藥物合成反應-1緒論

《藥物合成反應》緒論授課人：馮書曉一、教學目的在學習有關基礎課程后能系統(tǒng)地掌握化學藥物（包括某些精細化工產品）及其中間體制備中重要有機合成反應和合成設計原理，培養(yǎng)在實際藥物合成工作中的觀察分析、思維理解和獨立解決問題的能力。二、研究對象和內容以有機合成藥物為研究對象。研究藥物合成的基本反應和方法，討論反應機理，反應物結構、反應條件與反應方向、反應產物之間的關系，反應的主要影響因素、試劑特點，應用范圍與限制等。探討藥物合成反應的一般規(guī)律和特殊性質以及各基本反應之間的關系。三、學習重點有機分子骨架（碳架或雜環(huán)母核）建立和官能團轉化；化學選擇性、區(qū)域選擇性和立體選擇性。重點關注反應機理，反應物（試劑）的結構、反應條件和反應方向、反應產物之間的關系；保護基化學、不對稱合成、環(huán)合反應和有機金屬化合物的應用等。四、良好合成反應所具備的特點1.反應條件溫和、操作簡便、收率高。2.有較高的化學、區(qū)域和立體選擇性。3.適應性強、適用面廣，實用性好。4.原材料價廉易得，有豐富的來源。5.不產生公害，不污染環(huán)境。五、反應的選擇性問題反應的選擇性（selectivity）是指在某一給定條件下同一底物分子的不同位置或方向上都可能發(fā)生反應時生成幾種不同產物的傾向性。合成反應選擇性的影響因素：1.反應物或官能團特定的結構環(huán)境（構造、構型、構象環(huán)境）；同一種羥基，也可以因其構造或空間環(huán)境的不同而發(fā)生化學選擇性反應。例如：五、反應的選擇性問題五、反應的選擇性問題2.特定的反應試劑

金屬氫化物LiAlH4活性高，但選擇性差，它可把醛、酮、羧酸衍生物還原成醇（或胺）。而NaBH4活性差一些，但選擇性較高，尤其是對酰氯、醛、酮的還原較快，而對酯和硝基化合物幾乎不起作用。例如：五、反應的選擇性問題3.特定的催化劑

一般情況下醛基的活性比酮基高一些，在特定的條件下醛基可優(yōu)先反應，而在另外一些情況下也可使酮基優(yōu)先還原。例如：五、反應的選擇性問題4.特定的反應介質——反應的pH值當脂肪胺和芳胺共存時，可通過調節(jié)溶液的pH來進行選擇性單酰化。例如：五、反應的選擇性問題5.特定的反應溶劑五、反應的選擇性問題6.反應溫度五、反應的選擇性問題六、化學、區(qū)域和立體選擇性

化學（Chem-）選擇性選擇性的類型：

區(qū)域（Regio-）選擇性

立體（Stereo-）選擇性1、化學選擇性（chemoselectivity）是指不使用保護或活化等策略，使分子中多個相同或不同官能團發(fā)生某一個反應的傾向性，也就是指反應試劑對不同官能團或處于不同結構環(huán)境下的相同官能團的選擇性反應。六、化學、區(qū)域和立體選擇性六、化學、區(qū)域和立體選擇性烯鍵與炔鍵的選擇性:（1）親電加成化學選擇性：烯鍵＞炔鍵；（2）親核加成化學選擇性：烯鍵＜炔鍵；六、化學、區(qū)域和立體選擇性（3）氧化反應化學選擇性：烯鍵＞炔鍵；（4）還原反應化學選擇性：烯鍵＜炔鍵。六、化學、區(qū)域和立體選擇性2、區(qū)域選擇性（regioselectivity）也可稱位置選擇性，是指試劑對底物分子中兩種不同部位的進攻，從而生成不同位置異構產物的選擇情況，亦即使某個官能團化學環(huán)境中的某個特定位置起反應而其他位置不受影響的傾向性。如酮基的兩個α-位，不對稱環(huán)氧乙烷衍生物兩側位置上的選擇反應以及α,β-不飽和體系的1,2-和1,4-加成反應等。區(qū)域選擇性規(guī)律：如不對稱烯烴親電加成的馬氏規(guī)則、鹵代烴和醇類化合物的分子內消除反應中查依采夫規(guī)則、季銨堿熱消除反應中的霍夫曼規(guī)則、芳香環(huán)親電取代反應的定位規(guī)則。六、化學、區(qū)域和立體選擇性酮的區(qū)域選擇性反應：具有兩個不同α-碳的不對稱酮若在某一端的β-位上引入吸電子基，會使酮的α-位的亞甲基活化并優(yōu)先發(fā)生親核反應，從而得到區(qū)域選擇性反應的目的。六、化學、區(qū)域和立體選擇性介質的酸堿度對不對稱酮反應區(qū)域的影響：堿性介質中反應主要發(fā)生在取代基較少的α-碳上；酸性介質中反應主要發(fā)生在取代基較多的α-碳上。六、化學、區(qū)域和立體選擇性3、立體選擇性（stereoselectivity）：是指在給定條件下，產物為惟一的立體異構體或某種占優(yōu)勢的立體異構體。理論上可能生成兩種或兩種以上立體異構產物但實際上主要生成其中一種異構體的