口服緩釋制劑

口服緩控釋給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展黃桂華緩控釋給藥系統(tǒng)的研究始于20世紀(jì)50年代，1965年開(kāi)始有文獻(xiàn)發(fā)表，70年代被醫(yī)學(xué)界承認(rèn)，此后獲得了很大突破，上市藥品品種和制劑類(lèi)型逐步增多。在釋放系統(tǒng)中研究最多、發(fā)展最快的是口服緩釋、控釋制劑，是近代國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的重要方向，由于開(kāi)發(fā)周期短，投入較少，經(jīng)濟(jì)風(fēng)險(xiǎn)低，且因產(chǎn)品技術(shù)含量增加而附加價(jià)值明顯提高等優(yōu)點(diǎn)而被制藥工業(yè)看好。一、概述（一）緩釋、控釋制劑的概念、特點(diǎn)1．緩釋制劑（sustained-releasepreparations）系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按規(guī)定緩慢地非恒速釋放藥品，與其對(duì)應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率最少減少二分之一或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能明顯增加患者順應(yīng)性的制劑。2．控釋制劑（controlled-releasepreparations）系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按規(guī)定緩慢地恒速或靠近恒速地釋放藥品，與其對(duì)應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率最少減少二分之一或給藥頻率比普通制劑有所減少，血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn)，且能明顯增加患者順應(yīng)性的制劑。緩釋、控釋制劑之間的差別重要體現(xiàn)在兩個(gè)方面，其一是體外釋藥特性不同：控釋制劑是不受時(shí)間影響的恒速釋藥，即按零級(jí)動(dòng)力學(xué)規(guī)律釋放藥品；而緩釋制劑是準(zhǔn)時(shí)間變化先快后慢的非恒速釋藥，即按一級(jí)動(dòng)力學(xué)或Higuchi方程等規(guī)律釋放藥品。其二是體內(nèi)藥品動(dòng)力學(xué)特性不同：控釋制劑體內(nèi)血藥濃度在一定時(shí)間內(nèi)能維持在一種恒定的水平；而緩釋制劑達(dá)不到這樣的效果。3．緩釋、控釋制劑的特點(diǎn)（1）減少給藥次數(shù)，避免夜間給藥，增加病人用藥的順應(yīng)性。（2）血藥濃度平穩(wěn)，避免“峰谷”現(xiàn)象，避免某些藥品對(duì)胃腸道的刺激性，有助于減少藥品的毒副作用。（3）增加藥品治療的穩(wěn)定性。（4）可減少用藥總劑量，因此，可用最小劑量即可達(dá)成最大藥效。即使緩、控釋制劑有其優(yōu)越性，但仍存在某些弊端：緩控釋制劑是基于健康人群平均藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)制訂的給藥方案，在疾病狀態(tài)或藥品動(dòng)力學(xué)特性有所變化時(shí)，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；劑量調(diào)節(jié)靈活性減少，如果臨床上碰到某種特殊狀況（如出現(xiàn)較大副作用）往往不能立刻停止治療；設(shè)備和工藝費(fèi)用較普通制劑昂貴。(二)緩釋、控釋制劑的載體材料口服緩控釋制劑的載體材料，除賦形劑、附加劑外，重要有骨架材料和包衣材料等。1．骨架材料采用骨架技術(shù)制備緩控釋制劑的載體材料重要涉及親水凝膠骨架材料、溶蝕性骨架材料和不溶性骨架材料三大類(lèi)。（1）親水凝膠骨架材料重要是某些親水性聚合物，其特點(diǎn)是遇水或消化液后經(jīng)水合作用而膨脹，并在釋藥系統(tǒng)周邊形成一層稠厚的凝膠屏障，藥品能夠通過(guò)擴(kuò)散作用透過(guò)凝膠屏障而釋放，釋放速度因凝膠屏障的作用而延緩，材料的親水能力是控制藥品釋放的重要因素。慣用的親水凝膠骨架材料有：①天然膠，如海藻酸鹽、瓊脂、黃原膠、西黃蓍膠等；②非纖維素多糖類(lèi)，如甲殼素、甲殼胺、脫乙酰殼聚糖（殼聚糖）、卡波姆、半乳糖甘露聚糖等；③高分子聚合物，如聚維酮(PVP)、乙烯聚合物、丙烯酸樹(shù)脂、聚乙烯醇（PVA）等；④纖維素衍生物，如甲基纖維素（MC）、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素（HEC）等，其中HPMC（黏度4000Pa·s～100000Pa·s）最慣用。（2）溶蝕性骨架材料重要是疏水性強(qiáng)的脂肪類(lèi)或蠟類(lèi)物質(zhì)，其特點(diǎn)是在體溫下骨架逐步溶蝕，藥品從骨架中釋放，釋放速率取決于骨架材料的用量及溶蝕性。如果在溶蝕性骨架材料中加入硬脂酸鈉、三乙醇胺等溶蝕性的表面活性劑，可在不同程度上增加藥品的釋放速度。慣用的有動(dòng)物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂酸（十八酸）、硬脂醇（十八醇）、單硬脂酸甘油酯等。（3）不溶性骨架材料重要是不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物或無(wú)毒塑料。其特點(diǎn)是口服后不被機(jī)體吸取，骨架材料無(wú)變化地由糞便排出。慣用的有乙基纖維素（EC）、聚甲基丙烯酸酯、無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。其中EC是應(yīng)用最廣泛的水不溶性纖維素衍生物之一，在藥劑中有多個(gè)用途。在國(guó)際市場(chǎng)上EC有諸多新型號(hào)，如原則型4優(yōu)級(jí)（黏度3～5.5mPa·s）、原則型7優(yōu)級(jí)（黏度6～8mPa·s）、原則型10優(yōu)級(jí)（黏度9～11mPa·s）、原則型20優(yōu)級(jí)（黏度18～22mPa·s）、原則型100優(yōu)級(jí)*（黏度90～110mPa·s）等，供不同用途使用。制備控釋膜時(shí)，可選用原則型7、10及20優(yōu)級(jí)品，普通包衣時(shí)可選用中型號(hào)5、15或其混合物，制備微囊時(shí)可用原則型45或100優(yōu)級(jí)品，制粒時(shí)可用原則型10、20或45優(yōu)級(jí)品。2．包衣材料采用包衣技術(shù)制備緩控釋制劑的載體材料重要涉及胃溶型、腸溶型和不溶型材料。（1）胃溶型包衣材料慣用的有羥丙甲纖維素（HPMC，黏度3Pa·s～15Pa·s）2%～3%水溶液或30%～70%乙醇溶液、羥丙基纖維素（HPC）2%水溶液、聚維酮（PVP）5%～10%水溶液或5%～10%乙醇溶液、甲基纖維素（MC）、聚乙烯醇（PVA）和丙烯酸樹(shù)脂Ⅵ號(hào)等。（2）腸溶型包衣材料慣用的有醋酸纖維素酞酸酯（CAP)、羥丙甲基纖維素酞酸酯（HPMCP)、羥丙甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)、蟲(chóng)膠、玉米朊、EudragitL100和EudragitS100（即丙烯酸樹(shù)脂Ⅱ號(hào)和Ⅲ號(hào)）等。（3）不溶型包衣材料慣用的有乙基纖維素（EC）、醋酸纖維素（CA）、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸樹(shù)脂EudragitRL100和EudragitRS100等。乙基纖維素除在控釋包衣中廣泛應(yīng)用外，還能與其它纖維素聚合物，特別是與HPMC混合，能夠提高膜的韌性及增加片子表面的光澤，同時(shí)還可獲得適宜釋藥性能的包衣膜?，F(xiàn)在，市售的Surelease?和Aquacoat?均為采用乙基纖維素與適宜增塑劑或其它添加劑制成的水分散體型包衣材料。EudragitRL為高滲型丙烯酸樹(shù)脂，EudragitRS則為低滲型丙烯酸樹(shù)脂，兩者混合應(yīng)用可獲得不同滲入性的緩釋包衣膜，是應(yīng)用于緩控釋制劑最多的丙烯酸樹(shù)脂成膜材料。（三）緩、控釋制劑的釋藥原理緩控釋制劑釋藥原理涉及：溶出原理、擴(kuò)散原理、溶蝕與擴(kuò)散相結(jié)合的原理、滲入壓原理和離子交換作用。1．溶出原理藥品的溶出可用Noyse-whitney方程表達(dá)：（1）式中：為溶出速度；S為固體的表面積；D為藥品的擴(kuò)散系數(shù)；V為溶出介質(zhì)的體積；h為擴(kuò)散層厚度；CS為藥品溶解度即藥品飽和溶液的濃度；C為t時(shí)間藥品濃度。根據(jù)Noyse-whitney方程，通過(guò)減小藥品的溶解度，減少藥品的溶出速度，可使藥品緩慢釋放，達(dá)成延長(zhǎng)藥效的目的。運(yùn)用溶出原理達(dá)成緩釋作用的辦法諸多，慣用的辦法有：（1）將藥品制成溶解度小的鹽類(lèi)或酯類(lèi)：溶解度大的固體藥品在體內(nèi)吸取快，排泄也快速，顯效時(shí)間短。如果將其制成難溶性的鹽或酯類(lèi)，可延長(zhǎng)藥品在體內(nèi)的作用時(shí)間，達(dá)成長(zhǎng)效的目的。如臨床上慣用的抗菌藥紅霉素，普通藥品一天給藥4次（6h給藥一次），每次0.2～0.5g，制成紅霉素乳糖酸鹽注射液后，12h給藥一次，每次劑量為0.1～0.2g；青霉素鉀（鈉）鹽與普魯卡因生成青霉素普魯卡因鹽（1:250），作用時(shí)間由原來(lái)5h延長(zhǎng)到12h。（2）與高分子化合物生成難溶性鹽類(lèi)：鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等均為高分子材料，均可與生物堿類(lèi)形成難溶性鹽，其藥效比母體藥品延長(zhǎng)。堿性蛋白（如魚(yú)精蛋白）與胰島素結(jié)合成溶解度較小的魚(yú)精蛋白胰島素，加入鋅鹽生成魚(yú)精蛋白鋅胰島素，藥效從6h延長(zhǎng)到18～24h。（3）控制顆粒大?。核幤返娜艹鏊俣扰c其表面積有關(guān)，難溶性藥品顆粒直徑增加，表面積減小，吸取速度減慢。例如超慢性胰島素中所含胰島素鋅晶粒大部分超出10μm，其作用時(shí)間可達(dá)30h，半慢性胰島素中所含胰島素鋅晶粒大部分超出2μm，作用時(shí)間僅為12～14h。再如口服微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水楊酸的量為203.4mg，而服用相似劑量未經(jīng)微粉化的阿司匹林8h后排泄到尿中水楊酸的量?jī)H為149.9mg。2．?dāng)U散原理藥品以擴(kuò)散作用為主釋放藥品的過(guò)程可用Fick’s第一擴(kuò)散定律表達(dá)。（2）式中：為釋放速度；A為表面積；D為擴(kuò)散系數(shù)；K為藥品在膜與囊心之間的分派系數(shù)；L為包衣層厚度；△C為膜內(nèi)外藥品濃度之差。藥品擴(kuò)散涉及三個(gè)方面：①通過(guò)水不溶性膜擴(kuò)散；②通過(guò)含水性孔道的膜擴(kuò)散；③通過(guò)聚合物骨架擴(kuò)散。運(yùn)用擴(kuò)散原理達(dá)成緩控釋作用的辦法有：包衣、制成微囊、制成不溶性骨架片、增加黏度以減小擴(kuò)散速度、制成乳劑和植入劑等。（1）包衣隨著輔料行業(yè)突飛猛進(jìn)的發(fā)展，高分子材料不停引入制劑工業(yè)，使用包衣法制備緩、控釋片劑、膠囊劑越來(lái)越趨向合理化，釋藥速率更抱負(fù)化。例如將含藥顆?；蛐⊥璺殖扇舾煞?，分別包上不同厚度或不同釋藥性能的衣料，然后按照一定比例組合在一起得到釋藥速度不同的緩釋制劑，裝入膠囊或壓制成片，其釋藥特性由包衣材料性能或包衣厚度決定，同種材料包衣厚度不同，顆?；蛐⊥璧尼屗幩俾什煌?，不同釋藥速率的顆?；蛐⊥杞M合后釋藥曲線(xiàn)靠近于正態(tài)分布。（2）制成微囊微囊是由囊材和囊心物構(gòu)成的，囊材分為天然的、合成的和半合成的高分子材料，由囊材包裹藥品形成微囊的技術(shù)稱(chēng)為微型包囊術(shù)，囊膜相稱(chēng)于半透膜，在胃腸道中水分可自由進(jìn)入囊膜內(nèi)，溶解囊內(nèi)藥品形成飽和溶液，通過(guò)擴(kuò)散作用釋放藥品。釋藥速度由囊膜厚度、孔徑及彎曲程度決定。（3）制成不溶性骨架片以不溶性的無(wú)毒塑料為骨架材料與藥品制成片劑，通過(guò)胃腸道將所含的藥品釋出，而片劑骨架無(wú)變化地隨糞便排出。水溶性藥品較適于制備這類(lèi)骨架片。（4）增加黏度以減小擴(kuò)散速度增加黏度以延長(zhǎng)藥品作用的辦法重要用于注射劑、滴眼劑或其它液體制劑。其重要理論根據(jù)是Fick’s第一擴(kuò)散定律，式(15-3)中的D為擴(kuò)散系數(shù)。(3)(4)式中：R為氣體常數(shù)；T為絕對(duì)溫度；N0為阿佛加德羅常數(shù)；f為摩擦系數(shù)；η為介質(zhì)的黏度。由此可知，溶液的黏度越大，藥品擴(kuò)散阻力越大，擴(kuò)散速度越慢。增加溶媒黏度的重要辦法是在溶液中加入適宜的高分子材料，如3%CMC用于普魯卡因注射液，使止痛時(shí)間延長(zhǎng)至24h；將1.4%PVA用于2%毛果蕓香堿滴眼劑中，作用時(shí)間由28min延長(zhǎng)至50min等。（5）制成乳劑將水溶性藥品制成W/O型乳劑，在體內(nèi)水相中的藥品先向油相擴(kuò)散，再由油相分派到體液，達(dá)成長(zhǎng)效作用。3．溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合 親水凝膠骨架片已廣泛用于緩控釋制劑的研究，其釋藥過(guò)程包含下列幾個(gè)環(huán)節(jié)：骨架片遇消化液表面潤(rùn)濕、吸水后膨脹形成凝膠層；表面藥品向消化液中擴(kuò)散；凝膠層繼續(xù)水化骨架溶脹，凝膠層增厚延緩藥品釋放；骨架同時(shí)溶蝕，水分繼續(xù)向片芯滲入，骨架完全溶蝕，藥品全部釋放。4．滲入壓原理（見(jiàn)第二部分）5．離子交換作用離子交換作用通過(guò)樹(shù)脂交換進(jìn)行。慣用的樹(shù)脂由水不溶性交聯(lián)聚合物構(gòu)成，聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基團(tuán)，藥品可結(jié)合在樹(shù)脂上。當(dāng)帶有合適電荷的離子與離子交換團(tuán)接觸時(shí)，通過(guò)交換將藥品游離釋放出來(lái)。如陽(yáng)離子交換樹(shù)脂與有機(jī)胺類(lèi)藥品的鹽交換，或陰離子交換樹(shù)脂與有機(jī)酸鹽交換，即成藥樹(shù)脂。干燥的藥樹(shù)脂制成膠囊劑或片劑供口服，在胃腸液中，藥品再被交換而釋放于消化道中。維生素B類(lèi)、煙酸、泛酸、葉酸和麻黃堿、阿托品、苯丙酸、異丙嗪等均曾制成藥樹(shù)脂。離子交換樹(shù)脂的交換容量甚小，故劑量大的藥品不適于制成藥樹(shù)脂。（四）緩、控釋制劑的設(shè)計(jì)1．藥品選擇（1）根據(jù)臨床應(yīng)用選擇藥品制備緩釋、控釋制劑的首選藥品是抗心率失常藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗組胺藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯?、鐵鹽、氯化鉀等，如維拉帕米（t1/2=2.5～5.5h）、普萘洛爾（t1/2=3.1～4.5h）、茶堿（t1/2=3～8h）等。（2）根據(jù)藥品理化特性及藥品動(dòng)力學(xué)特性選擇藥品制備緩釋、控釋制劑最佳條件是半衰期適中的藥品（如t1/2=2～8h）；一次給藥劑量0.5～1.0g的藥品；油水分派系數(shù)適中的藥品；溶解度不不大于1.0g/L的藥品；不會(huì)引發(fā)大的不良反映的藥品；最佳在整個(gè)消化道都有吸取的藥品。普通認(rèn)為，含有以下特性的藥品不適宜制備緩、控釋制劑：一次劑量很大（如>0.5g）；藥理活性強(qiáng)；溶解度小或受pH影響明顯；吸取不規(guī)則或受生理因素影響明顯；t1/2很短（t1/2<1h）或很長(zhǎng)（t1/2>24h）；有特定吸取部位；臨床應(yīng)用時(shí)劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥品等。另外，抗生素類(lèi)藥品，由于其抗菌效果依賴(lài)于峰濃度，加之耐藥性問(wèn)題，普通不適宜制成緩控釋制劑。但是，上述認(rèn)識(shí)并非原則，由于制劑技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)口服緩控釋制劑藥品的選擇已發(fā)生了某些觀(guān)念性的變化，許多限制已被打破。如普萘洛爾、維拉帕米等首過(guò)作用強(qiáng)的藥品制成了緩控釋制劑；硝酸甘油半衰期很短，也可制成每片2.6mg的控釋片；地西洋（安定）半衰期長(zhǎng)達(dá)32h，USP也收載有緩釋制劑產(chǎn)品，卡馬西平(tl／2=36h)、非洛地平((tl／2=22h)等半衰期長(zhǎng)的藥品、苯氯布洛芬(劑量700mg，片重1g)等劑量大的藥品、頭孢氨芐、頭孢克洛、慶大霉素等抗生素均制成了緩控釋制劑；可待因、嗎啡等成癮性藥品也制成了緩、控釋制劑。2．給藥間隔時(shí)間選擇緩、控釋制劑的相對(duì)生物運(yùn)用度普通應(yīng)在普通制劑的80%~120%范疇內(nèi)，若藥品的吸取部位重要在小腸，宜設(shè)計(jì)12h給藥一次的緩、控釋制劑；若藥品除小腸外，在大腸也有一定吸取，則可考慮設(shè)計(jì)24h給藥一次的緩、控釋制劑。緩控釋制劑峰谷濃度比明顯不大于普通制劑，普通t1/2短，治療指數(shù)小的藥品，可設(shè)計(jì)12h服藥一次；t1/2長(zhǎng)，治療指數(shù)大的藥品，可設(shè)計(jì)24h給藥一次的緩控釋制劑。個(gè)別藥品根據(jù)需要也能夠設(shè)計(jì)成較短用藥時(shí)間的緩釋制劑，如國(guó)外銷(xiāo)售的美沙芬緩釋膠囊，每8h給藥1次，這可能對(duì)某些半衰期很短的藥品是另一種選擇，即使服藥次數(shù)并沒(méi)有減少，但副作用將因平穩(wěn)了血藥濃度而減小。3．劑量設(shè)計(jì)緩、控釋制劑劑量的設(shè)計(jì)普通有兩種辦法，其一是經(jīng)驗(yàn)辦法，即根據(jù)普通制劑的使用方法和用量，擬定緩控釋制劑的劑量，如普通制劑每天用藥4次，每次劑量為15mg，制成緩、控釋制劑一天用藥一次，則劑量為60mg。但該法設(shè)計(jì)的劑量不精確，如欲得到抱負(fù)的血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)，緩控釋制劑的劑量設(shè)計(jì)可采用第二種辦法，即運(yùn)用藥品動(dòng)力學(xué)參數(shù)，根據(jù)需要的血藥濃度和給藥間隔設(shè)計(jì)緩控釋制劑的劑量。4.安全性設(shè)計(jì)某種藥品的緩控釋制劑，要盡量查閱或理解該藥品的安全性范疇（如最低有效濃度、最低中毒濃度等），根據(jù)這種安全范疇（或稱(chēng)為治療指數(shù)）的大小，來(lái)選擇適宜的方式制備緩控釋制劑，使其釋藥效果符合藥品的安全范疇。普通狀況下，治療指數(shù)越大，表達(dá)該藥越安全。對(duì)于治療指數(shù)小，治療濃度的安全范疇窄的藥品，在設(shè)計(jì)緩控釋制劑時(shí)應(yīng)精確控制劑型中藥品的釋放，避免藥品大量突釋或釋藥速率過(guò)快造成血藥濃度超出其最低中毒濃度，引發(fā)對(duì)應(yīng)的毒副作用。二、口服緩、控釋給藥系統(tǒng)的發(fā)呈現(xiàn)狀（一）膜控型緩控釋給藥體系膜控型緩控釋給藥體系即膜控型緩控釋制劑是將藥品制成合適劑型（如片劑、顆粒、小丸或藥品粉末）包裹在一定厚度的衣膜內(nèi)，通過(guò)包衣膜來(lái)控制和調(diào)節(jié)藥品釋放速率和釋藥行為的一類(lèi)釋藥系統(tǒng)。對(duì)于這類(lèi)釋藥系統(tǒng)，不同性質(zhì)的成膜材料的選擇、包衣膜中多個(gè)添加組分的選擇以及膜控制劑的制備辦法都會(huì)對(duì)釋藥系統(tǒng)的釋藥行為產(chǎn)生極大的影響。1．釋藥原理膜控型緩、控釋制劑的釋藥原理，重要遵從Fick’s第一擴(kuò)散定律。如將準(zhǔn)備壓片的顆粒分成若干份，分別包上不同厚度或不同釋藥性能的衣料，然后制成片劑。服藥后片劑崩解，不包衣料的顆粒中的藥品快速釋放達(dá)成有效血藥濃度，包有不同厚度或不同釋藥性能的衣料的顆粒則按藥品在體內(nèi)代謝消除的需求而釋放供應(yīng)藥品，以維持在某一抱負(fù)水平。也可在片芯外面包多層衣料，如兩層衣料，內(nèi)層為控釋膜以控制藥品的釋放，外層為含藥的水性衣料，可快速釋放作為速釋部分。另外，也可在骨架片表面再行包衣，使藥品釋放更合理。2．影響釋藥的因素影響釋藥的因素重要是片芯和包衣液的性質(zhì)。片芯的性質(zhì)如藥品的性質(zhì)、片芯所用的輔料和片芯的硬度等，若藥品和輔料疏水性強(qiáng)、片芯硬度大，則藥品的釋放速率會(huì)減慢，顆粒越大，則比表面積越小，藥品的釋放即越慢；包衣液的性質(zhì)如包衣液的構(gòu)成、包衣層的厚度等，包衣液的疏水性越強(qiáng)或包衣層越厚（即包衣液用量大），則藥品釋放慢。因此，因綜合考慮影響釋藥的因素。3．包衣膜處方設(shè)計(jì)膜控型緩控釋制劑重要是通過(guò)包衣膜來(lái)控制和調(diào)節(jié)藥品釋放速率，包衣材料普通不能單獨(dú)包衣形成包衣膜，必須進(jìn)行處方配制成包衣液，采用一定的工藝形成含有一定滲入性和機(jī)械性的衣膜。包衣液的構(gòu)成普通涉及成膜材料、溶劑、增塑劑、致孔劑、著色劑/遮蓋劑、抗黏劑等。（1）成膜材料慣用的成膜材料有胃溶型、腸溶型和不溶型（見(jiàn)第一節(jié)），多個(gè)成膜材料成分理化性質(zhì)相差很大，在選擇時(shí)首先要考慮包衣材料在胃腸道的釋放部位，以及聚合物在包衣溶劑及胃腸生理環(huán)境的溶解度，水汽通透性、黏性及機(jī)械性能等。（2）包衣溶劑慣用的溶劑有水、醇類(lèi)、酮類(lèi)、酯類(lèi)和氯化烴類(lèi)。由于多個(gè)溶劑的蒸發(fā)潛熱不同，包衣操作時(shí)，有不同的蒸發(fā)速率，并且成膜材料的溶脹及鏈的松弛程度均受到溶劑的影響，會(huì)直接影響膜的質(zhì)量，故而溶劑系統(tǒng)在很大程度上決定了最后形成衣膜的性質(zhì)和特點(diǎn)。選擇溶劑的首要條件是其必須與成膜材料互相作用良好，即成膜材料在溶劑中能最佳和最大范疇地溶解。普通認(rèn)為成膜材料最適宜的溶劑應(yīng)能使聚合物在溶液中獲得最大的伸展，形成的膜含有最大的粘結(jié)或內(nèi)聚強(qiáng)度，從而使膜含有最佳的機(jī)械強(qiáng)度。普通成膜材料難溶于水，故慣用有機(jī)溶劑進(jìn)行薄膜包衣，其優(yōu)點(diǎn)是系統(tǒng)操作周期短，對(duì)熱不穩(wěn)定的藥品應(yīng)用價(jià)值較高。但由于有機(jī)溶劑存在著明顯的缺點(diǎn)，例如易燃、易爆、污染空氣，毒性較大以及殘留量等問(wèn)題限制了其進(jìn)一步的發(fā)展。因此，以水為分散介質(zhì)的包衣液現(xiàn)在已成為緩、控釋包衣制劑的重要材料，如Surelease?、Aquacoat?和歐巴代Ⅱ等，它的最大優(yōu)點(diǎn)是徹底革除有機(jī)溶劑、固體含量高、粘度低、易操作、成膜快等。但水性包衣也存在一定的缺點(diǎn)：易受微生物污染，操作時(shí)間的延長(zhǎng)給濕熱敏感的藥品帶來(lái)不利；易溶性藥品在包衣過(guò)程中可能會(huì)遷移到膜中而使穩(wěn)定性受到影響等；容易使敏感性藥品活性削弱，如胰腺酶的腸溶小丸，在使用水性包衣技術(shù)時(shí)這種酶會(huì)失去13%到23%的活性，而使用有機(jī)溶劑包衣平均失活才5%。（3）增塑劑增塑劑與聚合物有良好的柔和性，互相反映后可減少高分子聚合物中鄰近分子之間鏈交纏程度，減少?gòu)椥韵禂?shù)，從而改善聚合物的機(jī)械強(qiáng)度，提高包衣膜的性能。慣用的增塑劑可分為水溶性和脂溶性增塑劑兩大類(lèi)。水溶性增塑劑慣用的有丙二醇、甘油、聚乙二醇（PEG）等；脂溶性增塑劑慣用的有三醋酸甘油酯（TA）、蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯（DEP）、葵二酸二丁酯（DBS）、檸檬酸三丁酯（TBC）、檸檬酸三乙酯（TEC）、硅油和司盤(pán)等。DEP、DBS、TBC、TEC、TA等均可作為EC水性包衣液的增塑劑，水溶性增塑劑雖溶于水，但與EC的相溶性較差，不能進(jìn)入EC內(nèi)部而起到增塑作用，普通不被選用。同一種成膜材料，所用的增塑劑種類(lèi)和用量不同，會(huì)得到不同性質(zhì)的包衣膜。水分散包衣液，如果增塑劑用量太少，不能克服膠乳粒子變形的阻力，成果會(huì)形成不完整或不持續(xù)的衣膜；而增塑劑用量過(guò)大，由于聚合物薄膜太軟，而引發(fā)包衣制劑的聚集、粘連和流動(dòng)性差，包衣時(shí)難以操作，也不能獲得完整的衣膜。增塑劑在包衣溶液處方中的濃度由許多因素決定，涉及聚合物的性質(zhì)、使用辦法以及處方中所用的其它附加劑的性質(zhì)。普通增塑劑的慣用濃度相稱(chēng)于聚合物重量的15％～30％。對(duì)特定的包衣溶液或分散體中的最合用量，則必須通過(guò)細(xì)致的實(shí)驗(yàn)才干擬定。（4）致孔劑無(wú)滲入性或低滲入性成膜材料（如醋酸纖維素或乙基纖維素等）單獨(dú)制成的包衣膜，往往對(duì)水分或藥品的通透性很低，難以滿(mǎn)足釋藥的規(guī)定，故常在這些材料的包衣液中加入水溶性的物質(zhì)，來(lái)增加包衣膜的通透性，以使制成的制劑獲得所需的釋藥速率。慣用的致孔劑為：PEG類(lèi)、PVP、蔗糖、鹽類(lèi)以及其它水溶性成膜材料如HPMC、HPC等。有時(shí)，也將部分藥品加在包衣液中作致孔劑，同時(shí)這部分藥品又起速釋作用。當(dāng)含致孔劑的緩釋包衣制劑與水或消化液接觸時(shí)，衣膜上的致孔劑逐步溶解，將使膜形成微孔或海綿狀構(gòu)造，從而增加了介質(zhì)和藥品的通透性。（5）其它包衣液處方中除以上某些成分外，有時(shí)還需加入抗粘劑、著色劑、消泡劑、穩(wěn)定劑等。如EC水膠乳包衣液中加表面活性劑十二烷基硫酸鈉為穩(wěn)定劑，二甲基硅油為消泡劑。在以有機(jī)溶劑制成的包衣液處方中加入少量（普通為包衣液體積的1%～3%）滑石粉、硬脂酸鎂、二氧化硅、二氧化鈦等抗粘劑，能夠有效地避免包衣過(guò)程中易于出現(xiàn)的粘連結(jié)塊等問(wèn)題，從而能夠減少包衣工藝操作難度，縮短操作時(shí)間。3．膜控型緩、控釋制劑的制備辦法（1）包衣片劑的制備將藥品運(yùn)用常規(guī)的辦法制成片芯，然后將包衣材料溶液用高效噴霧器（持續(xù)性或間隙性方式）噴霧包于片芯上，在片芯表面包上合適厚度的衣膜。包衣材料用量普通用衣膜增重來(lái)替代衣膜厚度進(jìn)行控制?，F(xiàn)在普通用改善的包衣鍋如高效包衣鍋、加檔板包衣鍋及埋管式噴霧包衣鍋進(jìn)行包衣。高效包衣鍋是在鍋壁上開(kāi)數(shù)千個(gè)小孔，孔徑約1.5mm，熱空氣通過(guò)小孔吹人鍋內(nèi)，可大大提高包衣效率。高效包衣鍋僅合用于片劑包衣，埋管式噴霧包衣是在普通包衣鍋的底部裝有通入包衣溶液、壓縮空氣和熱空氣的埋管，僅合用于以水為分散介質(zhì)的混懸型包衣液，由于噴霧包衣持續(xù)操作，可縮短包衣時(shí)間，能用于小粒子的包衣。（2）包衣顆粒與包衣小丸的制備流化床包衣法是緩釋顆粒和小丸包衣慣用的辦法。是借助急速上升的空氣流使片劑、小丸劑或顆粒等在包衣室內(nèi)處在懸浮流化狀態(tài)，同時(shí)將包衣液以霧狀噴入，使之包裹在制劑表面，并被不停通入的熱空氣所干燥，重復(fù)包衣直至所需厚度。其特點(diǎn)是操作持續(xù)，進(jìn)料和出料不必停止操作；操作時(shí)流床濕度易于控制并能很快達(dá)成等溫條件?，F(xiàn)在慣用于緩釋包衣的流床類(lèi)型有：頂噴造粒和包衣兩用的流化床；底噴包衣流化床及旋轉(zhuǎn)式流化床等。旋轉(zhuǎn)式流化床以其獨(dú)特的空氣流型結(jié)合離心力使之既合用于造粒又可包衣，能均勻地混合物料，制成粒度重現(xiàn)性好的球形顆粒。（3）壓制包衣法壓制包衣法是將聚合物包衣材料粉末加入適量輔料，制成顆粒后直接經(jīng)包衣壓片機(jī)壓包在片芯表面，但此法需要特殊的由兩臺(tái)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)構(gòu)成的包衣壓片機(jī)。（4）熱熔包衣法本法是采用熔點(diǎn)較低的聚合物材料，將其加熱后成液態(tài)或粘流態(tài)，噴灑與丸心或顆粒表面，再使之冷卻成膜?，F(xiàn)在，該法尚處在研究階段，所報(bào)道的應(yīng)用實(shí)例尚少。(二)骨架緩、控釋給藥體系骨架型緩控釋給藥體系即骨架型緩控釋制劑，系指藥品根據(jù)溶出、擴(kuò)散、離子交換等原理，與一種或多個(gè)骨架材料通過(guò)壓制或融合技術(shù)制成片狀、小丸、小?；蚱渌问降墓腆w制劑稱(chēng)為骨架型制劑，骨架呈多孔型或無(wú)孔型。運(yùn)用骨架技術(shù)制備的骨架片，慣用的有溶蝕性骨架片、親水性凝膠骨架片和不溶性骨架片。1．親水性凝膠骨架片（1）釋藥機(jī)理親水凝膠骨架片釋藥機(jī)制即溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合，即藥品擴(kuò)散和凝膠骨架溶蝕的綜合效應(yīng)。即將藥品包埋于親水性纖維素類(lèi)高分子材料骨架中制成的骨架片稱(chēng)為親水性凝膠骨架片，藥品的釋放與藥品性質(zhì)有關(guān)。親水凝膠遇水后形成凝膠層，水溶性藥品的釋放速度取決于藥品通過(guò)凝膠層的擴(kuò)散速度，而水中溶解度小的藥品，釋放速度由凝膠層的逐步溶蝕速度所決定，不管哪種釋放機(jī)制，凝膠最后完全溶解，藥品全部釋放。（2）影響釋藥的因素影響親水凝膠骨架片中藥品釋放速率的因素諸多，歸納起來(lái)可總結(jié)為下列幾點(diǎn)：①藥品的性質(zhì)及在處方中的含量；②骨架材料的理化性質(zhì)、用量、黏度及粒徑；③附加劑的種類(lèi)與用量；④制備工藝的影響，如制備辦法、壓力、片劑的形狀及大小等。藥品的水溶性不同，釋藥機(jī)制也不同。對(duì)水溶性藥品重要以藥品的擴(kuò)散和凝膠層的不停溶蝕為主，對(duì)難溶性藥品則以骨架溶蝕為主。（3）制備辦法親水性凝膠骨架片的制備工藝與普通片差別不大，普通采用濕顆粒壓片法、干顆粒壓片法和粉末直接壓片法等，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)樸，普通片劑生產(chǎn)的設(shè)備即可滿(mǎn)足規(guī)定。通過(guò)調(diào)節(jié)骨架的構(gòu)成等可變化凝膠層的特性，較方便地獲得含有抱負(fù)釋藥特性的處方，片劑發(fā)生崩解的可能性極小，服用安全。另外，該骨架片是一均勻系統(tǒng)，不會(huì)因處方構(gòu)成或生產(chǎn)工藝的微小變化而對(duì)藥品的釋放性能產(chǎn)生重大影響?！獋€(gè)成功的親水性骨架片處方選用的高分子材料必須能快速水合形成凝膠層，以使片劑服用后不會(huì)快速崩解，增加處方中高分子材料的比例可增加形成凝膠的黏度，造成藥品的擴(kuò)散速度減慢而使藥品釋放減慢。以HPMC為骨架材料制備的骨架片，當(dāng)處方中含20％HPMC可達(dá)成滿(mǎn)意的藥品釋放速度，但必須考慮片劑中其它填充劑、黏合劑和崩解劑的影響。以HPMC為親水性基質(zhì)延緩藥品緩釋的例子諸多，如對(duì)乙酰氨基酚格列吡嗪、硫酸奎尼丁、雙氯酚酸鈉緩釋片等。2．溶蝕性骨架片（1）釋藥機(jī)理將藥品包埋于溶蝕性骨架材料中制成的骨架片，其釋藥機(jī)制是通過(guò)孔道擴(kuò)散與骨架的溶蝕控制藥品釋放，可加入親水性表面活性劑或水溶性材料調(diào)節(jié)釋藥速度。如生物溶蝕性骨架片，處方構(gòu)成為硬脂醇、巴西棕櫚蠟和PVP，將PVP作為致孔劑加入到硬脂醇與巴西棕櫚蠟熔融狀態(tài)的混合物中，再加入藥品混合均勻，凝固后制粒壓片。成果表明在8h內(nèi)，含5%致孔劑的骨架緩釋片比不加致孔劑的對(duì)照緩釋片體外釋放百分率增加37%，加20%致孔劑時(shí)釋放百分率增加55%。致孔劑的添加量在10%～20%時(shí)，釋藥速率最佳。（2）影響釋藥的因素溶蝕性骨架片的釋藥速率與骨架材料的性質(zhì)、用量、藥品的性質(zhì)及在處方中的含量、藥品顆粒大小、致孔劑的性質(zhì)與用量、片劑大小、工藝過(guò)程等因素有關(guān)，pH、消化酶對(duì)脂肪酸的水解影響很大，如棕櫚酸甘油酯（單、雙、三元酯）對(duì)磺胺的緩釋作用，其緩釋效果是按單酯、雙酯、三酯的次序依次遞增的。（3）制備辦法將藥品包埋于緩慢溶蝕骨架中制備溶蝕性骨架片的辦法有三種：溶劑蒸發(fā)法即將藥品與輔料的溶液或分散體蒸發(fā)除去溶劑，干燥、制粒、壓片；熔融法即將藥品與輔料直接加入熔狀態(tài)的蠟質(zhì)骨架材料中（溫度控制在略高于蠟質(zhì)熔點(diǎn)），然后將混合物冷凝、固化、粉碎成一定粒度、壓片；熱混正當(dāng)即將藥品與十六醇在玻璃化溫度（60℃）混合，團(tuán)塊用玉米脘醇溶液制粒后壓片。3．不溶性骨架片（1）釋藥機(jī)理以不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物或無(wú)毒塑料為材料制成的片劑，其藥品釋放重要分為三步：①消化液滲入骨架孔內(nèi)；②藥品溶解；③藥品自骨架孔道釋出。在藥品釋出和制劑通過(guò)胃腸道后，壓制片仍能保持原來(lái)形狀，釋藥后的惰性骨架隨糞便排出。不溶性骨架片慣用的骨架材料有EC、聚甲基丙烯酸酯、無(wú)毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物或無(wú)毒塑料。由于脂溶性藥品自骨架內(nèi)釋出速度過(guò)緩，因而只有水溶性藥品適于制備此種骨架片，釋藥機(jī)制可用Higuchi方程描述。（2）影響釋藥的因素釋藥速度可通過(guò)藥品在骨架中的起始濃度，藥品的溶解度，骨架的空隙率、曲率，制備骨架時(shí)的溶劑系數(shù)以及骨架材料等參數(shù)來(lái)控制。而難溶性藥品自骨架中釋放速率很慢，不考慮制成此種骨架緩釋制劑。另外，該類(lèi)片劑有時(shí)釋放不完全，大量藥品包含在骨架中，因此，大劑量的藥品也不適宜制成這類(lèi)緩釋制劑。（3）制備辦法不溶性骨架片的制備辦法諸多，普通采用將藥品與不溶性骨架材料混合后制顆粒，再壓片。制顆粒的辦法有：①用有機(jī)溶劑如乙醇、丙酮和二氯甲烷等為潤(rùn)濕劑制粒；②用溶于有機(jī)溶劑的骨架材料溶液如EC的乙醇溶液作黏合劑制粒；③在骨架材料的有機(jī)溶液中添加其它聚合物如PVP為黏合劑制粒；④將藥品溶于有機(jī)溶媒為潤(rùn)濕劑制粒；⑤將藥品溶于含骨架材料的溶液中，將溶媒蒸發(fā)后即得藥品在骨架材料中的固體分散體，粉碎制粒后壓片；⑥在藥品顆粒中加入一定量骨架材料的粉粒，混合后直接壓片。為了調(diào)節(jié)釋藥速率，可在處方中加入電解質(zhì)（最大用量可大片重的30%）、糖類(lèi)和親水凝膠（最大用量可大片重的10%）等。（三）滲入泵控釋給藥體系滲入泵型控釋給藥體系是用滲入壓原理制成的一類(lèi)制劑?？诜B入泵片以其獨(dú)特的釋藥方式和穩(wěn)定的釋藥速率引發(fā)人們的普遍關(guān)注，是現(xiàn)在應(yīng)用最為廣泛的滲入泵制劑。1．滲入泵控釋給藥體系的分類(lèi)（1）單室滲入泵又稱(chēng)初級(jí)滲入泵，普通用于易溶性藥品。片芯是由藥品和含有高滲入性物質(zhì)構(gòu)成，包衣膜多是由醋酸纖維素或乙基纖維素等高分子材料形成的剛性半透膜，半透膜上普通用激光或其它機(jī)械力打一小孔作為藥品的輸出通道?？诜笪改c道的水分通過(guò)半透膜進(jìn)人片芯，形成藥品的飽和溶液或混懸液，加之高滲入輔料溶解，膜內(nèi)外存在較大的滲入壓差，從而將藥液以恒定速率擠出釋藥孔。（2）多室滲入泵多用于難溶性藥品。普通最少由藥室和動(dòng)力室兩室構(gòu)成。藥室是由藥品和可溶性輔料或藥品的混懸液構(gòu)成，動(dòng)力室是由某些可溶脹的高分子材料構(gòu)成。使用時(shí)，水分由半透膜進(jìn)入到動(dòng)力室，使得高分子材料吸水膨脹，從而擠壓藥室使藥品由釋藥小孔釋放。如德國(guó)拜耳公司開(kāi)發(fā)的硝苯地平控釋片即為雙室型滲入泵片。（3）三層滲入泵三層滲入泵片是由中間推動(dòng)層和兩邊兩層藥室構(gòu)成，三層外邊包了一層半透膜，每個(gè)藥室各有一釋藥孔。當(dāng)水分進(jìn)入到推動(dòng)層后，推動(dòng)層膨脹，使藥品從兩個(gè)藥室釋放出來(lái)。此系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是避免了某些藥品從一種小孔釋放時(shí)產(chǎn)生的胃腸道黏膜副作用。（4）微孔型滲入泵激光打孔有可能使膜灼燒或使孔徑大小不一，當(dāng)釋藥孔道較少時(shí)，釋藥孔道易在胃腸道被堵塞而造成無(wú)規(guī)則釋藥。近年有人在成膜材料中加人致孔劑水溶性物質(zhì)改善膜的通透性，制成微孔型滲入泵。變化致孔劑的用量可調(diào)節(jié)膜上微孔，從而控制釋藥速度。滲入泵制劑也有其局限性之處，如制備工藝復(fù)雜、不易工業(yè)化生產(chǎn)。因此設(shè)計(jì)簡(jiǎn)樸且易于工業(yè)化生產(chǎn)的滲入泵制劑是滲入泵制劑的發(fā)展方向,激光打孔技術(shù)的發(fā)展也必將推動(dòng)滲入泵制劑的發(fā)展；另外,某些基于滲入原理的制劑如微丸系統(tǒng)也是滲入泵制劑的重要發(fā)展方向之一。2．滲入泵控釋給藥體系處方設(shè)計(jì)（1）藥品的選擇滲入泵制劑合用于治療窗窄、生物半衰期短或刺激性大的藥品，對(duì)水中不穩(wěn)定的藥品不合用，滲入泵對(duì)藥品的水溶性有一定的規(guī)定，包封于滲入泵中的藥品溶解度應(yīng)在0.05~0.3g/ml范疇內(nèi)，以保持合適的恒速釋藥和零級(jí)釋藥分?jǐn)?shù)。溶解度不不大于0.3g/ml者，需要加某些輔料使其溶解度減少。如地爾硫卓37℃的溶解度為0.59g/m1，在己二酸、檸檬酸等的存在下，將適量NaCl與地爾硫卓一起制成片核，再包封于含致孔劑山梨醇的醋酸纖維素半透膜內(nèi)，制成的滲入泵片遇水時(shí)，地爾硫卓被1mol/L的NaCl溶液包圍，且能保持16h。本地爾硫卓的溶解度減少為0.155g/m1時(shí)，零級(jí)釋藥分?jǐn)?shù)達(dá)成4/5以上，恒速釋藥可達(dá)14～16h之久。溶解度太大而劑量又小的藥品，即使制成滲入泵劑型，也難以恒速釋藥。溶解度不大于0.05g/m1者，可合適加入某些增溶劑以加緊釋藥速度。如氟哌啶醇不溶于水，與增溶劑(無(wú)水檸檬酸)、緩釋劑(PVP)和膨脹劑(交聯(lián)PVP)等一起制成含藥10mg的滲入泵片，能以每小時(shí)0.83mg的平均速率釋藥12h。Alaz公司的生產(chǎn)技術(shù)可使每粒滲入泵制劑在24h內(nèi)恒速釋放2～800mg的藥品，合用于溶解度范疇較寬的藥品。（2）成膜材料的選擇口服滲入泵制劑慣用的成膜材料為醋酸纖維素，文獻(xiàn)報(bào)道的成膜材料尚有乙基纖維素、聚氯乙烯、聚碳酸酯、乙烯醇-乙烯基乙酸酯和乙烯-丙烯聚合物等，這些材料現(xiàn)在已經(jīng)較少使用。醋酸纖維素的乙?；蕸Q定醋酸纖維素對(duì)水的滲入性。隨著乙?；实脑黾?，醋酸纖維素的親水性逐步減?。和ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)不同乙?；蚀姿崂w維素的比例，能夠控制包衣膜的滲入性，從而控制藥品的釋放速率。采用特殊的包衣辦法能夠在片芯表面形成醋酸纖維素不對(duì)稱(chēng)膜，使透膜水流量增大，溶解度較小的藥品也能夠獲得較大的釋藥速度。由于滲入泵制劑的特殊工藝規(guī)定，制備過(guò)程中要使用大量有機(jī)溶劑來(lái)完畢包衣過(guò)程。近年來(lái)，隨著人們環(huán)保意識(shí)的增強(qiáng)和對(duì)高分子材料水分散體包衣技術(shù)的進(jìn)一步研究，運(yùn)用水分散體包衣技術(shù)制備口服滲入泵制劑，改善了制備工藝，豐富了滲入泵制劑的研究?jī)?nèi)容，為研究開(kāi)發(fā)新型控釋制劑奠定了基礎(chǔ)。（3）滲入增進(jìn)劑的選擇滲入增進(jìn)劑是指能夠產(chǎn)生滲入壓的物質(zhì)，涉及促滲入劑和促滲入聚合物兩部分，分別合用于單室滲入泵和多室滲入泵。促滲入劑涉及硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、d-甘露醇、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸等。當(dāng)藥品本身的滲入壓較小時(shí)，加入促滲入劑用來(lái)產(chǎn)生滲入壓，維持藥品釋放；促滲入聚合物含有吸水膨脹性，當(dāng)與水或液體接觸時(shí)可膨脹或溶脹，膨脹后促滲入聚合物的體積可增加2～50倍，促滲入聚合物能夠是交聯(lián)或非交聯(lián)的親水聚合物，—般以共價(jià)鍵或氫鍵形成的輕度交聯(lián)為佳。慣用的有：相對(duì)分子質(zhì)量0.3萬(wàn)～500萬(wàn)的聚羥基甲基丙烯酸烷基酯，相對(duì)分子質(zhì)量1萬(wàn)～36萬(wàn)的PVP，陰離子水凝膠，相對(duì)分子質(zhì)量為45萬(wàn)～400萬(wàn)的Carbopol羧酸聚合物，相對(duì)分子質(zhì)量力8萬(wàn)～20萬(wàn)的Goodrite聚丙烯酸，相對(duì)分子分子質(zhì)量為10萬(wàn)～500萬(wàn)以上的Polyox聚環(huán)氧乙烷聚合物等。（4）釋藥孔徑的設(shè)計(jì)普通口服滲入泵制劑的表面有一種或多個(gè)釋藥孔，當(dāng)置于含水的環(huán)境時(shí)、水分在滲入壓差的作用下進(jìn)入包衣膜內(nèi)部，形成藥品溶液或混懸液從釋藥孔中釋放出來(lái)。釋藥孔徑首先要小得能夠避免藥品不受控制的釋放，另首先又要大得足以避免藥片內(nèi)的壓力增加。因此，釋藥孔徑的設(shè)計(jì)對(duì)于口服滲入泵的釋藥速率有極大的影響。早期文獻(xiàn)曾報(bào)道，用機(jī)械鉆孔來(lái)制備滲入泵片，這種辦法不合用于機(jī)械化大生產(chǎn)，僅限于實(shí)驗(yàn)研究。并且，機(jī)械鉆孔造成的包衣膜破損影響滲入泵片的釋藥速率；現(xiàn)在，工業(yè)生產(chǎn)中常采用激光打孔的方式。該辦法使用激光作為致孔的能量來(lái)源，對(duì)包衣膜的損傷小，工作效率0.1萬(wàn)～1萬(wàn)片/min。有文獻(xiàn)報(bào)道，采用改善的沖頭，在包衣前的片芯上形成凹痕，包衣后直接形成釋藥孔。通過(guò)改善的壓片機(jī)來(lái)制備釋藥孔徑，該辦法能夠?qū)⑸a(chǎn)效率提高到4萬(wàn)～8萬(wàn)片/min。3．口服滲入泵制劑的制備對(duì)于單室滲入泵制劑而言，其制備工藝與普通薄膜包衣片制備工藝類(lèi)似。將藥品與黏合劑、填充劑、促滲入劑等混合均勻后制粒，干燥，壓成片芯后包衣，用激光或其它辦法在包衣膜表面形成釋藥孔。多室滲入泵制劑在片芯的制備上較為復(fù)雜，首先要選擇合適的基質(zhì)，使藥品能夠均勻地分散在基質(zhì)中?；|(zhì)必須含有足夠的滲入壓，使水分能夠通過(guò)包衣膜進(jìn)入膜內(nèi)，同時(shí)基質(zhì)在水分作用下能夠形成易于流動(dòng)的狀態(tài)，使藥品混懸液容易地被推出釋藥孔。在制備片芯時(shí)，采用特殊的壓片機(jī)，首先將含藥層壓片，然后把促滲入聚合物加在含藥層的上面進(jìn)行二次壓片，最后形成雙層片。將雙層片用常規(guī)的包衣辦法進(jìn)行包衣，并用合適辦法制備釋藥孔，制備多室滲入泵。（四）胃內(nèi)滯留型給藥系統(tǒng)胃滯留型給藥系統(tǒng)(gastricretentingdrugdeliverysystem,GRDDS)為一類(lèi)重要的口服緩控釋給藥系統(tǒng)，能延長(zhǎng)藥品在胃內(nèi)滯留時(shí)間、增加藥品在胃或十二指腸的吸取程度、減少毒副作用、穩(wěn)定血藥濃度、減少服藥次數(shù)、提高臨床療效的新型制劑。胃內(nèi)滯留型制劑在胃內(nèi)的停留時(shí)間較普通制劑長(zhǎng)(普通>4h)，通過(guò)制劑中聚合物的作用緩慢釋放藥品，從而提高藥品的生物運(yùn)用度。該類(lèi)制劑在下列藥品的口服給藥中有特殊的優(yōu)點(diǎn)：①胃內(nèi)起局部作用的藥品；②吸取部位在胃或小腸上端的藥品；③在小腸或結(jié)腸環(huán)境中不穩(wěn)定的藥品；④在小腸的pH環(huán)境下溶解度低或不溶解的藥品。另外,GRDDS可通過(guò)延長(zhǎng)藥品在胃內(nèi)的停留時(shí)間,使藥品在整個(gè)胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間也對(duì)應(yīng)地延長(zhǎng)。GRDDS的重要類(lèi)型有：胃內(nèi)漂浮型、體積膨脹型、胃內(nèi)伸展型、生物黏附型、高密度型及其它延遲胃排空的系統(tǒng)，其中后2類(lèi)的應(yīng)用比較少,對(duì)前4類(lèi)的研究和應(yīng)用相對(duì)較多。1．胃內(nèi)漂浮型滯留系統(tǒng)胃內(nèi)漂浮型給藥系統(tǒng)是根據(jù)流體動(dòng)力學(xué)平衡（HBS）原理設(shè)計(jì)，是由藥品和一種或多個(gè)親水凝膠骨架材料及附加劑制成的膠囊劑、片劑或其它劑型?？诜鑫敢汉?，外層凝膠膨脹，在制劑表面形成一層凝膠屏障，避免骨架水化速度過(guò)快，維持骨架密度不大于胃內(nèi)容物密度(1.004～1.01)，而漂浮于胃液上，使其不受胃排空影響，成為長(zhǎng)時(shí)間滯留于胃中的藥品貯庫(kù)，藥品從凝膠骨架中緩慢向胃液中遷移（擴(kuò)散或溶蝕釋放），直到所負(fù)載的藥品釋放完全。（1）胃內(nèi)漂浮型給藥系統(tǒng)的特性骨架必須含有一定的強(qiáng)度以形成持續(xù)的凝膠屏障；必須維持制劑的密度不大于胃內(nèi)容物密度；骨架溶蝕必須緩慢以維持藥品貯庫(kù)作用。（2）載體材料和附加劑慣用的載體材料有：HPMC、EC、MC、HPC、HEC、CMC、CMC-Na、PVP、PVA、可溶性或不溶性海藻酸鹽、果膠、洋槐豆膠、金合歡膠、羅望子膠、黃原膠和瓊脂等。單用親水凝膠，有時(shí)不能達(dá)成預(yù)期的漂浮性能，為了增加漂浮力，必要時(shí)能夠加入適量附加劑，如助漂劑單硬脂酸甘油酯、十六醇、十八醇、蜂蠟、硬脂酸等，能減少骨架的水化速度；發(fā)泡劑MgCO3、NaHCO3或碳酸鹽枸櫞酸聯(lián)合使用，遇胃酸，產(chǎn)生CO2氣體，增加漂浮力；調(diào)節(jié)藥品的釋放，處方中加入乳糖、甘露醇、PVP、PEG或丙烯酸樹(shù)脂等作為致孔劑或阻滯劑；全粉末直接壓片時(shí)，常加入微晶纖維素或微粉硅膠調(diào)節(jié)粉末的流動(dòng)性及可壓性等。2．胃內(nèi)膨脹型滯留系統(tǒng)是指在胃內(nèi)快速膨脹至無(wú)法通過(guò)幽門(mén)進(jìn)入腸道的程度，從而滯留在胃中釋藥的給藥系統(tǒng)。膨脹劑的選擇是此給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)的核心。研究表明，只有當(dāng)顆粒直徑不大于2mm時(shí)才干與胃內(nèi)液體一起排空，而直徑不不大于2mm的顆粒需要胃研磨至不大于2mm時(shí)才會(huì)被排空。由此出現(xiàn)了通過(guò)控制固體制劑大小來(lái)延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間的滯留系統(tǒng)。通過(guò)控制制劑體積大小及對(duì)制劑進(jìn)行形狀修飾能夠在一定程度上延長(zhǎng)其胃內(nèi)滯留時(shí)間，但該類(lèi)制劑可能會(huì)影響整個(gè)胃內(nèi)容物排空機(jī)制，且制劑在胃內(nèi)保持其形狀或大小，可能造成永遠(yuǎn)滯留，若劑量較大可能造成生命危險(xiǎn)。為安全起見(jiàn)，膨脹型胃內(nèi)滯留制劑在臨床使用前應(yīng)含有以下條件：①系統(tǒng)應(yīng)盡量不影響胃的蠕動(dòng)；②系統(tǒng)邊沿應(yīng)較鈍，以免損傷胃黏膜；③系統(tǒng)不會(huì)因其在胃內(nèi)滯留時(shí)間較長(zhǎng)而造成組織損傷。為避免組織損傷，系統(tǒng)降解應(yīng)合適加緊。3．胃壁黏附型滯留系統(tǒng)是指運(yùn)用制劑中的膜黏附性聚合物與胃黏膜之間的靜電或氫鍵作用，達(dá)成延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間目的的制劑。數(shù)年來(lái)，人們已經(jīng)測(cè)定了許多物質(zhì)如海藻酸鹽、纖維素衍生物、葡聚糖、明膠、果膠、聚氨基葡糖和聚丙烯酸類(lèi)等的生物黏附性，認(rèn)為含有較大生物黏附性的物質(zhì)在本質(zhì)上大多為聚合物，而聚合物黏附性大小與其分子構(gòu)造、分子量、濃度、黏附部位的水分及pH等都有關(guān)。普通陰離子聚合物與黏液或黏膜層的互相作用最強(qiáng)，高于中性及陽(yáng)離子型聚合物，而在陰離子聚合物中，聚丙烯酸類(lèi)含有較好的黏附性。水不溶性聚合物性能優(yōu)于水溶性聚合物。全部黏附材料中只有植物凝集素等帶有糖基的物質(zhì)能與細(xì)胞發(fā)生特異性黏附，但因植物凝集素只在中性或堿性條件下黏附性較好而使其使用受到限制。報(bào)道較多的黏附性材料有卡波姆、CMC-Na、HPMC等，同時(shí)合用吸取增進(jìn)劑如殼聚糖及其衍生物[77]，可增強(qiáng)其透過(guò)細(xì)胞的能力，提高黏附性能。（五）結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)(oralcolon-specificdrugdeliverysystems，OCDDS)系指運(yùn)用物理或化學(xué)手段使藥品口服后在胃腸道上端不釋放藥品而達(dá)成人體回盲部或結(jié)腸后開(kāi)始釋放藥品的給藥系統(tǒng)，該系統(tǒng)可使藥品在結(jié)腸釋藥發(fā)揮局部或全身治療作用，OCDDS是近年來(lái)研究較多的定位釋放技術(shù)，對(duì)于結(jié)腸疾?。越Y(jié)腸炎、結(jié)腸癌等的治療及避免蛋白質(zhì)、多肽等藥品口服被胃腸蛋白酶破壞，增加藥品在腸道吸取有重要意義。按照釋藥原理，OCDDS可大致分為四類(lèi)，即時(shí)滯釋藥型、pH依賴(lài)型、酶解型和壓力控制型給藥系統(tǒng)。1．時(shí)滯釋藥型給藥系統(tǒng)藥品口服后經(jīng)胃、小腸達(dá)成結(jié)腸所需時(shí)間約6h，且制劑在小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間普通不受劑型或食物攝取的影響，約為3h±1h。運(yùn)用控制釋放技術(shù)使制劑在達(dá)成結(jié)腸前大概6h中不釋放藥品，而達(dá)成結(jié)腸定位釋放的釋藥系統(tǒng)稱(chēng)為時(shí)滯釋藥型給藥系統(tǒng)。其釋藥機(jī)制為包衣膜中的水溶性高分子材料遇水溶解，使衣膜中形成微小孔洞，水分逐步由孔洞滲入片芯，而片芯中的藥品不能通過(guò)衣膜，同時(shí)高滲入壓物質(zhì)也增進(jìn)片芯吸取水分，當(dāng)膨脹達(dá)成一定閾值，衣膜脹破藥品突釋而出。2．pH依賴(lài)型給藥系統(tǒng)普通消化道中胃的pH為0.9～1.5，小腸為6.0～6.8，結(jié)腸為6.5～7.5。運(yùn)用在高pH環(huán)境下才溶解的聚合物如聚丙烯酸樹(shù)脂包衣，可使藥品在較低pH環(huán)境的胃、小腸部位不釋放，從而實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位給藥。由于藥品在胃腸的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中胃的排空時(shí)間在不同狀況下有很大差別，運(yùn)用時(shí)滯控制藥品釋放必須控制食物類(lèi)型，做到個(gè)體化給藥，否則可能影響藥品的生物運(yùn)用度。另外，由于小腸和結(jié)腸的pH差別較小，且在結(jié)腸細(xì)菌的作用及病理?xiàng)l件下可能出現(xiàn)結(jié)腸pH比小腸還低的狀況；胃腸的pH由于不同的生理病理狀況，也存在著個(gè)體內(nèi)及個(gè)體間的很大差別。因此，單純運(yùn)用時(shí)滯效應(yīng)或單純依靠胃腸道pH差別設(shè)計(jì)的結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)難以達(dá)成設(shè)計(jì)目的，可能出現(xiàn)藥品不能達(dá)成患部或藥品根本不能釋放的狀況。為此，綜合時(shí)滯效應(yīng)和pH差別兩種原理設(shè)計(jì)的結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)較易實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位釋藥。3．酶解型給藥系統(tǒng)運(yùn)用結(jié)腸部位特有的酶降解聚合物，實(shí)現(xiàn)結(jié)腸定位釋藥的給藥系統(tǒng)稱(chēng)為酶解型結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。這類(lèi)制劑結(jié)腸定位的專(zhuān)屬性較前兩類(lèi)強(qiáng)。（1）作用機(jī)制結(jié)腸內(nèi)有大量的細(xì)菌，占固體總量的20%～30%，某些細(xì)菌可產(chǎn)生β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纖維素酶、硝基還原酶、偶氮還原酶、α-脫羥酶、膽固醇脫氫酶等物質(zhì)。由于結(jié)腸有許多獨(dú)特的細(xì)菌產(chǎn)生獨(dú)特的酶系，許多高分子材料如果膠、瓜爾膠、偶氮類(lèi)聚合物和α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、-環(huán)糊精等在結(jié)腸被這些酶所降解，而這些高分子材料作為藥品載體在胃、小腸由于對(duì)應(yīng)酶的缺少不能被降解。當(dāng)以高分子物質(zhì)為載體制成的藥品制劑通過(guò)結(jié)腸時(shí)，受結(jié)腸酶作用使其降解，藥品在結(jié)腸定位釋放。近年來(lái)，酶解型結(jié)腸給藥系統(tǒng)的研究報(bào)道較多。與其它結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)相比，酶解型給藥系統(tǒng)在體內(nèi)不受飲食、疾病、個(gè)體差別等因素的影響，只能被結(jié)腸段特有的菌酶所降解，從而含有特異性好、定位精確可靠等優(yōu)點(diǎn)。但如何提高高分子材料的疏水性和減少膨脹度問(wèn)題；如何使藥品在細(xì)菌的作用下盡快釋放出來(lái)和增進(jìn)機(jī)體吸取以及尋找無(wú)毒的結(jié)腸酶降解的高分子材料仍有待于制劑工作者進(jìn)一步研究。（2）載體材料酶解型結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)慣用的材料有偶氮聚合物和多糖類(lèi)如葡聚糖、殼聚糖、環(huán)糊精、直鏈淀粉和果膠等。偶氮類(lèi)聚合物是一種含有氮氮雙鍵類(lèi)材料，只有在結(jié)腸細(xì)菌偶氮還原酶的作用下氮氮雙鍵斷裂，聚合物降解；葡聚糖可在結(jié)腸細(xì)菌酶作用下分解，而在胃和小腸中不容易水解，是結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的適宜材料；殼聚糖是一種氨基多糖，含有較好的生物相容性，其分子中的糖苷鍵亦能為結(jié)腸酶降解，故而也可作為結(jié)腸靶向材料；環(huán)糊精在結(jié)腸微生物發(fā)酵作用下被分解為寡糖，卻不容易被水解，因此，不會(huì)在胃和小腸中釋放藥品，可作為抱負(fù)的前體藥品載體用于制備結(jié)腸定位給藥制劑；直鏈淀粉是淀粉的重要構(gòu)成部分，可在一定條件下膠化形成衣層，后者可抵抗胰α-淀粉酶的作用，在結(jié)腸能被結(jié)腸細(xì)菌產(chǎn)生的淀粉酶降解；果膠是存在于植物細(xì)胞壁中的一類(lèi)大分子物質(zhì)，它是由甲酯化半乳糖醛酸聚合物構(gòu)成的酸性多糖，在結(jié)腸β-葡萄苷酶的作用下降解，而顯示出結(jié)腸定位釋放的功效。4．壓力控制型給藥系統(tǒng)壓力控制型釋藥不僅依賴(lài)于膠囊的大小、包衣的厚度和高難的制藥技術(shù)，并且依賴(lài)于人體結(jié)腸內(nèi)壓力。在人體正常的24ｈ晝夜節(jié)律下，結(jié)腸內(nèi)壓力受多個(gè)生理?xiàng)l件因素影響變化很大，造成藥品釋放個(gè)體差別較大，不能確保藥品預(yù)期內(nèi)釋放。（六）口服定時(shí)給藥系統(tǒng)口服定時(shí)給藥系統(tǒng)（time-controloleddrugdeliverysystem）又稱(chēng)脈沖式給藥系統(tǒng)(oralpulsedreleasesystem)和智能給藥系統(tǒng)，是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點(diǎn)，準(zhǔn)時(shí)辰藥理學(xué)和時(shí)辰治療學(xué)原理設(shè)計(jì)的新型控釋給藥系統(tǒng)。它不同于控釋制劑，其目的不是維持穩(wěn)定的血濃藥度，而根據(jù)生理治療需要，在疾病發(fā)作前按預(yù)定時(shí)間單次或多次釋放藥品，可有效地防止和治療疾病，減少藥品可能引發(fā)的副作用，避免某些藥品因持續(xù)高濃度造成的受體敏感性減少和細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。在醫(yī)藥學(xué)日益發(fā)展的今天,符合生物節(jié)律需要的口服脈沖制劑是新劑型研究的重要方向之一?，F(xiàn)在投入這類(lèi)研究的藥品重要有平喘藥品、心血管藥品、H2受體拮抗劑及胰島素等?，F(xiàn)階段的脈沖釋藥制劑充其量是單次或兩次脈沖釋放劑型,只能滿(mǎn)足部分晝夜節(jié)律疾病的治療需要。這與真正意義上的定時(shí)定量地按需釋藥的目的尚有不小的距離。因此,在脈沖制劑研究領(lǐng)域開(kāi)拓的工作者有必要放開(kāi)思路,將脈沖釋放制劑的水平發(fā)展到更高的層次。這種新系統(tǒng)能通過(guò)控制給藥時(shí)間、數(shù)量和釋放次序使血藥水平靠近疾病治療所需要的程度。脈沖給藥系統(tǒng)又稱(chēng)脈沖給藥制劑，普通在進(jìn)入體內(nèi)后并不立刻釋放藥品,而是通過(guò)一段預(yù)先設(shè)定的時(shí)間（時(shí)滯）再溶出。因此,時(shí)滯是脈沖技術(shù)的核心,處方設(shè)計(jì)中最慣用的辦法是通過(guò)基質(zhì)或外層控釋膜來(lái)達(dá)屆時(shí)滯的目的。在設(shè)計(jì)時(shí)滯系統(tǒng)時(shí),應(yīng)同時(shí)考慮制劑在胃腸道的滯留。如果制劑在胃腸道不能有效地滯留,在未發(fā)揮作用前就達(dá)成小腸遠(yuǎn)端或被排出體外,則不能達(dá)成預(yù)期的目的。慣用的幾個(gè)時(shí)滯系統(tǒng)以下：1．本體溶蝕系統(tǒng)將藥品分散于溶蝕性聚合物中,通過(guò)外界環(huán)境的變化使聚合物溶蝕,逐步釋放出藥品的方式稱(chēng)為本體溶蝕。乳酸-羥乙酸共聚物即為一種抱負(fù)的本體溶蝕型聚合物。2．表面溶蝕系統(tǒng)表面溶蝕系統(tǒng)是將藥品包裹于聚合物中,當(dāng)外層空白聚合物溶蝕后,內(nèi)層藥品即釋放出來(lái)，時(shí)滯的長(zhǎng)短取決于外層聚合物的種類(lèi)及厚度。以二次脈沖的表面溶蝕系統(tǒng)為例:當(dāng)接觸胃腸液后,系統(tǒng)外層含藥層逐步溶蝕并釋放藥品,外層藥品釋放完全后空白聚合物層開(kāi)始溶蝕,待空白聚合物溶蝕完全,藥品即從最內(nèi)層開(kāi)始釋放。兩次釋藥的時(shí)間間隔取決于中間空白聚合物的種類(lèi)及厚度。3．滲入壓系統(tǒng)將加入致孔劑的聚合物包在丸芯或片芯外層,當(dāng)進(jìn)入胃或小腸后,消化液通過(guò)外層衣膜的微孔滲入膜內(nèi),產(chǎn)生較強(qiáng)的滲入壓促使丸芯或片芯不停的膨脹直至撐破外層衣膜,使藥品快速釋放出來(lái)。4．酶激活系統(tǒng)運(yùn)用體內(nèi)多個(gè)酶的作用使藥品從骨架中逐步擴(kuò)散出來(lái)或者因膜的溶解而釋藥的一種系統(tǒng)。如將透明質(zhì)酸與聚乙二醇復(fù)合物作為胰島素的載體,