照的1。5-2。0倍為宜.超出2倍減量或停藥。3、D-二聚體全孕期參考值未孕0-0。55mg孕〈13周0-0。7mg孕14-20周0—1.7mg孕21—27周0-2。8mg孕28—34周0-3.25mg孕>35周0-3。5mg二抗磷脂綜合征抗磷脂綜合征(APS）是一種非炎癥性本身免疫性疾病，臨床上以動(dòng)脈、靜脈血栓形成，病態(tài)妊娠（妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎)和血小板減少等癥狀為體現(xiàn)，血清中存在抗磷脂抗體(APA），上述癥狀能夠單獨(dú)或多個(gè)共同存在.APA陽(yáng)性如不予治療，70％以上將發(fā)生自然流產(chǎn)或胎死宮內(nèi)。低濃度肝素有抗凝血酶原激酶作用，高濃度肝素可克制凝血酶，制止血小板聚集；肝素能直接結(jié)合β2-GP—1，其結(jié)合位點(diǎn)正是APA與β2-GP-1的結(jié)合位點(diǎn),因此肝素能競(jìng)爭(zhēng)性克制β2—GP—1與APA的結(jié)合，可恢復(fù)因APA作用而受損的滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕能力，也可升高因APA作用而下降的胎盤分泌HCG的水平。肝素還可克制補(bǔ)體激活，因此能夠避免母體子宮胎盤循環(huán)中補(bǔ)體激活所造成的流產(chǎn)發(fā)生.LMWH含有與肝素類似的作用機(jī)制,但由于分子量的減小，LMWH對(duì)Ⅱa因子的作用相對(duì)較弱，對(duì)Xa因子選擇性更高.抗Xa因子的比例高則抗栓作用強(qiáng)、副反映小,抗Ⅱa因子的比例高則抗凝作用強(qiáng)、出血等副反映多。因此,由于減小了對(duì)凝血酶Ⅱa因子的克制作用，LMWH在達(dá)成有效的抗血栓作用的同時(shí)能夠減少出血等不良反映，在臨床應(yīng)用上很有價(jià)值。1、抗血小板藥品：使用方法同血栓前狀態(tài)。2、低分子肝素?cái)M定妊娠后，根據(jù)D-二聚體水平每天皮下注射低分子肝素1—2支，直至分娩結(jié)束前停用.既往有血栓史，在妊娠前就開(kāi)始用肝素或低分子肝素抗凝治療，在妊娠期不用華法令.由于產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)極大，故產(chǎn)后應(yīng)繼續(xù)抗凝治療6-12周；如果可能，在產(chǎn)后2—3周內(nèi)能夠把肝素改為華法令。LMWH可在陰道分娩后4~6小時(shí)或剖宮產(chǎn)后6～12小時(shí)重新開(kāi)始，或可改為口服華法令；兩者均不影響哺乳.肝素不能從乳汁中分泌；華法令與蛋白結(jié)合，也極少?gòu)娜橹蟹置?，因此產(chǎn)后用肝素、華法林抗凝，能夠繼續(xù)哺乳.3、華法令華法令早期2。5-5mg/d，維持量因人而異，普通<7.5—10mg/d，平均4—6mg/d。華法令用PT監(jiān)測(cè),用國(guó)際原則比率（INR)評(píng)定。INR=患者PT/原則PT，如INR〉3.0出血風(fēng)險(xiǎn)加大，INR>5出血風(fēng)險(xiǎn)極大，普通控制在2—3之間。4、抗免疫：紛樂(lè)（羥氯喹）每天0。2—0。4，根據(jù)病情能夠全孕期口服；酌情口服美卓樂(lè)（甲潑尼龍）每天4—16mg.5、免疫球蛋白：0.2-0。5g/kg/d,每療程連用5-7天，每月一療程，直至孕28—32周或足月.或擬定妊娠后每七天靜脈滴注10g/次，妊娠10~12周后每2～3周靜脈滴注10g/次，至孕26~30周.三深靜脈栓塞深靜脈血栓形成（DVT)是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引發(fā)的靜脈回流障礙性疾病，多發(fā)生于下肢；血栓脫落可引發(fā)肺動(dòng)脈栓塞(PE）,兩者合稱為靜脈血栓栓塞癥（VTE）。DVT常造成PE和血栓后綜合征（post—thromboticsyndrome，PTS），嚴(yán)重者明顯影響生活質(zhì)量甚至造成患者死亡。D-二聚體（DD）水平增高可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的分子標(biāo)志物。DD檢測(cè)對(duì)深靜脈血栓形成（DVT）的診療含有高度的敏感性(>99%），對(duì)慢性期仍有新血栓正在形成的患者同樣有高度的敏感性,并且還可根據(jù)DD含量的高低變化監(jiān)測(cè)和指導(dǎo)抗凝及溶栓治療。DD>0。50mg有重要參考價(jià)值,可用于急性靜脈血栓栓塞癥（VTE）的篩查、特殊狀況下DVT的診療、療效評(píng)定和VTE復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)程度評(píng)價(jià).妊娠期血栓前狀態(tài)未及時(shí)治療或治療不恰當(dāng)，則可能發(fā)展為血管栓塞，造成流產(chǎn)、早產(chǎn)。靜脈血栓栓塞癥的防止首先要注意原發(fā)疾病的抗凝治療。對(duì)于可能造成血栓前狀態(tài)和/或深靜脈栓塞的病癥，即使DD在正常范疇內(nèi)，主動(dòng)的抗凝治療也非常重要.1、推薦藥品抗凝是DVT的基本治療，可克制血栓蔓延，有助于血栓自溶和管腔再通,從而減輕癥狀，減少PE發(fā)生率和病死率。但是單純抗凝不能有效消除血栓，不能減少血栓后綜合征發(fā)生率。急性期DVT，建議使用維生素K拮抗劑聯(lián)合低分子肝素或普通肝素;在INR達(dá)標(biāo)且穩(wěn)定24h后,停用低分子肝素或普通肝素。也能夠選用直接或間接X(jué)a因子克制劑.抗凝藥品涉及普通肝素、低分子肝素、維生素K拮抗劑如華法林、直接Ⅱa因子克制劑如阿加曲班；Ⅹa因子克制劑：間接Ⅹa因子克制劑如磺達(dá)肝癸鈉，直接Ⅹa因子克制劑如利伐沙班.2、抗凝療程對(duì)于繼發(fā)于一過(guò)性危險(xiǎn)因素的初發(fā)DVT患者,使用維生素K拮抗劑3個(gè)月。危險(xiǎn)因素不明的初發(fā)DVT患者，使用維生素K拮抗劑6～12個(gè)月或更長(zhǎng)。伴有癌癥并初次發(fā)生的DVT，應(yīng)用低分予肝素3—6個(gè)月后。長(zhǎng)久使用維生素K拮抗劑。對(duì)于重復(fù)發(fā)病的DVT患者和易栓癥患者，建議長(zhǎng)久抗凝.但需定時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)定.3、低分子肝素防止性應(yīng)用:對(duì)有血栓傾向、OHSS等高?；颊咭约耙寻l(fā)生中重度OHSS患者，均可每天注射低分子肝素1—2支以及口服阿司匹林，最少用至OHSS緩和后2～3周,甚至能夠長(zhǎng)達(dá)整個(gè)孕期。對(duì)于新鮮周期高?；颊呖刹捎美鋬雠咛ィ傩袃鋈谂咛ヒ浦??？鼓煼ǎ旱头肿痈嗡孛刻?—3支，持續(xù)至產(chǎn)后；同時(shí)擴(kuò)充血容量、稀釋血液、減少血液粘稠度、避免血小板聚集。即使低分子肝素抗凝治療不能完全避免血栓的發(fā)生，但是對(duì)于已經(jīng)發(fā)生的血栓治療效果較好。持續(xù)用藥至產(chǎn)后，最長(zhǎng)至產(chǎn)后6周.對(duì)于發(fā)生肺栓塞后腎功效不全者需謹(jǐn)慎使用低分子肝素，有條件時(shí)應(yīng)根據(jù)Ⅹa因子活性來(lái)調(diào)節(jié)劑量.當(dāng)抗Ⅹa因子活性在0。6-1。0IU/ml范疇內(nèi),推薦每日皮下注射2次；當(dāng)抗Ⅹa因子活性在1。0-2.0IU/ml范疇內(nèi),推薦每日皮下注射1次.達(dá)肝素對(duì)于腎功效的影響要不大于其它低分子肝素。4、磺達(dá)肝葵鈉磺達(dá)肝葵鈉（安卓)是人工合成的活化因子Ⅹ選擇性克制劑，其抗血栓活性是抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）介導(dǎo)的對(duì)因子Ⅹa選擇性克制的成果。通過(guò)選擇性結(jié)合于AT-Ⅲ，磺達(dá)肝葵鈉增強(qiáng)了約300倍AT—Ⅲ對(duì)因子Ⅹa原來(lái)的中和活性，而對(duì)因子Ⅹa的中和作用打斷了凝血級(jí)聯(lián)反映，并克制了凝血酶的形成和血栓的增大?；沁_(dá)肝葵鈉不會(huì)滅活凝血酶（活化因子Ⅱ)，并對(duì)血小板沒(méi)有作用?；沁_(dá)肝葵鈉在2.5mg劑量時(shí)，不影響常規(guī)凝血實(shí)驗(yàn)如APTT、PT/INR,也不影響出血時(shí)間或纖溶活性。磺達(dá)肝葵鈉不會(huì)與來(lái)自肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的血漿發(fā)生交叉反映.磺達(dá)肝葵鈉治療劑量個(gè)體差別小，每日皮下注射1支(2.5mg）,無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血功效。對(duì)腎功效影響不大于低分子肝素.磺達(dá)肝葵鈉初次用藥因不早于手術(shù)結(jié)束后的6小時(shí)內(nèi).該時(shí)間內(nèi)不應(yīng)注射該藥,除非已經(jīng)擬定止血。如果后續(xù)治療將使用肝素或低分子肝素，應(yīng)在末次注射磺達(dá)肝葵鈉1天后予以低分子肝素注射。如果需要使用維生素K拮抗劑華法令進(jìn)行后續(xù)治療，應(yīng)繼續(xù)使用磺達(dá)肝葵鈉治療直至達(dá)成INR目的值。任何能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的藥品不應(yīng)與磺達(dá)肝葵鈉合并使用。涉及低分子肝素、肝素、溶栓藥品、GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑、地西盧定等?；沁_(dá)肝葵鈉不通過(guò)肝臟的P450酶代謝，因此較少存在藥品的互相作用,與華法令、阿司匹林、地高辛和和吡羅昔康無(wú)藥品間互相作用。大鼠和家兔皮下注射磺達(dá)肝葵鈉約為人用劑量的5倍和12倍時(shí),未見(jiàn)生育力損傷或?qū)ε咛?胎仔生長(zhǎng)發(fā)育損害的證據(jù).孕婦使用磺達(dá)肝葵鈉的臨床數(shù)據(jù)有限，只有當(dāng)用藥的收益不不大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可用于孕婦（臨床上已用于孕婦抗凝)。哺乳期不推薦使用?；沁_(dá)肝葵鈉抗凝效果優(yōu)于低分子肝素；出血等副作用不大于低分子肝素（無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義），獲益—危險(xiǎn)凈收益優(yōu)于低分子肝素。對(duì)嚴(yán)重肝功效受損者使用磺達(dá)肝葵鈉時(shí)不需要進(jìn)行劑量調(diào)節(jié),但嚴(yán)重肝功受損時(shí)凝血酶原時(shí)間異常升高的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用磺達(dá)肝葵鈉.。5、華法令華法令是維生素K拮抗劑，是長(zhǎng)久抗凝的重要藥品。治療首日常與低分子肝素或普通肝素聯(lián)合使用,建議劑量2.5-6mg/d,2。-3d后開(kāi)始測(cè)量INR，當(dāng)INR穩(wěn)定在2.0—3.0并持續(xù)24h后停低分子肝素或普通肝素,繼續(xù)華法林治療。6、溶栓治療溶栓藥品以尿激酶最為慣用；溶栓辦法有導(dǎo)管接觸性溶栓和系統(tǒng)溶栓;手術(shù)取栓可快速解除靜脈梗阻。下肢靜脈濾器置入能夠防止和減少PE的發(fā)生。四卵巢過(guò)分刺激綜合征卵巢過(guò)分刺激綜合征（OHSS）是注射促性腺激素促排卵助孕過(guò)程中出現(xiàn)的一種常見(jiàn)并發(fā)癥；血栓栓塞是OHSS中最嚴(yán)重的并發(fā)癥；而促性腺激素是誘發(fā)血栓栓塞的最重要因素。OHSS重要特點(diǎn)是雙側(cè)卵巢體積增大、多卵泡生長(zhǎng)和卵泡膜黃素化囊腫.由于毛細(xì)血管通透性增加造成的大量高蛋白液體(特別是白蛋白）從血液進(jìn)入第三間隙，引發(fā)血液濃縮，血容量減少，少尿、腹水、胸水、電解質(zhì)紊亂、高凝狀態(tài)、肝腎功效損害、血栓形成、成人呼吸窘迫綜合征，甚至死亡。應(yīng)用促性腺激素(Gn）進(jìn)行卵巢刺激的OHSS的發(fā)生率輕度為8。4％~23％,中度0.5%～7%，重度0。8%~7。1%。若未采用任何風(fēng)險(xiǎn)防止方法，中重度OHSS發(fā)病率在體外受精（IVF）周期中可達(dá)成5%以上.血栓是輔助生殖技術(shù)（ART)中極其罕見(jiàn)卻致命的并發(fā)癥，其在IVF周期中的發(fā)病率為0。11%，致死率為1/45000—1/500000。血栓普通發(fā)生在靜脈，多為頭頸部；動(dòng)脈血栓多發(fā)生于腦部。即使OHSS并發(fā)血栓極其罕見(jiàn)，但一旦發(fā)生血栓栓塞,其后果極其嚴(yán)重。一旦血栓栓塞被早期確診，使用抗凝劑肝素進(jìn)行防止就顯得尤為核心.重度OHSS治療目的重要是補(bǔ)充血容量、避免血液濃縮、糾正水電解質(zhì)平衡紊亂、抗凝，防治其它并發(fā)癥?？鼓k法以下：1、抗血小板藥品：使用方法同血栓前狀態(tài)。2、低分子肝素防止性應(yīng)用：當(dāng)有多個(gè)卵泡成熟且E2不不大于-3000pg/ml時(shí)，有發(fā)生OHSS風(fēng)險(xiǎn)的可能；在注射GnRH—a或HCG誘發(fā)排卵的同時(shí)，根據(jù)D—二聚體水平每天注射低分子肝素1—2支，直至來(lái)月經(jīng)或OHSS風(fēng)險(xiǎn)消失.如妊娠繼續(xù)注射至孕8—12周,或根據(jù)凝血功效等注射更長(zhǎng)時(shí)間。OHSS治療：如未妊娠，每天注射低分子肝素1—3支，至OHSS緩和后2～3周或最少3-6個(gè)月;對(duì)妊娠者全孕期需要經(jīng)常注射低分子肝素,甚可整個(gè)孕期持續(xù)注射低分子肝素。其它藥品:白蛋白、羥乙基淀粉、低分子右旋糖酐、溴隱亭、來(lái)曲唑、消炎痛、撲爾敏、強(qiáng)的松等。五多囊卵巢綜合征多囊卵巢綜合征（PCOS）以月經(jīng)異常、稀發(fā)排卵/無(wú)排卵、多毛、肥胖、不孕、胰島素抵抗、雄激素分泌過(guò)多及卵巢多囊樣變化為特性的高度異質(zhì)性的綜合癥候群。PCOS確實(shí)切病因尚不清晰，由于其臨床體現(xiàn)的復(fù)雜性和高度異質(zhì)性，PCOS病因?qū)W研究始終是該病研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。現(xiàn)在人們較普遍接受有關(guān)PCOS是遺傳和環(huán)境共同作用的多基因遺傳性疾病的觀點(diǎn)。PCOS常引發(fā)一系列代謝紊亂和遠(yuǎn)期并發(fā)癥,如胰島素抵抗、糖耐量異常、血壓升高、血脂譜異常、代謝綜合征（MetS）等,因此，這些女性即使受孕，流產(chǎn)、早產(chǎn)和中晚期妊娠并發(fā)癥如妊娠糖尿病、妊娠期高血壓疾病等的風(fēng)險(xiǎn)亦增加。Yilmaz研究發(fā)現(xiàn)，PCOS患者普遍同型半胱氨酸（HCY）水平增高；HCY能通過(guò)增加血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激，激活血小板,減少血流量，刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，還可能作為誘發(fā)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的信號(hào)之一。增高的HCY在子宮母胎界面局部干擾子宮內(nèi)膜血流和血管完整性，使子宮內(nèi)膜環(huán)境不利于胚胎種植或使早期自然流產(chǎn)的可能性增加。PCOS患者血纖溶酶原激活克制因子-1（PAI—1）濃度升高，纖溶活性減少，對(duì)子宮內(nèi)膜的血液供應(yīng)局限性，損害子宮內(nèi)膜的容受性.妊娠后PAI-1誘發(fā)胎盤血栓形成，從而影響胎盤血循環(huán),限制滋養(yǎng)層發(fā)育，造成胎兒血供局限性而發(fā)生流產(chǎn).低分子肝素妊娠早期每天注射低分子肝素1—2支最少至孕8-12周，可防止和克制血栓形成，增進(jìn)滋養(yǎng)葉細(xì)胞增生，提高HCG數(shù)量，明顯改善妊娠結(jié)局.妊娠中晚期注射低分子肝素可防止或減少妊娠期高血壓、子癇前期、胎兒宮內(nèi)發(fā)育緩慢等疾病發(fā)病率。六HCG上升緩慢早孕早期,HCG水平約36～48小時(shí)增加一倍;當(dāng)HCG水平達(dá)成6000～10000IU/L時(shí)，HCG上升速度開(kāi)始減慢，約3—7天翻番。HCG于妊娠8～10周達(dá)成高峰，約為100000～200000IU/L，持續(xù)10后來(lái)(約1～2周）快速下降，約在妊娠20周下降到最低值,持續(xù)至分娩。LMWH對(duì)于滋養(yǎng)細(xì)胞的分化、侵襲含有增進(jìn)作用,還含有抗凝、抗栓、抗炎和免疫調(diào)節(jié)的功效；對(duì)于早期妊娠自然流產(chǎn)的絨毛進(jìn)行培養(yǎng)，肝素能夠通過(guò)增加其金屬基質(zhì)蛋白酶的體現(xiàn)活性進(jìn)而增進(jìn)其侵襲。這一基礎(chǔ)研究也支持了抗凝治療在安胎治療中的應(yīng)用。LMWH增進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖和分化，通過(guò)抗氧化作用調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，增加早孕期絨毛外滋養(yǎng)層細(xì)胞的侵襲能力，影響滋養(yǎng)細(xì)胞分泌HCG的水平，體外實(shí)驗(yàn)治療劑量的LMWH能夠增進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增加?，F(xiàn)在臨床上對(duì)RSA患者早孕時(shí)血β-HCG上升緩慢的患者注射LMWH保胎,獲得滿意效果.低分子肝素早孕時(shí)HCG上升緩慢或孕囊/胚胎發(fā)育不良時(shí),每天注射低分子肝素1—2支,HCG上升速度正常和胚胎發(fā)育正常后再注射1-2周.七重度子癇前期重度子癇前期是妊娠期高血壓疾病病情發(fā)展較為嚴(yán)重的階段，此時(shí)患者呈高凝狀態(tài)，血管痙攣,各器官缺血缺氧，血管內(nèi)皮受損，紅細(xì)胞大量破壞,凝血物質(zhì)進(jìn)人血液造成凝血系統(tǒng)與纖溶系統(tǒng)失去動(dòng)態(tài)平衡，造成子宮微循環(huán)障礙，引發(fā)胎盤缺血缺氧，出現(xiàn)高血壓、蛋白尿和水腫等臨床體現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)并發(fā)子癇、胎盤早剝，甚至彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC）,嚴(yán)重威脅孕婦和胎兒的安危。近年研究認(rèn)為重度子癇前期發(fā)病機(jī)制之一是血液高凝狀態(tài)，即血管內(nèi)微血栓形成.低分子肝素含有抗凝、抗血栓、免疫調(diào)節(jié)、抗炎、降壓、降血脂、利尿消腫等作用，能克制凝血活酶形成、減少凝血酶活性、克制纖維蛋白形成并克制血小板凝聚和釋放等多個(gè)功效。低分子肝素用于子癇前期的治療以改善全身臟器血液循環(huán)而達(dá)成恢復(fù)各受累臟器功效的目的，并能減少重度子癇前期孕婦血漿中DD水平,阻斷DIC。阿司匹林為抗血小板藥品，含有制止血小板黏附聚集、改善血液高凝狀態(tài)的作用。增加胎盤血運(yùn)，利尿降壓，改善母兒預(yù)后，特別是早期使用更可有效防止子癇前期與胎兒宮內(nèi)緩慢。低分子肝素在孕10—11周甚至更早使用，直至分娩前1-3天，能夠防止妊娠期高血壓疾病的發(fā)生及胎兒宮內(nèi)發(fā)育緩慢的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠12周之前，阿司匹林75mg、低分子肝素1-2支皮下注射，能夠減少既往有子癇前期、溶血、肝酶升高及HELLP綜合征、宮內(nèi)發(fā)育緩慢、低體重出生兒、無(wú)APS遺傳性血栓形成傾向孕婦早發(fā)型高血壓疾病的發(fā)生。八胎兒生長(zhǎng)受限胎兒生長(zhǎng)受限（fetalgrowthrestriction，F(xiàn)GR）是指經(jīng)超聲評(píng)定的胎兒體重低于對(duì)應(yīng)孕周應(yīng)有胎兒體重的第10百分位數(shù)，低于第3百分位數(shù)屬于嚴(yán)重FGR。FGR可致死胎、早產(chǎn)、低出生體重、胎兒缺氧、新生兒窒息、胎糞吸入綜合征、新生兒紅細(xì)胞增多癥等,遠(yuǎn)期將影響神經(jīng)行為發(fā)育，并增加代謝綜合征的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。胎兒生長(zhǎng)受限（FGR）是嚴(yán)重危害胎兒生存質(zhì)量的產(chǎn)科并發(fā)癥之一.影響胎兒的生長(zhǎng)因素涉及母親營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)、胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)和胎兒遺傳潛能.現(xiàn)在臨床上慣用補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)如氨基酸、脂肪乳及右旋糖酐加丹參等增進(jìn)細(xì)胞代謝，改善微循環(huán)的辦法治療FGR,雖在一定程度上有助于維持胎盤功效，但部分患者治療后并無(wú)改善。近年研究表明，F(xiàn)GR患者血液的高凝狀態(tài)及胎盤局部梗死與FGR的發(fā)生親密有關(guān)；而LMWH能改善血液高凝狀態(tài)、減少血液粘滯度，減少血管阻力,改善胎盤血供,增進(jìn)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。臨床研究發(fā)現(xiàn)，用LMWH治療FGR患兒,其平均每七天宮高、雙頂徑、頭圍、腹圍增加明顯，臍血流收縮期峰值流速/舒張末期流速(S/D）值、搏動(dòng)指數(shù)（PI)、阻力指數(shù)（RI）值明顯下降，血流阻力減少，胎盤血流灌注增加，供應(yīng)胎兒的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)增加，增進(jìn)了胎兒的生長(zhǎng)，減少了新生兒窒息率，胎齡、羊水量、生物物理評(píng)分也明顯升高，支持了LMWH可改善胎盤血液供應(yīng)的學(xué)說(shuō).低分子肝素1、LMWH治療FGR時(shí)間越早越好，最佳在孕30—32周時(shí)開(kāi)始，每天皮下注射低分子肝素1支，術(shù)前或產(chǎn)前4—6h停藥，產(chǎn)后12—24h方可繼續(xù)用藥。孕36周后開(kāi)始治療效果差。2、從證明有生機(jī)兒起開(kāi)始用，每天皮下注射LMWH1支，直至產(chǎn)后3周停藥。阿司匹林對(duì)于有胎盤血流灌注局限性疾病史(如FGR、子癇前期、抗磷脂綜合征）的孕婦，能夠從妊娠12～16周開(kāi)始服用小劑量阿司匹林至36周。存在下列1項(xiàng)高危因素的孕婦，也建議于妊娠早期開(kāi)始服用小劑量阿司匹林進(jìn)行防止。高危因素涉及：肥胖、年紀(jì)>40歲、孕前高血壓、孕前糖尿?。?型或2型）、輔助生殖技術(shù)受孕病史、胎盤早剝病史、胎盤梗死病史等。九胎兒生長(zhǎng)受限著床障礙：是指胚胎與子宮內(nèi)膜在建立這種緊密聯(lián)系過(guò)程之前的某個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生異常，造成胚胎不能著床。重復(fù)著床障礙（RIF）指在數(shù)個(gè)IVF周期中，移植胚胎而未能著床。重復(fù)著床障礙病因重要有胚胎與配子因素、子宮因素、免疫因素、血栓形成傾向、其它因素（移植技術(shù)、肥胖、吸煙）所致。治療原則1、配子與胚胎因素：染色體異常運(yùn)用PGS;透明帶過(guò)厚者人工削薄透明帶；移植囊胚。2、子宮因素：宮腔鏡檢查、分離粘連，去除子宮內(nèi)膜息肉；腹腔鏡下輸卵管積水造口和/或近端結(jié)扎；EMT注射GnRH-a三周期；子宮內(nèi)膜薄口服阿司匹林、戊酸雌二醇，或陰道放芬嗎通17—β雌二醇片、或陰道放西地那非片;宮腔灌注粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）和/或HCG;子宮搔刮；盆腔物理治療等。3、免疫因素：甲潑尼龍(美卓樂(lè)）和/或羥氯喹(紛樂(lè))；淋巴細(xì)胞主動(dòng)免疫治；免疫球蛋白;脂肪乳。4、抗凝治療：低分子肝素、阿司匹林.5、其它因素：改善移植技術(shù)；減重;戒煙等。低分子肝素排卵前后注射低分子肝素可增進(jìn)子宮內(nèi)膜下血液循環(huán)、增加子宮內(nèi)膜厚度，改善胚胎植入環(huán)境，提高妊娠率。重復(fù)種植失敗的患者能夠從LMWH獲益，可能是由于LMWH抗凝的作用。LMWH通過(guò)硫酸肝素蛋白聚糖或肝素有關(guān)上皮生長(zhǎng)因子，直接或間接作用于囊胚黏附子宮內(nèi)膜上皮的過(guò)程,起到增進(jìn)作用.1、卵泡成熟日或取卵日開(kāi)始皮下注射低分子肝素每天1支,排卵后14天擬定未妊娠即停藥;妊娠者注射至孕12周停藥。2、超促排卵前一天開(kāi)始注射低分子肝素每天1支，直至驗(yàn)孕或取卵后12周。免疫球蛋白妊娠前開(kāi)始使用IVIG治療，減少卵泡液中腫瘤壞死因子-a（TNF-a）水平，改善Th1/Th2水平，提高卵子質(zhì)量及卵子數(shù)量。另外，IVIG可能通過(guò)IgG與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表面CD200受體相結(jié)合，介導(dǎo)CD200免疫耐受信號(hào)，增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量，減少Th1/Th2比值。1、受精卵移植前2~7天靜脈滴注IVIG10g，后來(lái)每七天靜脈滴注10g，未妊娠者停藥;擬定妊娠后每七天靜脈滴注10g，妊娠10～12周后每2～3周1次，至孕26～30周。2、取卵前靜脈滴注免疫球蛋白30g，待超聲測(cè)到胎心后再次注射30g。3、從移植日到移植后3天每天靜脈滴注免疫球蛋白0.5g/kg，4天后若發(fā)現(xiàn)臨床妊娠再補(bǔ)注1次。脂肪乳在超促排卵的第4天起，每天靜脈滴注脂肪乳250ml,持續(xù)7天，在測(cè)到尿HCG陽(yáng)性時(shí)再輸注7天。十早孕期子宮動(dòng)脈血流指數(shù)升高子宮—胎兒—胎盤循環(huán)灌注對(duì)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育起著重要作用,直接影響胎兒出生。胎兒妊娠早期雙側(cè)子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)（RI）平均值與胎兒出生體重呈負(fù)有關(guān)。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，存在妊娠早期子宮動(dòng)脈舒張?jiān)缙谇雄E,低出生體重兒發(fā)病率7。1%,較無(wú)切跡組(3.1％）高，這可能是由于子宮動(dòng)脈頻譜異常直接反映子宮—胎盤—胎兒循環(huán)灌注量減少,胎兒供氧及營(yíng)養(yǎng)相對(duì)減少,可造成胎兒出生體重下降。子宮動(dòng)脈頻譜可用于預(yù)測(cè)早發(fā)子癇前期的發(fā)生，而對(duì)晚發(fā)子癇前期無(wú)預(yù)測(cè)作用。妊娠早期子宮動(dòng)脈存在舒張?jiān)缙谇雄E、血流阻力參數(shù)值增高，將會(huì)造成胎盤慢性供血局限性，造成子癇前期等不良妊娠結(jié)局。在妊娠期高血壓疾病