卡培他濱在結腸癌術后患者中的應用

卡培他濱在結腸癌術后患者中的應用

淋巴結是最常見的腫瘤之一。世界上大約有100萬人擔心，50多萬人死亡。國內(nèi)結腸癌的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢,嚴重威脅人們的生活健康。根治性手術和6個月的輔助化療是Ⅲ期結腸癌目前公認的治療手段,5-FU/LV、FOLFOX、卡培他濱均可作為輔助化療方案,FOLFOX方案在Ⅲ期患者中療效更佳。盡管如此,Ⅲ期結腸癌的復發(fā)轉移風險仍較高,可達50%以上,Ⅲb期及Ⅲc期的結腸癌術后患者5年生存率僅有64.1%及44.3%。如何進一步減少Ⅲ期結腸癌的轉移復發(fā),從而延長生存期是我們最為關注的問題。多項證據(jù)表明6個月的5-FU/LV靜脈輔助化療與持續(xù)1年的靜脈輔助化療效果確切,延長輔助化療時間會導致毒副作用增加,由于奧沙利鉑的劑量限制性神經(jīng)毒性,輔助化療中包含奧沙利鉑的方案也不可能連續(xù)使用1年時間,因此目前認為Ⅲ期結腸癌輔助化療合適的持續(xù)時間為6個月,但這一結論并不一定適用于口服化療方案,同樣也不能夠說明輔助化療的持續(xù)時間必須是6個月。如果在常規(guī)輔助化療結束后,再給予低毒性口服化療藥進行鞏固,盡量控制和減少鞏固化療相關毒性,那么延長輔助化療的時間就有可能進一步減少復發(fā)和轉移,并增加患者的無病生存率?；谝陨嫌^點,我們進行了一項試驗性臨床研究,在一組Ⅲb及Ⅲc期具有高復發(fā)危險因素的結腸癌術后患者中,完成6個月的輔助化療后,繼續(xù)進行6個周期的單藥卡培他濱鞏固化療,主要觀察使用卡培他濱鞏固化療后的無病生存率及相關不良反應。1數(shù)據(jù)和方法1.1病例選擇及病理情況2005年6月至2008年9月間,我院接受手術治療的局部晚期結腸癌患者22例,分期均為Ⅲb及Ⅲc,其中Ⅲb期患者15例,Ⅲc期患者7例,均完成6個月以奧沙利鉑/LV/5-FU或奧沙利鉑/卡培他濱為主的輔助化療,ECOG評分均為0~1分,其中男性15人,女性7人,性別比例為2.1∶1,平均年齡為59歲(27~74歲),全部病例均經(jīng)病理證實為結腸癌,其中黏液腺癌4例,中分化腺癌16例,低分化腺癌2例,分期按照2002年TNM國際分期標準。1.2鞏固化療方案對該組結腸癌患者,在完成6個月輔助化療后進行一般情況評估,完善CEA、血象、肝腎功能、腹部增強CT及胸部正側位檢查,明確患者無化療禁忌證及復發(fā)轉移,在末次化療3~6個月后開始鞏固化療,方案為口服單藥卡培他濱1000mg/m2,bid,d1~d14,3周重復,預定化療周期為6個周期,除非患者不能耐受或自愿退出。此后定期完善全身檢查。1.3最短者為：中位隨訪時間隨訪時間自2005年6月至2010年6月,最短者21.0個月,最長者61.0個月,中位隨訪時間36.0個月。至隨訪結束時3例患者復發(fā),2例患者死亡,20例存活。1.4統(tǒng)計分析采用SPSS13.0統(tǒng)計分析軟件分析。生存分析采用LifeTables分析法。2結果2.1kape-tob-f里預定化療周期數(shù)為6個,大多數(shù)患者可順利完成,22例患者共完成114個周期化療,最少周期數(shù)為3個,平均化療周期數(shù)5.1個。2.2化療不良反應不良反應按照NCI-CTC毒性標準分級。在該組患者中,使用單藥卡培他濱方案耐受性良好,不良反應較輕,主要包括骨髓抑制、消化道反應、手足綜合征等,多數(shù)為1~2級,3~4級非常少見。1例患者因為惡心嘔吐、Ⅲ度消化道反應而僅口服化療3個周期,另1例患者因血小板下降、Ⅲ度骨髓抑制而停止化療。具體不良反應見表1?？ㄅ嗨麨I最常見的不良反應包括:腹瀉、腹痛、惡心嘔吐、骨髓抑制及手足綜合征,尤以腹瀉最為常見,聯(lián)合其他化療藥物應用時毒副作用更大,但在鞏固化療時單藥使用卡培他濱,副反應耐受性良好,最多見的是1級及2級不良反應,經(jīng)對癥處理均可好轉,3級及4級不良反應較為少見,可門診使用,安全性良好。2.3患者術后肝轉移和肝肺損傷后臨床療效共有3位患者在完成鞏固化療后出現(xiàn)轉移復發(fā),分期均為Ⅲc期,1例患者在術后18.2個月發(fā)現(xiàn)單發(fā)肝轉移,行手術根治性切除后至2011年4月1日(33.4個月)仍存活,1例患者在術后21.6個月發(fā)現(xiàn)多發(fā)肝肺轉移,并在術后33.6個月死亡,1例患者在術后28.6個月發(fā)現(xiàn)多發(fā)肝、肺及腹腔淋巴結轉移,并在術后35.4個月死亡。其余均未出現(xiàn)轉移復發(fā)。2.4對比期使用者無病生存率觀察終點為無病生存率,該組患者的復發(fā)轉移率僅為13.6%(3/22),采用LifeTables分析法計算得出該組患者2年及3年無病生存率均為83%。文獻報道Ⅲ期結腸癌術后患者3年無病生存率僅為50%~70%,我們的初步結果明顯優(yōu)于文獻報道(圖1)。上述結果顯示,采用卡培他濱單藥作為局部晚期結腸癌的鞏固化療方案毒副反應輕微,耐受性良好,初步研究結果報告復發(fā)轉移率低,2年及3年無病生存率均達到了83%,提示該組患者可能從鞏固化療中獲益。3卡培他濱的聯(lián)合應用Ⅲ期結腸癌占所有結腸癌的34%左右,根治性手術后行輔助化療已經(jīng)明確可以減少轉移復發(fā),提高整體生存率。盡管如此,Ⅲ期結腸癌復發(fā)轉移率仍較高,在Ⅲb及Ⅲc期結腸癌中更是如此,傳統(tǒng)的6個月的輔助化療對該類患者是否足夠,尚不能解答。如果延長輔助化療時間后不良反應較為輕微,就可以進行相關的臨床研究。因此我們在常規(guī)的高復發(fā)轉移風險的結腸癌輔助化療后,繼續(xù)進行鞏固化療,以期望減少轉移復發(fā)?？ㄅ嗨麨I是一種口服氟尿嘧啶類藥物,已經(jīng)廣泛應用于消化道腫瘤的治療,較常規(guī)靜脈5-FU化療相比使用更方便,不良反應較輕以及可提高患者的生活質量。卡培他濱能迅速通過腸道以原形吸收,在肝內(nèi)經(jīng)羧酸酯酶(分布在肝臟)轉變成脫氧氟胞苷(5′-DFCR),再通過胞苷脫氨酶(分布在肝臟和腫瘤)成為脫氧氟尿苷(5′-DFUR),然后特異性在腫瘤內(nèi)由胸苷磷酸化酶激活,成為具有細胞毒作用的5-FU,因此說卡培他濱是選擇性腫瘤內(nèi)活化的口服氟尿嘧啶類藥物。目前已發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑能提高胸苷磷酸化酶的活性,因此奧沙利鉑與卡培他濱的聯(lián)合方案具有協(xié)同作用。目前已經(jīng)有多項證據(jù)支持卡培他濱用于結腸癌的輔助化療,Cassidy報道了一項在Ⅲ期結腸癌患者的輔助治療中比較使用卡培他濱和MayoClinic方案的研究結果(X-ACT試驗)。共有1987例可完全切除的Ⅲ期患者進入研究,結果顯示卡培他濱在DFS方面有優(yōu)于5-FU/LV的趨勢,在總生存期上亦有此趨勢,除了手足綜合征之外,其他不良反應卡培他濱組都顯著低于5-FU/LV組(P<0.001)。因此認為單藥卡培他濱在結腸癌輔助化療中能夠取代MayoClinic方案,并成為標準輔助治療方案。同時NO16986試驗(XELOXA)也證實Ⅲ期結腸癌患者術后使用奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案化療優(yōu)于5-FU/LV方案,3年DFS為71%vs67%,5年DFS為66%vs60%,并且不良反應較低。這些大型臨床試驗提示無論在Ⅲ期結腸癌輔助化療中單獨或聯(lián)合使用卡培他濱,均展現(xiàn)出良好的療效。因此我們選擇單藥卡培他濱作為鞏固化療方案。在常規(guī)的輔助化療之后行6個周期的鞏固化療,本質上進一步延長了術后治療的時間,但是從初步結果觀察,單藥卡培他濱鞏固化療的耐受性良好,并取得了較高的3年無病生存率(83%),這提示患者有可能從鞏固化療中獲益。我們選擇在常規(guī)輔助化療后3~6個月進行鞏固化療,通常也是在術后10~12個月,因為術后2年內(nèi)容易出現(xiàn)復發(fā)轉移,國外研究報道約占70%,其中Ⅲ期患者復發(fā)轉移比例占所有復發(fā)轉移的80%,國內(nèi)梁君林等人也發(fā)現(xiàn)結直腸癌根治術后復發(fā)與分期相關,且72%左右復發(fā)在術后2年內(nèi)。因此應當盡快完成鞏固化療,但是另一方面常規(guī)輔助化療后常引起患者體質下降,3~6