第1講(藥代動(dòng)力學(xué))

通知請(qǐng)注意：藥代上計(jì)算機(jī)開始時(shí)間等待老師通知！藥物代謝動(dòng)力學(xué)

劉曉東83271006，83271299xdliu@第一章概述一、術(shù)語(yǔ)藥物代謝動(dòng)力學(xué)：pharmacokinetics，PK藥物動(dòng)力學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥動(dòng)學(xué)二、.什么是藥物代謝動(dòng)力學(xué)？體內(nèi)過程：Absorption,distribution,metabolism,excretion：ADMEPK是定量研究藥物在生物體內(nèi)吸收、分布、排泄和代謝等規(guī)律的一門學(xué)科。口服給藥后，可以得到不同時(shí)間的血藥濃度(C)-時(shí)間（t)數(shù)據(jù),建立數(shù)學(xué)模型，得到函數(shù)方程C=f(t,Dose)。三、ADME吸收1）定義：absorption從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)過程。衡量指標(biāo)：吸收程度和速度2)影響因素：A給藥途徑與部位常用的途徑:intravenousinjection,i.v.intramuscularinjection,i.m.oraladministration,p.o.Firstpasseffect首過效應(yīng)，首過代謝，第一關(guān)卡效應(yīng),首關(guān)效應(yīng)口服給藥：藥物在腸壁和肝臟中分解代謝，使進(jìn)入血液中藥物的量減少。生物利用度：Bioavailability,BAF進(jìn)入血液循環(huán)量/給藥量100%:F=1/4*100%=25%.B.常見藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式1）被動(dòng)擴(kuò)散(passiveprocesses,passivediffusion)(1)順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)。(2)藥物無(wú)選擇性，轉(zhuǎn)運(yùn)速率只與其脂溶性大小及通透性系數(shù)有關(guān)(3）無(wú)飽和現(xiàn)象。(4）無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。2）特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過程(specializedtransportprocess)逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn);常需要能量;有飽和性;有選擇性;競(jìng)爭(zhēng)性.3）易化擴(kuò)散（facilitatediffusion）屬于載體轉(zhuǎn)運(yùn)過程.不需要能量.4)其他孔道轉(zhuǎn)運(yùn)

C藥物及制劑藥物本身性質(zhì)：解離度,溶解度，晶型等。制劑：制劑類型常釋制劑緩、控釋制劑賦形劑及類型D疾病胃腸肝疾病腸道菌群叢紊亂E藥物相互作用1）改變腸腔pH,使藥物的解離度發(fā)生改變；2）改變藥物的溶解度；3）影響胃腸蠕動(dòng)或胃排空；4）形成復(fù)合物；5）吸附劑作用；6）抑制前藥活化；7）競(jìng)爭(zhēng)同一轉(zhuǎn)運(yùn)載體。

分布:distribution1）定義藥物隨血液分布到相應(yīng)的組織器官2）影響因素藥物組織：血流速度、組織大小組織生理性屏障：bloodbrainbarrier,(BBB)、placentalbarrier、blood-testisbarrier.生理性保護(hù):利弊分析利:保護(hù)內(nèi)環(huán)境弊:不利于藥物治療藥物與血漿蛋白結(jié)合率游離分?jǐn)?shù)fufu=血漿中游離藥物濃度/總濃度1）飽和性2）相對(duì)特異性3）藥物間相互作用排泄：主要腎、膽汁和糞中排泄1）腎排泄排泄分?jǐn)?shù)=尿中藥物排泄量/給藥劑量*100%腎小球?yàn)V過(128ml/min):血漿中游離藥物腎小管分泌（主動(dòng)，載體）丙磺舒+

-內(nèi)酰胺類藥物

重吸收（解離度，尿pH)

2）膽汁排泄藥物及代謝物從膽汁中排泄進(jìn)入腸腔：肝腸循環(huán):enterohepaticcycle糞排泄糞便中藥物主要來源于未吸收部分、由膽汁排入腸以及藥物自腸排泄；腸上皮細(xì)胞存在外排載體P-糖蛋白:P-glycoprotein，P-GP.乳腺癌耐藥蛋白:breastcancerresistanceprotein,BCRP多藥耐藥相關(guān)蛋白:Multi-drugresistance-associatedproteins,MRPs四、藥物代謝動(dòng)力學(xué)在生物學(xué)科中的地位？為什么學(xué)？1)新藥研究與評(píng)價(jià)

好藥：安全毒理學(xué)有效藥效學(xué)合適的體內(nèi)過程藥動(dòng)學(xué)合適的體內(nèi)過程(ADME)1）吸收？2)合適代謝途徑?肝、腎3)合適半衰期？4)分布?合適分布？生理性屏障：

bloodbrainbarrier,blood-testisbarrier,placentalbarrier,生理性屏障的利弊分析？無(wú)藥物相互作用相互作用往往導(dǎo)致危害!!!案例1.Mibefradil事件在1998年6月中旬，一名88歲64kg的老人，除了血壓高外，沒有其他疾病。盡管在兩天前已經(jīng)停服Mibefradil，在服用美托洛爾和維拉帕米緩釋片后，仍然出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。心率只有41次，血壓59/30和竇性動(dòng)過緩癥狀，導(dǎo)致Mibefradil-verapamil事件。有4例類似的報(bào)道，一例死亡。案例2.特利霉素(Telithromycin)與維拉帕米合用導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓和心動(dòng)過緩。一名76歲白人婦女,接受180mg/天維拉帕米治療高血壓,因急性竇性,加服特利霉素800mg/天,2天后出現(xiàn)低血壓(收縮壓:50-60mmHg)和心動(dòng)過緩(心率:30次/分）案例3.StJohn‘swort引起急性心臟移植排斥反應(yīng)。61歲心臟移植病人。接受環(huán)孢素A，ISHT等級(jí)為0或1A。入院3周前病人由于精神抑郁,自行服用StJohn’swortextract300mg,每日3次。環(huán)孢素濃度降到95

g/L,組織切片檢查顯示急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)，ISHT等級(jí)達(dá)到3A。2）新藥合成與發(fā)現(xiàn)藥物體內(nèi)過程與化學(xué)結(jié)構(gòu)構(gòu)效關(guān)系：合成合適的體內(nèi)過程藥物？氨芐西林在胃酸pH下穩(wěn)定，但吸收不好，生物利用度只有30%-50%，阿莫西林后生物利用度可達(dá)90%。氨芐西林阿莫西林代謝研究：發(fā)現(xiàn)新藥物Diazepam

特菲那定特菲那定(terfenadine):QT-延長(zhǎng)不良反應(yīng)：CY