腸促胰素與2型糖尿病

腸促胰素與2型糖尿病

-從基礎(chǔ)到臨床新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科王敏哲糖尿病為進(jìn)展性疾病，特征表現(xiàn)為：?細(xì)胞功能下降血糖控制惡化微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)增加在控制血糖的治療中，醫(yī)生、患者將面臨著：低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加體重增加復(fù)雜的治療方案自我監(jiān)測的需求增加

2型糖尿病治療面臨的挑戰(zhàn)6.2%–upperlimitofnormalrangeMedianHbA1c(%)Conventional*GlibenclamideMetforminInsulinUKPDS6789Yearsfromrandomisation24681007.58.56.5Recommendedtreatment

target<7.0%?867.576.5Time(years)023451ADOPTMetforminGlibenclamideRosiglitazone隨著時間的延長，血糖控制逐漸惡化*Dietinitiallythensulphonylureas,insulinand/ormetforminifFPG>15mmol/L;?ADAclinicalpracticerecommendations.UKPDS34,n=1704UKPDS34.Lancet1998:352:854–65;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43體重增加Glibenclamide(n=277)YearsfromrandomisationInsulin(n=409)Metformin(n=342)

Conventionaltreatment(n=411);

dietinitiallythensulphonylureas,insulinand/ormetforminifFPG>15mmol/LUKPDS:upto8kgin12yearsADOPT:upto4.8kgin5yearsWeight(kg)

Rosiglitazone,0.7(0.6to0.8)Metformin,-0.3(-0.4to-0.2)**Glibenclamide,-0.2(-0.3to0.0)**Changeinweight(kg)015036912876432Years0123459692880100UKPDS34.Lancet1998:352:854–65.n=atbaseline;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355(23):2427–43低血糖p<0.05glibenclamide

vs.rosiglitazonePatientswithhypoglycaemia**(%)1039051015202530354045RosiglitazoneMetforminGlibenclamide12Hypoglycaemia,events/patient/year*051020GlargineNPH*Allsymptomatichypoglycaemicevents15**Patientsself-reporting(unconfirmed)hypoglycaemiaRiddleetal.DiabetesCare2003;26:3080;Kahnetal(ADOPT).NEJM2006;355:2427–432型糖尿病的自然進(jìn)展病史導(dǎo)致的結(jié)果是：逐步升級的治療方法2型糖尿病的進(jìn)展過程:HbA1c,FPG和PPG惡化治療加強(qiáng)伴隨著體重增加及低血糖Beta細(xì)胞功能下降Incretin的治療會改變這些狀況嗎？何謂腸促胰素？1979年腸促胰素被定義為是一類腸源性激素，包括胃腸道L細(xì)胞生成的胰高血糖素肽1(GLP-1)、K細(xì)胞生成的葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)、血管活性肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)等。腸促胰素效應(yīng)1986年Nauck等的研究顯示口服葡萄糖對胰島素的促泌作用明顯高于靜脈注射葡萄糖。促泌作用具有明顯的葡萄糖依賴性。GLP-1促泌作用明顯強(qiáng)于GIP。GLP-1還能發(fā)揮延遲胃排空、增加飽食感、從而減輕體重，對胰高血糖素也有葡萄糖依賴性抑制作用，GIP則無以上明顯作用。L-細(xì)胞(回腸)ProglucagonGLP-1[7-37]GLP-1[7-36NH2]K細(xì)胞(空腸)ProGIPGIP[1-42]GLP-1=Glucagon-LikePeptide-1;GIP=Glucose-dependentInsulinotropicPeptideAdaptedfromDruckerDJ.DiabetesCare.2003;26:2929-2940.GLP-1和GIP是進(jìn)餐后在腸道反應(yīng)性

合成和分泌的

人體的GLP-1具有多效性干預(yù)大腦

胰島素分泌

(葡萄糖依賴)胰高血糖素分泌胰島素合成?細(xì)胞增殖?細(xì)胞死亡胰腺

肝臟

肝糖輸出神經(jīng)保護(hù)食欲胃腸道減少動力延遲排空心血管心臟保護(hù)SBP心功能降脂血管內(nèi)皮功能減輕體重肌肉脂肪組織葡萄糖攝取和儲存SlideNo10患者使用后抗體增加的比例Liraglutide1

020406080100Exenatide+

metformin243%8.6%Liraglutide:與人類GLP-1高度同源(95%)與人類GLP-1的氨基酸有97%

同源與人類GLP-1的氨基酸有53%同源

liraglutide

抗體對療效沒有影響Studyduration:Liraglutide26weeks;exenatide30weeks.

1LEAD1,2,3,4,5meta-analysisofantibodyformation;Dataonfile;2DeFronzoetal.DiabetesCare2005;28:1092人類GLP-1LiraglutideExenatide與受體結(jié)合后激活腺苷酸環(huán)化酶形成cAMP對

細(xì)胞KATP通道的作用（關(guān)閉通道，提高細(xì)胞膜勢，增加對葡萄糖的敏感性）釋放細(xì)胞內(nèi)儲存的Ca2+增加可釋放的胰島素分泌囊泡數(shù)量HolstJJ,etal.physiologicalreviews87：1409-1439，2007DoyleME,EganJM.Pharmacolther2007增加細(xì)胞內(nèi)的鈣濃度可能加強(qiáng)胰島素基因轉(zhuǎn)錄GLP-1增加胰島素mRNA水平通過調(diào)節(jié)胰島素轉(zhuǎn)錄通過穩(wěn)定胰島素mRNA增加PDX-1mRNA及蛋白水平快速作用慢速作用GLP-1對B細(xì)胞的作用Type2Diabetes20151050*P<0.05NGTvstype2diabetes.

Toft-NielsenMB,etal.JClinEndocrinolMetab.2001;86:3717-3723.PostprandialGLP-1LevelsAreDecreasedinIGTandType2Diabetes060120180240Time(minutes)GLP-1(pmol/L)ImpairedGlucoseTolerance(IGT)NormalGlucoseTolerance(NGT)********Meal正常人和2型糖尿病患者靜脈注射和口服葡萄糖后β細(xì)胞的反應(yīng)

正常人2型糖尿病p<0.05p<0.05p:NSp:NSnmol/lxmin/mmol/lTronierBetal.DiabResClinPract1985;(Suppl1):568

2型糖尿病患者缺乏“腸促胰島素作用”

胰島素GLP-1(Liraglutide)在體外刺激β細(xì)胞增生

-GLP-1+GLP-1GLP-1(ng/ml)0131030100300BrdUpositivecells(%)治療后胰島素染色增強(qiáng)體內(nèi)試驗(yàn)中GLP-1刺激β細(xì)胞生長

GLP-1使用2周可以完全預(yù)防8周大的ZDF大鼠發(fā)生糖尿病β細(xì)胞的增生和體積趨于正常GLP-1+-+-人類β細(xì)胞對GH和GLP-1(Liraglutide)的增生反應(yīng)

胰島素(綠色)BrdU(紅色)胰島素和BrdUGLP-1抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡

DNAcontentCellnumberApoptoticcellinterval對照：2.7%凋亡細(xì)胞細(xì)胞因子介導(dǎo)的凋亡:19.8%GLP-1預(yù)防凋亡:3.9%GLP-1對胰島?細(xì)胞的保護(hù)作用增強(qiáng)胰島素生物合成，刺激胰島素基因轉(zhuǎn)錄，增加GLUT-2和葡糖激酶mRNA的表達(dá)，促進(jìn)?細(xì)胞增殖，抑制?細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)胰島新生，從而增加?細(xì)胞數(shù)量。對抗LDL-c對?細(xì)胞增殖的抑制作用。抑制IL-1?誘導(dǎo)的?細(xì)胞凋亡，促進(jìn)?細(xì)胞增殖。在孤立的人胰島GLP-1治療抑制?細(xì)胞凋亡VehicleGLP-1Farillaetal.Endocrinology2003;144:5149-58

Day1Day3Day5FehseFetal.JClinEndocrinolMetab2005;90(11):5991-5997Healthysubjects,PlaceboType2diabetes,PlaceboType2diabetes,ExenatideExenatidevsHealthyExenatidevsPlaceboP=0.0002P=0.0002P=0.0029Time(min)Insulinsecretion(pmol/kg/min)Mean(SE);N=25.快速輸入GLP-1可恢復(fù)一相胰島素分泌

（T2DM）Insulin(pmol/L)Hyperglycaemicclamp(20mmol/L)plusarginineArginineVisb?lletal.DiabeticMedicine2008;25;152-6.胰島素分泌能力增加到正常人的~50%Vilsb?llTetal.DiabetesCare2007;30(6):1608-1610改善HOMAbetap<0.0001p<0.0001(n=40)ChangeinHOMAbeta-cellfunction(%)versusbaseline-4004080120160(n=42)(n=41)改善胰島素原/胰島素Medianchangeinpro-insulin:insulinratioversusbaselinep<0.01p<0.02(n=11)-0.3-0.2-0.100.1(n=21)(n=21)1.25mgliraglutide1.90mgliraglutidePlaceboliraglutide改善?細(xì)胞功能

（單藥治療）GLP-1治療提高胰島素敏感性Zanderetal.Lancet2002;359:824-830mgGlucoseperkgleanbodyweightperpmol/lInsulinWeek0Week6在肥胖的T2DM20例患者中進(jìn)行高胰島素正糖嵌夾試驗(yàn)GLP-1對?細(xì)胞的作用GLP-1誘導(dǎo)的胰島?細(xì)胞擴(kuò)增能力隨年齡增長而減弱可提高的胰島?細(xì)胞對葡萄糖的敏感性及其分泌功能促進(jìn)?細(xì)胞的增殖和分化，減少其凋亡促進(jìn)?細(xì)胞的再生和修復(fù)，從而增加?細(xì)胞的量GLP-1對?細(xì)胞作用小結(jié)T2DM表現(xiàn)為胰島素1相分泌消失?細(xì)胞胰島素量減少?細(xì)胞凋亡增加在體外試驗(yàn)，動物模型及人類的研究中，均發(fā)現(xiàn)GLP-1對?細(xì)胞具有多重陽性的有益作用GLP-1受體激動劑在臨床單藥使用及聯(lián)合治療中改善HOMA?細(xì)胞功能減少胰島素原/胰島素改善1相及最大胰島素分泌恢復(fù)?細(xì)胞的敏感性SlideNo26Liraglutide迅速高效持久地降低HbA1c

（單純飲食控制者，單藥治療）Mean±2SEGarberetal.Diabetes2008;57(Suppl.1):LB3(LEAD3)加用liraglutide后

血糖達(dá)到ADA標(biāo)準(zhǔn)的患者比例高(n=4000)Liraglutide1.8mgLiraglutide1.2mg%reachingADAtargetSUcombinationLEAD1

Metformincombination

LEAD2

Met+TZDcombination

LEAD4

Met+SUcombinationLEAD5

MonotherapyLEAD3***p<0.0001**p<0.001vs.comparator;PatientsreachingHbA1cADAtargetsforoverallpopulation(LEAD4,5)add-ont