阿司匹林用于糖尿病患者一級(jí)預(yù)防地位探討

阿司匹林用于糖尿病患者一級(jí)預(yù)防地位探討

——質(zhì)疑or肯定阿司匹林在糖尿病患者心血管病一級(jí)預(yù)防

的質(zhì)疑與肯定FDA不支持阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防2014年5月，美國(guó)食品與藥物管理局(FDA)發(fā)布警告，F(xiàn)DA在審查了當(dāng)前數(shù)據(jù)后認(rèn)為，當(dāng)前證據(jù)并不支持無(wú)心血管事件人群常規(guī)應(yīng)用阿司匹林用于心臟病發(fā)作的一級(jí)預(yù)防。

2015年ADA糖尿病指南仍推薦阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防推薦10年CVD風(fēng)險(xiǎn)>10%(大部分男性>50歲或女性>60歲合并至少一項(xiàng)危險(xiǎn)因素的糖尿病患者使用小劑量阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防。

反對(duì)立場(chǎng)支持立場(chǎng)VSDiabetesCare2015;38(Suppl.1):S49–S57目錄解析阿司匹林在心血管病一級(jí)預(yù)防中的質(zhì)疑糖尿病患者心血管病一級(jí)預(yù)防ABC策略阿司匹林在糖尿病患者一級(jí)預(yù)防的獲益與適宜人群選擇阿司匹林用于糖尿病患者一級(jí)預(yù)防劑量探討2014JPPP研究:

阿司匹林用于老年人一級(jí)預(yù)防受質(zhì)疑主要終點(diǎn)事件發(fā)生率%無(wú)阿司匹林阿司匹林HR，0.94（95%CI，0.77-1.15）；P=0.54事件發(fā)生時(shí)間，年JAMA.2014Nov17.doi:10.1001/jama.2014.15690.入選14464例年齡60~85歲、合并高血壓、血脂異常或糖尿病的老年患者，在已有藥物的基礎(chǔ)上服用阿司匹林腸溶片100mg或無(wú)阿司匹林治療，主要復(fù)合終點(diǎn)包括：心血管死亡/心肌梗死/卒中和其他心血管死亡，非致死性卒中，非致死性心梗。阿司匹林和無(wú)阿司匹林組間主要終點(diǎn)事件發(fā)生率無(wú)明顯差異為什么主要終點(diǎn)沒有得出陽(yáng)性結(jié)果？（1）

隨訪人群整體CVD風(fēng)險(xiǎn)低，需更長(zhǎng)時(shí)間隨訪大部分患者使用了多種預(yù)防藥物，降低了整體心血管風(fēng)險(xiǎn)，要觀察阿司匹林獲益可能需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間才能顯現(xiàn)JAMA.2014Nov17.doi:10.1001/jama.2014.15690比例%為什么主要終點(diǎn)沒有得出陽(yáng)性結(jié)果？（2）

阿司匹林依從性不佳阿司匹林使用率,%阿司匹林組患者依從性不佳，第1年依從性為88.9%，到第5年時(shí)已下降至76%年JAMA.2014Nov17.doi:10.1001/jama.2014.15690.非阿司匹林組患者第1年阿司匹林使用率為1.5%，第5年時(shí)增至9.8%可見，JPPP研究中患者基線風(fēng)險(xiǎn)低以及阿司匹林應(yīng)用不當(dāng)（依從性差）是導(dǎo)致主要終點(diǎn)未獲益的重要原因；盡管存在以上問(wèn)題，研究結(jié)果仍顯示阿司匹林可顯著降低患者非致命性心肌梗死和TIA的風(fēng)險(xiǎn)

2014JPPP研究次要終點(diǎn)獲益

阿司匹林顯著降低非致命性心肌梗死和TIA風(fēng)險(xiǎn)JAMA.2014Nov17.doi:10.1001/jama.2014.15690.阿司匹林可使患者非致命性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)顯著下降47%，TIA風(fēng)險(xiǎn)顯著下降43%既往一級(jí)預(yù)防研究顯示阿司匹林一級(jí)預(yù)防主要終點(diǎn)未獲益原因是否與JPPP研究有相同之處？2008POPADAD：爭(zhēng)議的起點(diǎn)BMJ2008;337:a18401276例40歲以上踝肱指數(shù)(ABI)小于0.99的1型或2型糖尿病患者。主要終點(diǎn)組間無(wú)差異多中心、隨機(jī)、雙盲、2×2析因設(shè)計(jì)，患者隨機(jī)給予阿司匹林或抗氧化劑或聯(lián)合治療。主要終點(diǎn)：冠心病或卒中死亡復(fù)合終點(diǎn)、非致死性心肌梗死、卒中及下肢動(dòng)脈缺血導(dǎo)致的踝關(guān)節(jié)以上截肢、冠心病或卒中死亡。時(shí)間（年）發(fā)生事件患者比例%復(fù)合終點(diǎn)冠心病或卒中導(dǎo)致的死亡012345Years非阿司匹林組阿司匹林組Log-RankTestP=0.16HR

0.8095%CI0.58~1.10%01086242008JPAD：推波助瀾，再次掀起熱議JAMA2008,300:2134納入2539例30~85歲無(wú)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病史的2型糖尿病患者，隨機(jī)分配至每日接受81mg或100mg小劑量阿司匹林組或非阿司匹林組，平均隨訪4.37年。一級(jí)終點(diǎn)為動(dòng)脈粥樣硬化事件，包括致死性或非致死性缺血性心臟病、致死性或非致死性腦卒中、外周動(dòng)脈疾病。小劑量阿司匹林伴隨著一級(jí)終點(diǎn)（動(dòng)脈粥樣硬化事件）重要、但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的降低主要終點(diǎn)組間無(wú)差異動(dòng)脈粥樣硬化事件的百分比2008POPADAD研究：

多原因影響獲益結(jié)果的出現(xiàn)事件年發(fā)生率為低于預(yù)期研究例數(shù)未達(dá)到設(shè)定值病人依從性差Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,997–1000POPADAD研究本身的缺陷，導(dǎo)致出現(xiàn)陰性結(jié)果：他汀和其他心臟藥物越來(lái)越廣泛的應(yīng)用可能降低主要事件發(fā)生率及研究的整體效能其他藥物的應(yīng)用影響獲益2008JPAD研究：

多原因影響研究的結(jié)果及推廣Diabetes,ObesityandMetabolism,11,2009,997–1000他汀和其他心臟藥物越來(lái)越廣泛的應(yīng)用可能降低主要事件發(fā)生率及研究的整體效能。研究中患者所有患者降壓藥物使用率超過(guò)34%，他汀的使用率達(dá)到26%心血管病事件發(fā)生率為低于預(yù)期；導(dǎo)致研究效能嚴(yán)重不足日本人群心血管事件基線風(fēng)險(xiǎn)低，該研究結(jié)果可能更不適用于西方人群其他藥物應(yīng)用增加事件發(fā)生率低研究結(jié)果更不適用于西方人群JAMA.2008;300(18):2134-2141動(dòng)脈粥樣硬化事件發(fā)生%結(jié)果顯示，對(duì)于年齡≥65歲糖尿病患者阿司匹林組動(dòng)脈粥樣硬化事件發(fā)生率顯著降低HR，0.68P=0.047阿司匹林組非阿司匹林組10%8%6%4%2%0%6.3%9.2%JPAD研究：≥65歲糖尿病患者

使用阿司匹林主要終點(diǎn)顯示獲益JPAD研究：阿司匹林顯著降低糖尿病患者

致命性心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)JAMA.2008;300(18):2134-41.P=0.00370.8%（n=1262）（n=1277）0.08%1.00%0.80%0.60%0.40%0.20%0.00%阿司匹林組非阿司匹林組致命性心腦血管事件發(fā)生率（%）結(jié)果顯示，阿司匹林組致命性冠脈事件和致命性腦血管事件復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率低于非阿司匹林組（HR,0.10;95%CI,0.01-0.79;P=.0037）綜上，患者基線心血管風(fēng)險(xiǎn)低，導(dǎo)致事件發(fā)生率不足，是導(dǎo)致阿司匹林用于一級(jí)預(yù)防獲益不顯著的主要原因。盡管如此，JPPP和JPAD研究仍顯示了阿司匹林在次要終點(diǎn)的獲益，同時(shí)，JPAD研究還顯示了阿司匹林在部分人群（≥65歲）主要終點(diǎn)的獲益。因此，不應(yīng)否認(rèn)阿司匹林在糖尿病患者一級(jí)預(yù)防的作用。目錄解析阿司匹林在心血管病一級(jí)預(yù)防中的質(zhì)疑糖尿病患者心血管病一級(jí)預(yù)防ABC策略阿司匹林在糖尿病患者一級(jí)預(yù)防的獲益與適宜人群選擇阿司匹林用于糖尿病患者一級(jí)預(yù)防劑量探討觀察性隊(duì)列研究顯示：糖尿病患者心血管危險(xiǎn)因素控制越多，獲益越大樣本：共納入26636例2型糖尿病患者，評(píng)估危險(xiǎn)因素控制與CVD發(fā)病入院的關(guān)系主要終點(diǎn)：首次因CVD入院研究結(jié)果：糖尿病患者血糖、血脂、血壓3中危險(xiǎn)因素控制的越好，患者獲益越大；

3種危險(xiǎn)因素均控制或血壓和血脂控制的患者CVD發(fā)病率最低JGenInternMed.2013May;28(5):691-7未控制危險(xiǎn)因素僅控制A1C僅控制SBP僅控制LDL控制A1C/SBP控制A1C/LDL控制SBP/LDL3個(gè)危險(xiǎn)因素均控制首次心血管事件入院/1000患者-年發(fā)生率252015105018.211.19.610.310.96.17.216.9Steno-2研究顯示：綜合因素強(qiáng)化治療

顯著降低糖尿病患者心血管事件發(fā)生率NEnglJMed2008;358:580-91P<0.001隨訪年限

（年）常規(guī)治療組綜合因素強(qiáng)化治療組

任意心血管事件累積發(fā)生率（%）020406080012345678910111213樣本：研究共納入160例2型糖尿病患者，隨機(jī)分為常規(guī)治療組及綜合因素強(qiáng)化治療組；綜合因素強(qiáng)化治療包括強(qiáng)化降糖、調(diào)脂治療、降壓治療、應(yīng)用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑和阿司匹林主要終點(diǎn)：全因死亡中國(guó)人群研究顯示：對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行強(qiáng)化多因素干預(yù)，可達(dá)到大血管疾病的一級(jí)預(yù)防作用研究樣本：共納入150例病程小于1年，通過(guò)超聲掃描3條大動(dòng)脈不伴有臨床動(dòng)脈硬化性疾病或亞臨床動(dòng)脈硬化跡象的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為強(qiáng)化干預(yù)組和常規(guī)干預(yù)組研究結(jié)果：通過(guò)對(duì)病程短的2型糖尿病患者進(jìn)行強(qiáng)化多因素干預(yù)，可以達(dá)到大血管疾病的一級(jí)預(yù)防研究提示：對(duì)糖尿病患者盡早給予強(qiáng)化多因素干預(yù)可使獲益最大化DiabetesCare36:978–984,2013常規(guī)干預(yù)組強(qiáng)化干預(yù)組亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化%﹡與常規(guī)干預(yù)組相比P＜0.05﹡﹡﹡01234567隨訪時(shí)間（年）4030201002013中國(guó)2型糖尿病指南：

2型糖尿病患者ABC標(biāo)準(zhǔn)治療篩查和臨床決策路徑A

阿司匹林B血壓C血脂中華糖尿病雜志,2014,6(7):447-4982015ADA糖尿病指南同樣肯定

多危險(xiǎn)因素綜合管理在心血管疾病防治的地位2015ADA糖尿病指南強(qiáng)調(diào)綜合控制多重危險(xiǎn)因素是有效預(yù)防和延緩糖尿病患者心血管病的重要手段DiabetesCare2015;38(Suppl.1):S49–S57構(gòu)筑糖尿病患者心腦血管疾病綜合防線

心腦血管疾病綜合防治ABC策略綜合控制多重危險(xiǎn)因素已成為核心策略。這一策略可簡(jiǎn)單概括為ABC三個(gè)方面AA1CcontrolHbA1CAspirin阿司匹林BBPcontrol

血壓達(dá)標(biāo)CCholesterolmanagement血脂管理目錄解析阿司匹林在心血管病一級(jí)預(yù)防中的質(zhì)疑糖尿病患者心血管病一級(jí)預(yù)防ABC策略阿司匹林在糖尿病患者一級(jí)預(yù)防的獲益與適宜人群選擇阿司匹林用于糖尿病患者一級(jí)預(yù)防劑量探討

Lancet1998;351:1755–62.

心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)36%15%阿司匹林顯著降低伴糖尿病的高血壓患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)p=0.03p=0.002主要心血管事件：致死性和非致死性心肌梗死，致死性和非致死性卒中，以及其他原因的心血管死亡N=18790，50-80歲高血壓患者。在降壓治療的基礎(chǔ)上，阿司匹林75mg/dvs.安慰劑，目標(biāo)DBP分別為≤90mmHg,≤85mmHg,≤80mmHg，隨訪3.8年。結(jié)果顯示伴糖尿病的高血壓患者獲益與HOT整體人群獲益一致HOT亞組Women’sHealthStudy,NEnglJMed2005,352:1295阿司匹林可降低女性糖尿病患者首次腦卒中風(fēng)險(xiǎn)缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低58%

腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低54%54%58%女性健康研究,N=39876,ASA100mg/隔日vs.Placebo,10yrsWHS亞組共納入39876名健康女性醫(yī)務(wù)人員，隨機(jī)分至阿司匹林組（100mgqd）或安慰劑組，平均隨訪10.1年。主要終點(diǎn)事件為非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中或心血管病性死亡。FDS研究顯示阿司匹林降低糖尿病患者死亡風(fēng)險(xiǎn)DiabetesCare

February2010;33:317-321FDSP=0.041P=0.044常規(guī)服用阿司匹林組降低的死亡率（%）選取651例既往無(wú)心腦血管疾病的2型糖尿病患者，患者隨機(jī)分至阿司匹林組或非阿司匹林組，探討常規(guī)服用阿司匹林（≥75mg/d）在糖尿病一級(jí)預(yù)防中與心血管源性死亡和全因死亡的關(guān)系。心血管源性死亡率降低70%，全因死亡率降低47%心血管源性死亡率全因死亡率2015年最新綜述

肯定了阿司匹林在糖尿病高危患者中的地位giventhemorbidityandmortalityassociatedwithASCVD,diabeticsathigh-riskf