藥理學 35腎上腺皮質激素類藥

陳冰冰

第三十五章腎上腺皮質激素類藥物腎上腺皮質激素

（adrenocorticalhormones）是腎上腺皮質所分泌的激素的總稱，屬甾體類化合物。鹽皮質激素：

（球狀帶）

醛固酮(aldosterone）去氧皮質酮

糖皮質激素：

（束狀帶）

氫化可的松（hydrocortisone)

可的松（cortisone）

性激素：

（網狀帶）

腎上腺皮質激素分類

甾核C3酮基,C4-5雙鍵,C20羰基是保持生理功能所必需

糖皮質激素：C17-OH，C11=O或-OH

鹽皮質激素：C17無-OH

C11無=O或有O與C18相連【構效關系】

人工合成的皮質激素：

①C1=C2(潑尼松，潑尼松龍)，或C6引入-CH3（6

甲基潑尼松）抗炎作用↑，水鹽代謝作用↓

②C9-F，C16-CH3(地塞米松)或C16-OH(曲安西龍)，抗炎作用↑↑,水鹽代謝作用↓↓

概況糖皮質激素作用廣泛，隨劑量不同發(fā)生變化生理情況：主要影響正常的物質代謝應激狀態(tài)：機體產生大量糖皮質激素允許作用

副反應：T藥理劑量：抗感染、抗過敏、免疫抑制濫用：副作用大第一節(jié)糖皮質激素(Glucocorticoids,GCs)【體內過程】吸收：口服、注射均可吸收分布：全身分布，肝中含量最高消除：主要在肝中代謝，大部分與葡萄糖醛酸或硫酸結合，與未結合部分一起由尿排出肝、腎功能不全者,t?↑，甲亢，肝滅活↑，t?↓?？傻乃?/p>

和潑尼松需在肝轉化成氫化可的松

和潑尼松龍才有活性第一節(jié)糖皮質激素

(Glucocorticoids,GCs)根據(jù)糖皮質激素t?的長短分為：

短效：t?90分鐘，如氫化可的松

中效：t?>200分鐘,潑尼松、潑尼松龍

長效：t?>300分鐘，地塞米松、倍他米松

一、糖皮質激素類藥

(Glucocorticoids,GCs)【藥理作用和機制】

1.對代謝的影響

相當于腎上腺皮質日分泌量的GCs（生理劑量）所起的作用，主要影響物質代謝過程。

⑴糖代謝

增加肝、肌糖原含量并升高血糖。

機制：①促進糖原異生;②減慢葡萄糖分解為CO2;③減少葡萄糖的攝取和利用;④允許作用：增強胰高血糖素作用

⑵蛋白質代謝

促進分解；抑制合成；導致

“負氮平衡”。

--出現(xiàn)肌肉消瘦，骨質疏松，皮膚變薄，淋巴組織萎縮

⑶脂肪代謝：升高血膽固醇

激活四肢皮下脂酶，脂肪重新分布于面、頸和軀干部。1.對代謝的影響⑷核酸代謝：對各種代謝的影響是通過核酸代謝實現(xiàn)的。

⑸水鹽代謝

弱醛固酮（ADS）樣作用，潴鈉排鉀；

利尿；-水中毒

引起低血鈣、低血磷。

⑹雄激素樣作用：

痤瘡、多毛等。1.對代謝的影響⒉允許作用:(permissiveaction)

對有些組織細胞無直接活性，但可促進其他激素的效應，稱允許作用。

例如:

增強兒茶酚胺的血管收縮作用，增強胰高血糖素的血糖升高作用等。

⒊抗炎作用抗炎特點:

強大；各種炎癥；各個時期利:炎癥早期：緩解紅、腫、熱、痛等癥狀炎癥后期：抑制肉芽組織，防止粘連及瘢痕，減輕后遺癥弊：降低機體防御功能，致感染擴散，阻礙創(chuàng)口愈合抗炎機制：基因效應（基本機制）GRα,β

GRα—

Hsp90（胞漿、無活性）

GCs

↘

↘Hsp90（可重新利用）

GCs—GR

（活化型）進入胞核－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－與靶基因啟動子（promoter）序列的糖皮質激素反應成分（GRE）結合，或與負性糖皮質激素反應成分（nGRE）結合。

mRNA轉錄↑或↓,

↓影響介質蛋白合成

（細胞因子，炎癥介質及一氧化氮合酶）抗炎機制基因效應：(l)對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響:

①誘導脂皮素1(lipocortin1)的生成;介質→→PG和白三烯減少↓②抑制誘導型NO合酶和COX-2等的表達.酶(2)對細胞因子及粘附分子的影響:因子抑制IL-1、IL-2、IL-6、IL-8及粘附分子的合成(3)促進炎性細胞凋亡:收縮血管、穩(wěn)定溶酶體膜、抑炎細胞聚集和吞噬快速效應:與ACTH之間的負反饋機制;大劑量激素的抗過敏。主要包括非基因的受體介導效應和生化效應兩類。4.免疫抑制與抗過敏作用

（1）免疫抑制

抑制免疫反應多個環(huán)節(jié):

1)抑制巨噬細胞對抗原的吞噬和處理

2)破壞淋巴細胞3)小劑量時抑制細胞免疫

4)大劑量時抑制體液免疫5)抑制炎癥反應

抑制免疫的機制:

①誘導淋巴細胞DNA降解

②影響淋巴細胞的物質代謝

③誘導淋巴細胞凋亡

④抑制核轉錄因子NF-KB活性

（2）抗過敏作用：

能減少過敏介質的產生，因而減輕過敏性癥狀5.抗休克作用

超大劑量GCs用于各種休克,尤感染中毒性休克

機制：三抗+強心+改善微循環(huán)

(1)抗炎，抗過敏是抗休克的基礎

(2)舒張痙攣血管，增強心肌收縮力

(3)穩(wěn)定溶酶體，減少心肌抑制因子(MDF)的形成

(4)提高對細菌內毒素的耐受力，但不中和外毒素

6.其他(1)退熱作用：用于嚴重的中毒型感染，不可濫用(2)血液與造血系統(tǒng)：三多

1)紅細胞、血紅蛋白含量增加

2)大劑量GCs使血小板含量增加

3)中性粒細胞含量增加，但降低其功能二少1)大劑量外源性GCs使淋巴細胞含量減少2)嗜酸，嗜堿細胞含量減少（3）中樞神經系統(tǒng)：

減少γ-GABA濃度，增加中樞神經系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠等。

偶可誘發(fā)精神失常。

（4）骨骼：大劑量長期應用可出現(xiàn)骨質疏松，尤其是脊椎骨，甚至發(fā)生壓縮性骨折、楔形及魚骨樣畸形。抑制成骨細胞活力，減少骨膠原合成，促進膠原和骨基質分解，骨質形成發(fā)生障礙。6.其他6.其他

（5）心血管:Cushing綜合征和高血壓

增加血管壁腎上腺受體的表達

（6）消化系統(tǒng)：活動性潰瘍不能用

胃酸、胃蛋白酶分泌增加

胃粘膜粘液分泌減少，上皮細胞轉換率減低

胃粘膜自我保護與修復能力減弱

利：提高食欲，促進消化

弊：誘發(fā)、加重潰瘍，潰瘍出血、穿孔

【臨床應用】

1.嚴重感染及炎癥

（1）嚴重急性感染如：中毒性菌痢、爆發(fā)性流腦、中毒性肺炎、重癥傷寒、敗血癥等。對嚴重感染治療應遵循的用藥原則：

①與足量有效的抗感染藥物合用。②早期應用、足量、短療程。③病毒、真菌性炎癥不用。1.嚴重感染及炎癥

（2）防止某些炎癥后遺癥：角膜潰瘍禁用

GCs減少炎性滲出,防止組織過度破壞,抑制粘連及瘢痕形成如：

腦炎、結核性腦膜炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎，損傷性關節(jié)炎以及燒傷后疤痕攣縮等。

眼科炎癥如：虹膜炎、角膜炎、視網膜炎、視神經炎等非特異性炎癥。

2.自身免疫性和過敏性疾病

（1）自身免疫性疾病風濕熱、風濕性心肌炎、風濕及類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征。（2）過敏性疾病蕁麻疹、枯草熱、血清病、血管神經性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘，GCs可作為輔助用藥。（3）異體組織、器官移植足量長期應用后，抑制對移植組織器官的排斥反應。

3.抗休克治療

適用于各種病因引起的休克，在與針對休克病因的治療措施聯(lián)合應用時，能幫助病人度過危險期。1）感染中毒性休克多選用，在有效抗菌藥物治療下，及早、短時間突擊使用大劑量GCs療效好。2）過敏性休克次選，可與首選藥腎上腺素合用。3）心源性、低血容量性休克，一般對因對癥治療后，可用。4.血液病

再生障礙性貧血、溶血性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥、紫癜、急性淋巴細胞性白血病等。

5.局部應用

對接觸性皮炎，濕疹、牛皮癬、眼前部炎癥等有效，不宜用于真菌感染。

6.替代療法(1)慢性腎上腺皮質功能不全原發(fā)性：腎上腺次全切除術后及腎上腺感染性、自身免疫性或出血創(chuàng)傷等疾病之后。繼發(fā)性：多為垂體病變引起。(2)急性腎上腺皮質功能不全（腎上腺危象）

【不良反應】

1.長期大量應用不良反應（1）類腎上腺皮質功能亢進綜合癥滿月臉，水牛背，向心性肥胖（脂代謝及分布異常）皮膚變薄、肌肉萎縮痤瘡、多毛浮腫，低血鉀，高血壓等高血糖，糖尿處理：停藥后可自行消退，必要時對癥處理，降壓，降糖，補鉀，低鹽高蛋白等。

1.長期大劑量用藥后的不良反應

(2)誘發(fā)或加重感染

GCs抑制機體防御功能,長期應用?？烧T發(fā)感染,或使?jié)撛诓≡顢U散，尤其在機體抵抗力下降時。

(3)消化系統(tǒng)并發(fā)癥

可誘發(fā)或加劇胃、十二指腸潰瘍，甚至消化道出血或穿孔（胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃腸粘膜的抵抗力）。

（4）心血管系統(tǒng)并發(fā)癥引發(fā)高血壓和動脈粥樣硬化。（5）骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、股骨頭缺血壞死（膽固醇增加，血脂阻塞骨終末動脈）等（6）糖尿病