廣東省定制式矯治器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)建議原則

廣東省定制式矯治器產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對定制式矯治器注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對定制式矯治器的通用規(guī)定，申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性擬定其中內(nèi)容，若不合用，需具體敘述理由及提供對應(yīng)的科學(xué)根據(jù)，并根據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文獻，不作強制執(zhí)行，若有能夠證明產(chǎn)品安全有效的其它辦法，也能夠采用，但應(yīng)提供具體的研究資料和驗證資料，在遵照有關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是根據(jù)現(xiàn)行法規(guī)、原則及現(xiàn)在認(rèn)知水平下結(jié)合廣東省矯治器類產(chǎn)品生產(chǎn)實際狀況制訂，當(dāng)法規(guī)、原則進行調(diào)節(jié)和認(rèn)知水平發(fā)生變化時，本指導(dǎo)原則有關(guān)內(nèi)容也將同時進行調(diào)節(jié)。一、合用范疇本指導(dǎo)原則的合用范疇為無托槽構(gòu)造的活動矯治器，是根據(jù)臨床矯治方案設(shè)計由牙膠片或牙科膜片等適宜的熱塑性高分子材料制成可自行摘戴的一系列矯治裝置。參考8月31日公布的《醫(yī)療器械分類目錄》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公示第104號），新的分類編碼為17-07-07，管理類別為Ⅱ類。本指導(dǎo)原則不合用于由帶環(huán)、托槽和弓絲等構(gòu)成的固定矯治器，由固位裝置、作用力部分和基托等構(gòu)成的活動矯治器，也不合用于由未獲得醫(yī)療器械注冊證的牙膠片或牙科膜片制成的矯治器及含有原則尺寸的非定制式矯治保持器、運動牙套和止鼾器等。二、技術(shù)審查要點（一）產(chǎn)品名稱產(chǎn)品命名應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）和國標(biāo)、行業(yè)原則中的通用名稱規(guī)定，如：定制式矯治器、定制式無托槽矯治器。（二）產(chǎn)品的構(gòu)造和構(gòu)成產(chǎn)品由經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理部門同意注冊的牙科膜片/牙膠片壓制而成，不包含附件及有關(guān)軟件。產(chǎn)品示意圖見下圖。圖1定制式矯治器（三）產(chǎn)品工作原理生產(chǎn)公司根據(jù)臨床機構(gòu)提供的矯治方案和/或患者的口腔模型，在模型上進行牙位重建，生產(chǎn)符合臨床矯治方案的矯治裝置，采用持續(xù)的輕柔外力調(diào)節(jié)牙齒位置使其恢復(fù)對的咬合關(guān)系。（四）注冊單元劃分的原則按照《醫(yī)療器械注冊管理方法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）第七十四條規(guī)定，醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊或者備案單元原則上以技術(shù)原理、構(gòu)造構(gòu)成、性能指標(biāo)和合用范疇為劃分根據(jù)。（五）產(chǎn)品合用的有關(guān)原則表SEQ表格\*ARABIC1有關(guān)產(chǎn)品原則原則編號原則名稱GB/T191-包裝儲運圖示標(biāo)志GB/T9937.1- 口腔詞匯第1部分：基本和臨床術(shù)語GB/T9938-牙科學(xué)牙位和口腔區(qū)域的標(biāo)示法GB/T16886.1-醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與實驗GB/T16886.3-醫(yī)療器械生物學(xué)評價第3部份：遺傳毒性、致癌性和生殖性實驗GB/T16886.5-醫(yī)療器械生物學(xué)評價第5部份：體外細(xì)胞毒性實驗GB/T16886.10-醫(yī)療器械生物學(xué)評價第10部分：刺激與皮膚致敏實驗

GB/T16886.11-醫(yī)療器械生物學(xué)評價第11部分：全身毒性實驗GB/T16886.12-醫(yī)療器械生物學(xué)評價第12部分：樣品制備與參考材料

GB/T16886.18-醫(yī)療器械生物學(xué)評價第18部分：材料化學(xué)表征GB/T16886.19-醫(yī)療器械生物學(xué)評價第19部分：材料物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和表面特性表征YY/T0127.9-口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第2單元實驗辦法細(xì)胞毒性實驗瓊脂擴散法YY/T0127.10-口腔材料生物學(xué)評價第2單元：口腔材料生物實驗辦法鼠傷寒沙門氏桿菌回復(fù)突變實驗（Ames實驗）YY/T0127.13-口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第2單元：實驗辦法口腔粘膜刺激實驗YY/T0127.14-口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第2單元：實驗辦法急性經(jīng)口全身毒性實驗YY/T0127.15-口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第2單元：實驗辦法亞急性和亞慢性全身毒性實驗：經(jīng)口途徑Y(jié)Y/T0127.17-口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第17部分：小鼠淋巴瘤細(xì)胞（TK）基因突變實驗YY/T0268-牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1單元：評價與實驗YY/T0316-醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用YY/T0466.1-醫(yī)療器械用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號第1部分：通用規(guī)定YY0270.1-牙科學(xué)基托聚合物第1部分：義齒基托聚合物YY/T0270.2-牙科學(xué)基托聚合物第2部分：正畸基托聚合物YY/T0313-醫(yī)用高分子產(chǎn)品包裝和制造商提供信息的規(guī)定GB/T14233.1-醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢查辦法第1部分：化學(xué)分析辦法GB/T14233.2-醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢查辦法第2部分：生物實驗辦法YY/T0313-醫(yī)用高分子產(chǎn)品包裝和制造商提供信息的規(guī)定WS506-口腔器械消毒滅菌技術(shù)操作規(guī)范WS310.2-醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范YY/T0681.1-無菌醫(yī)療器械包裝實驗辦法第1部分：加速老化實驗指南上述原則涉及了注冊產(chǎn)品中經(jīng)常涉及到的原則。注冊申請人能夠根據(jù)產(chǎn)品的特點引用某些行業(yè)外的原則和/或國外的原則。對產(chǎn)品合用及引用原則的審查能夠分兩步來進行。首先對引用原則的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫注冊產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定時與產(chǎn)品有關(guān)的國家、行業(yè)原則與否進行了引用，以及引用與否精確。能夠通過對研究資料中的產(chǎn)品性能研究與否引用了有關(guān)原則，以及所引用的原則與否適宜來進行審查。另一方面對引用原則的采納狀況進行審查。即所引用的原則中的條款規(guī)定，與否在注冊產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定中進行了實質(zhì)性的條款引用。這種引用普通采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復(fù)雜的能夠直接引用原則及條文號，比較簡樸的也能夠直接引述具體規(guī)定。如有新版強制性國標(biāo)、行業(yè)原則公布實施，產(chǎn)品性能指標(biāo)等規(guī)定應(yīng)執(zhí)行最新版本的國標(biāo)、行業(yè)原則。（六）產(chǎn)品的合用范疇重要用于恒牙期牙列錯畸形的矯治。（七）產(chǎn)品的研究規(guī)定根據(jù)所申報的產(chǎn)品，提供合用的研究資料。1.產(chǎn)品性能研究1.1應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定的研究闡明，涉及功效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制有關(guān)的其它指標(biāo)的擬定根據(jù)，所采用的原則或辦法、采用的因素及理論基礎(chǔ)。1.2應(yīng)描述所采用的國標(biāo)、行業(yè)原則中不合用條款及理由。1.3如有新增功效、附件及實驗辦法，應(yīng)提供性能指標(biāo)制訂的有關(guān)根據(jù)。2.生物相容性評價研究生物相容性評價研究資料應(yīng)當(dāng)涉及：生物相容性評價的根據(jù)和辦法，產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)，實施或豁免生物學(xué)實驗的理由和論證，對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或?qū)嶒灣晒脑u價。研究資料可參考《醫(yī)療器械生物學(xué)評價和審查指南》（國食藥監(jiān)械〔〕345號）出具，在缺少有關(guān)數(shù)據(jù)時，應(yīng)進行必要的生物相容性實驗。參考GB/T16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與實驗》及YY/T0268《牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1單元：評價與實驗》，產(chǎn)品接觸時間應(yīng)考慮潛在的累計作用，按接觸的總時間進行評價，考慮以下項目：細(xì)胞毒性、遲發(fā)型超敏反映、刺激或皮內(nèi)反映、急性全身毒性、亞慢性全身毒性、遺傳毒性項目。3.生物安全性研究本產(chǎn)品普通不含動物源或生物活性物質(zhì)，本條不合用。4.滅菌/消毒工藝研究定制式矯治器普通為非無菌產(chǎn)品，由申請人制訂終端顧客消毒工藝（辦法和參數(shù)）。建議參考WS506-《口腔器械消毒滅菌技術(shù)操作規(guī)范》、WS310.2-《醫(yī)院消毒供應(yīng)中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規(guī)范》，采用其它滅菌辦法的應(yīng)提供辦法合理性論證和工藝確認(rèn)的過程控制報告并提供所推薦消毒辦法擬定的根據(jù)。5.產(chǎn)品包裝產(chǎn)品包裝驗證可根據(jù)有關(guān)原則進行，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。包裝材料的選擇應(yīng)最少考慮下列因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運輸過程的適合性。6.產(chǎn)品使用期產(chǎn)品使用期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)性質(zhì)的期限。使用期的研究應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研究與開發(fā)的全過程，在產(chǎn)品上市后還應(yīng)繼續(xù)進行使用期的研究。使用期涉及產(chǎn)品使用期和包裝使用期。產(chǎn)品使用期驗證可采用加速老化或?qū)崟r老化的研究，實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性規(guī)定的辦法，應(yīng)遵照極限實驗等原則，加速老化研究實驗的具體規(guī)定可參考YY/T0681.1。在進行加速老化實驗研究時應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應(yīng)與宣稱的貯存、運輸環(huán)境條件下產(chǎn)品老化的機制相匹配。對于包裝的使用期驗證，申請人可根據(jù)有關(guān)合用的國內(nèi)、國際原則和驗證方案進行，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。對于包裝的使用期驗證，建議申請人提交最后成品初包裝的初始完整性和維持完整性的檢測成果。7.臨床前動物實驗本條款不合用。8.軟件研究本指導(dǎo)原則討論的定制式矯治器不包含軟件，可聲明此部分不合用。9.其它資料證明產(chǎn)品安全性、有效性的其它研究資料，由申請人根據(jù)申報產(chǎn)品狀況選擇提交資料。（八）產(chǎn)品的重要風(fēng)險定制式矯治器應(yīng)按照YY/T0316-《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》進行風(fēng)險分析。公司在進行風(fēng)險分析時，最少應(yīng)考慮下表中的重要危害，公司還應(yīng)根據(jù)本身產(chǎn)品特點擬定其它危害。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，公司應(yīng)采用應(yīng)對方法，確保風(fēng)險降到可接受的程度，并明確告之剩余風(fēng)險。1.與產(chǎn)品有關(guān)的安全性特性鑒定可參考YY/T0316-的附錄C。2.危害、可預(yù)見的事件序列和危害處境判斷可參考YY/T0316-附錄E。3.風(fēng)險控制的方案與實施、綜合剩余風(fēng)險的可接受性評價及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視有關(guān)辦法可參考YY/T0316-附錄F、G、J。4.風(fēng)險可接受準(zhǔn)則，減少風(fēng)險的方法及采用方法后風(fēng)險的可接受程度，與否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。表2矯治器產(chǎn)品的重要危害舉例危害分類危害形成的因素可能的后果生物學(xué)危害生物相容性不符合規(guī)定原材料或加工過程影響，產(chǎn)品不含有良好的生物相容性患者口腔黏膜、牙齦受刺激破潰充血等牙齦刺激、出現(xiàn)紅腫生物污染包裝破損或產(chǎn)品未進行有效的清潔消毒引發(fā)患者不適或其它副作用信息危害使用闡明書不規(guī)范不完整的產(chǎn)品使用闡明書對產(chǎn)品性能特性不恰本地描述不恰當(dāng)?shù)氖褂靡?guī)范對產(chǎn)品注意事項的限制未充足公示產(chǎn)品過于復(fù)雜的操作闡明警告不明確或敘述不清產(chǎn)生無效治療、對人體產(chǎn)生副作用或引發(fā)其它傷害設(shè)計輸出不完整產(chǎn)生的危害設(shè)計方案等不恰當(dāng)產(chǎn)品的設(shè)計方案不恰當(dāng)產(chǎn)品性能的規(guī)定不全方面未提及產(chǎn)品的貨架使用期或不規(guī)范產(chǎn)生無效治療或發(fā)生副作用危害分類危害形成的因素可能的后果產(chǎn)品包裝無法有效保護產(chǎn)品人為因素產(chǎn)生的危害操作危害由缺少技術(shù)的/未經(jīng)培訓(xùn)的人員使用對操作者和患者均產(chǎn)生不必要的危害使用錯誤產(chǎn)品的異常使用、不適合的摘戴。不恪守產(chǎn)品的使用規(guī)則，違反常規(guī)操作產(chǎn)生無效治療或發(fā)生副作用失效產(chǎn)生的危害功效退化材料老化引發(fā)產(chǎn)品機械性能退化，使用過程中產(chǎn)品破裂、降解、腐蝕而造成功效退化造成割傷、部分殘片吞噬產(chǎn)生無效治療、引發(fā)其它傷害或副作用環(huán)境危害儲存或運行偏離預(yù)訂的環(huán)境條件儲運條件（如溫度、濕度、酸堿度）不符合規(guī)定造成產(chǎn)品變色、降解等產(chǎn)品使用性能無法得到確?；蛘邿o法確保正常使用意外的機械破壞儲運、使用過程中發(fā)生意外的機械性破壞產(chǎn)品使用性能無法得到確?；蛘邿o法確保正常使用（九）產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定應(yīng)涉及的重要性能指標(biāo)本條款給出需要考慮的產(chǎn)品基本技術(shù)性能指標(biāo)，給出了推薦規(guī)定，注冊申請人可參考對應(yīng)的國標(biāo)、行業(yè)原則，根據(jù)本身產(chǎn)品的技術(shù)特點制訂對應(yīng)的指標(biāo)，但不得低于有關(guān)強制性國標(biāo)、行業(yè)原則的有關(guān)規(guī)定。根據(jù)中華人民共和國原則化法有關(guān)規(guī)定，激勵公司采用推薦性原則。申請人如果有其它科學(xué)根據(jù)證明醫(yī)療器械安全有效的，也可采用其它的辦法。申請人能夠在醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定中直接采用推薦性原則，也能夠通過其它辦法證明產(chǎn)品符合安全有效的規(guī)定。如果申請人在產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定中引用了推薦性原則的性能指標(biāo)和檢查辦法，即申請人把推薦性原則作為本注冊人承諾的技術(shù)規(guī)定，則其上市的醫(yī)療器械應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定及引用的推薦性原則的規(guī)定。產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定中的性能指標(biāo)是指可進行客觀鑒定的成品的功效性、安全性指標(biāo)以及質(zhì)量控制有關(guān)的其它指標(biāo)。產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定及實驗辦法均應(yīng)通過驗證。如有不合用條款（涉及國標(biāo)、行業(yè)原則規(guī)定），申請人在研究資料的產(chǎn)品性能研究中應(yīng)闡明理由。矯治器產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定應(yīng)涉及但不限于下列內(nèi)容：1、物理性能：外表光滑（不得含有裂紋、鼓泡、鋒棱、毛刺、孔隙等缺點）、密度、吸水值、溶解值、彈性變量、夾持力、顏色、色穩(wěn)定性、設(shè)計、厚度、氣味、熱穩(wěn)定性、耐磨耗性能、密合性、牢固性2、化學(xué)性能：酸堿度、重金屬含量、還原物質(zhì)、殘存甲基丙烯酸甲酯單體（含甲基丙烯酸類聚合物）、不揮發(fā)物3、原材料應(yīng)為含有醫(yī)療器械注冊證的齒科膜片或牙膠片4、微生物指標(biāo)（如合用）5、其它性能規(guī)定：對于使用新材料、新技術(shù)、新設(shè)計或含有新作用機理、新功效的產(chǎn)品所含有的其它性能及廠家聲稱的其它性能規(guī)定，應(yīng)在技術(shù)規(guī)定中明確。注1：吸水值、溶解值和彈性變量實驗辦法參考YY/T0270進行，可提供與矯治器成型工藝一致的符合實驗條件的試樣進行檢查。注2：如成品有微生物指標(biāo)規(guī)定，應(yīng)考慮與其產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢查規(guī)定相適應(yīng)的生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、檢查場合及設(shè)施和專業(yè)技術(shù)人員、管理人員、操作人員、質(zhì)量檢查機構(gòu)或?qū)Ｂ殭z查人員等。（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢查典型產(chǎn)品擬定原則同一注冊單元中典型產(chǎn)品是指能夠代表本注冊單元內(nèi)其它產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，其材料最多、或構(gòu)造最復(fù)雜、或功效最齊全、或風(fēng)險最高。典型產(chǎn)品的擬定能夠通過比較同一注冊單元內(nèi)全部產(chǎn)品的技術(shù)構(gòu)造、性能指標(biāo)和預(yù)期用途等對應(yīng)資料，闡明能夠代表本注冊單元內(nèi)其它產(chǎn)品的安全性和有效性。必要時，應(yīng)考慮同一注冊單元中各產(chǎn)品之間的差別性，進行有關(guān)差別性檢測。（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造有關(guān)規(guī)定生產(chǎn)公司應(yīng)含有醫(yī)工交互能力，建立健全與矯治器生產(chǎn)相適應(yīng)的質(zhì)量管理體系，并確保其有效運行。明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明核心工藝和特殊過程，并闡明其過程控制點。明確生產(chǎn)過程中多種加工助劑的使用狀況及對雜質(zhì)的控制狀況。生產(chǎn)過程中采用的計算機軟件（掃描軟件、設(shè)計軟件等）對產(chǎn)品質(zhì)量有影響的，應(yīng)當(dāng)進行驗證和確認(rèn)。若申報產(chǎn)品有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的概況。該產(chǎn)品普通有兩種工藝，一種是經(jīng)復(fù)模工藝等通過機器壓鑄而成，另一種是通過CAD/CAM(計算機輔助設(shè)計/計算機輔助制造)辦法制成。復(fù)模工藝：硅橡膠印?；蜓朗嗄Ｐ?消毒-復(fù)模-壓膜（吸塑等）-打磨拋光等成型加工解決-成品檢查-消毒包裝出貨。硅橡膠印模或牙石膏模型（消毒解決）↓原始牙模數(shù)字模型↓計算機輔助診療與設(shè)計↓模擬矯治方案↓生成牙齒數(shù)字模型↓打印模型排版↓加工成型↓成品檢查↓消毒包裝出貨圖2CAD/CAM生產(chǎn)工藝流程（十二）產(chǎn)品的臨床評價細(xì)化規(guī)定申請人應(yīng)按《醫(yī)療器械注冊管理方法》、《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》選擇合理的臨床評價方式，提交臨床評價資料。注：定制式矯治器不屬于國家食品藥品監(jiān)督管理總局有關(guān)公布的免于進行臨床實驗的第二類醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品。1.通過同品種醫(yī)療器械臨床實驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價注冊申請人應(yīng)從基本原理、構(gòu)造構(gòu)成、生產(chǎn)工藝、制造材料、性能規(guī)定、安全性評價（如生物相容性、生物安全性等）、產(chǎn)品符合的國家/行業(yè)原則、合用范疇、使用辦法、禁忌證、防備方法和警告、交付狀態(tài)等方面進行對比。與已上市同品種產(chǎn)品的對比，重點在于明確差別部分，存在差別時，應(yīng)對差別與否影響產(chǎn)品安全、有效性進行分析，并提交支持性資料，如分析結(jié)論是無不利影響，可繼續(xù)進行同品種比對的途徑。針對差別的資料應(yīng)通過申報產(chǎn)品本身的數(shù)據(jù)進行驗證和確認(rèn)，數(shù)據(jù)的收集應(yīng)選擇適宜的數(shù)據(jù)來源及收集辦法。臨床數(shù)據(jù)分析評價應(yīng)按照公認(rèn)的臨床證據(jù)水平評價原則，建立數(shù)據(jù)集，進行統(tǒng)計學(xué)分析，形成數(shù)據(jù)評價并完畢報告。分析評價途徑圖、文獻收集辦法、評價方式、數(shù)據(jù)集建立方式均對于評價報告的質(zhì)量有重要影響。文獻的收集應(yīng)力求全方面、有針對性；評價方式可結(jié)合產(chǎn)品技術(shù)和臨床應(yīng)用特點選用足夠的、適宜的方式；數(shù)據(jù)集的建立應(yīng)基于收集到的有效的文獻的基礎(chǔ)上進行合理的劃分，其它規(guī)定可參考《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》。2.臨床實驗基本規(guī)定在中國境內(nèi)開展臨床實驗應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊管理方法》、《醫(yī)療器械臨床實驗質(zhì)量管理規(guī)范》及本指導(dǎo)原則的規(guī)定。提交的臨床評價資料應(yīng)最少涉及倫理委員會意見、臨床實驗方案和臨床實驗報告。臨床實驗應(yīng)在國家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)定公布的臨床實驗基地進行。自1月1日起，醫(yī)療器械臨床實驗申辦者應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械臨床實驗機構(gòu)條件和備案管理方法》選用已經(jīng)在備案系統(tǒng)備案的醫(yī)療器械臨床實驗機構(gòu)開展臨床實驗。同時應(yīng)注意下列規(guī)定，供參考：（1）受試對象根據(jù)矯治器預(yù)期使用的目的人群，在臨床研究方案中描述受試者口腔狀況，擬定研究的總體。綜合考慮對總體人群的代表性、臨床實驗的倫理學(xué)規(guī)定、受試者安全性等因素，制訂受試者的選擇原則，即入選和排除原則。入選原則重要考慮受試對象對總體人群的代表性，如適應(yīng)證、病例的分型、病例的程度和階段、受試者年紀(jì)范疇等因素。排除原則旨在盡量規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響實驗成果的混雜因素予以排除，以達成評定定制式矯治器效應(yīng)的目的。全部受試者應(yīng)知情并同意并簽訂臨床實驗知情同意書，受試者有關(guān)資料應(yīng)保密。受試對象信息應(yīng)包含但不限于下列描述：口腔衛(wèi)生狀況、牙周組織狀況、齒槽的豐滿度、牙列的中線狀況、牙齦及口腔黏膜狀況、牙齒排列狀況、咬合關(guān)系、錯狀況（牙列間隙、牙列擁擠、反、深覆等）、牙齒的健康狀況、使用附件、輔助材料及鄰面去釉狀況。臨床實驗受試者的入選原則應(yīng)當(dāng)考慮申報產(chǎn)品預(yù)期申請的合用范疇。入組過程中，應(yīng)在遵照隨機原則的基礎(chǔ)上，盡量兼顧組內(nèi)及組間均衡性。參考納入原則：患者知情同意（未成年人應(yīng)經(jīng)監(jiān)護人同意）的恒牙期且含有較好的治療依從性的有規(guī)定使用無托槽矯治器正畸治療需求和愿望的受試者：口腔衛(wèi)生良好、牙周組織健康；牙齦健康無紅腫出血、無探診出血及牙槽骨吸取、無根尖周病變；輕、中度牙列間隙、上下牙列擁擠程度為輕、中度等。對不符合納入原則的入選者應(yīng)予剔除，如全身有嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝、腎臟疾病、血液疾病、內(nèi)分泌疾病、肺臟疾病、神經(jīng)科疾病如腫瘤、糖尿病、免疫性疾病、慢性肝炎或艾滋病等；有有關(guān)過敏史、過敏體質(zhì)或?qū)λ芰线^敏者；妊娠、哺乳期婦女；使用全身激素或其它免疫調(diào)節(jié)劑者；進行性牙周炎、重度牙周炎及患牙槽區(qū)黏膜病變者；嚴(yán)重的顳下頜關(guān)節(jié)?。灰Ш瞎πМ惓Ｈ缫鼓パ?、緊咬牙；大量牙齒缺失或大量牙體組織損耗；精神科疾病或?qū)φ委煋碛胁磺袑嶋H的規(guī)定者；入選前三個月曾經(jīng)參加其它材料臨床實驗者；受試者不能依從隨訪或影響研究的科學(xué)性、完整性；臨床機構(gòu)評價的其它不適合入組者。（2）臨床實驗設(shè)計類型定制式矯治器的有效性不僅取決于產(chǎn)品本身屬性，還與受試者的治療依從性、矯治方案設(shè)計、生產(chǎn)加工工藝及臨床操作水平等諸多因素有關(guān)，因此，定制式矯治器產(chǎn)品的臨床實驗應(yīng)滿足合理的矯治設(shè)計和規(guī)范的臨床操作的規(guī)定。定制式矯治器產(chǎn)品的臨床實驗建議盡量采用隨機對照實驗，不建議采用歷史對照?？稍O(shè)立境內(nèi)已上市的產(chǎn)品作為對照組，對照產(chǎn)品應(yīng)盡量選擇現(xiàn)在臨床正廣泛使用的、對對應(yīng)適應(yīng)證的療效已被證明并得到公認(rèn)的等價產(chǎn)品。對照產(chǎn)品的材料、設(shè)計、適應(yīng)證與實驗產(chǎn)品含有可比性，應(yīng)提供對照產(chǎn)品的選擇根據(jù)。盡量采用隨機對照實驗，并明確比較類型（優(yōu)效檢查、等效或非劣效檢查等）。如屬于非劣效性檢查、等效性檢查或優(yōu)效性檢查的比較類型，應(yīng)事先規(guī)定含有臨床意義的界值并采用盲法以避免主觀影響因素，如對受試者設(shè)盲及對第三方評價者設(shè)盲，如果可行，還可對研究者設(shè)盲。如采用不完整設(shè)盲或者不設(shè)盲實驗設(shè)計，申請人需要對采用的理由進行敘述，詳述控制偏倚的具體方法。不推薦采用單組目的值作對照的設(shè)計。單組目的值設(shè)計規(guī)定，對于產(chǎn)品的有效性或安全性終點指標(biāo)，必須有明確的、公認(rèn)的原則存在，這一原則的出處普通是監(jiān)管部門的指導(dǎo)原則、現(xiàn)行的國家或行業(yè)原則等。對于該類產(chǎn)品，現(xiàn)在無上述文獻可供參考。（3）評價指標(biāo)應(yīng)明確臨床實驗的有效性評價指標(biāo)及安全性評價指標(biāo)。由于定制式矯治器產(chǎn)品的特殊性，如果采用單一觀察指標(biāo)可能局限性以作為重要評價指標(biāo)時，可采用復(fù)合指標(biāo)作為重要評價指標(biāo)。復(fù)合指標(biāo)可將客觀察量指標(biāo)和主觀評價指標(biāo)進行結(jié)合，形成綜合評價指標(biāo)。臨床上采用的量表也為復(fù)合指標(biāo)的一種形式。需在實驗方案中具體闡明復(fù)合指標(biāo)中各構(gòu)成指標(biāo)的定義、測定辦法、計算公式、鑒定原則、權(quán)重等。當(dāng)采用量表作為復(fù)合指標(biāo)時，盡量采用專業(yè)領(lǐng)域普遍承認(rèn)的量表并考慮對復(fù)合指標(biāo)中有臨床意義的單個指標(biāo)進行單獨分析。有效性評價指標(biāo)設(shè)定舉例：X線頭影測量分析、咬合關(guān)系、牙弓特性、牙列中線狀況、頜骨前后向位置、頜骨水平向位置關(guān)系、頜骨垂直向位置關(guān)系、頦部突度、牙列排列整潔程度、鄰牙邊沿嵴高度差值、頰舌向傾斜度差值、矢狀向咬合關(guān)系差值、咬合接觸緊密度、鄰面接觸緊密度及牙根成角測量參數(shù)、矯治所用時間、矯治效果滿意度、復(fù)診頻率、精細(xì)調(diào)節(jié)等。安全評價指標(biāo)設(shè)定舉例：不良反映、不良事件及并發(fā)癥、牙科檢查、生命體征等。根據(jù)矯治器產(chǎn)品特性，產(chǎn)品對口腔黏膜組織及全身的過敏狀況為必須評價指標(biāo)。對于新型材料，還應(yīng)根據(jù)其宣稱的適應(yīng)證和性能等增加對應(yīng)的評價項目。（4）評價原則評價原則需采用國際公認(rèn)的評價原則，如果無公認(rèn)的原則，需采用臨床常規(guī)療效評價原則。如：Angle抱負(fù)正常、美國正畸專家認(rèn)證委員會（American

board

of

orthodontics，ABO）建立的客觀評分系統(tǒng)（objective

grading

system，OGS）、同行評定等級（peer

assessment

rating，PAR）指數(shù)、ICON指數(shù)、Andrews口頜面協(xié)調(diào)6要素。（5）樣本量預(yù)計樣本量普通以臨床實驗的重要評價指標(biāo)進行估算也可根據(jù)對照用產(chǎn)品的對應(yīng)指標(biāo)的循證醫(yī)學(xué)有關(guān)資料做出檢查假設(shè)并計算樣本量。需在臨床實驗方案中闡明樣本量估算的有關(guān)要素及其擬定根據(jù)、樣本量的具體計算辦法。擬定樣本量的有關(guān)要素普通涉及臨床實驗的設(shè)計類型和比較類型（優(yōu)效性檢查、等效性檢查、非劣效性檢查）、重要評價指標(biāo)的類型和定義、重要評價指標(biāo)有臨床實際意義的界值（界值的擬定應(yīng)有根據(jù)）、重要評價指標(biāo)的有關(guān)參數(shù)（如預(yù)期有效率、均值、原則差等）、Ⅰ類和Ⅱ類錯誤率以及預(yù)期的受試者脫落和方案違反的比例等。重要評價指標(biāo)的有關(guān)參數(shù)根據(jù)已有臨床數(shù)據(jù)和小樣本可行性實驗（如有）的成果來估算，需要在臨床實驗方案中明確這些預(yù)計值的擬定根據(jù)。申請人可根據(jù)產(chǎn)品特性和實驗設(shè)計的具體情形采用不同的取值，需充足論證其合理性。（6）臨床實施過程①實驗人員培訓(xùn)臨床實驗開始前應(yīng)對實驗人員進行培訓(xùn)，熟悉產(chǎn)品性能、使用辦法，統(tǒng)一實驗辦法和規(guī)定。②正畸治療符合入選原則的受試者,簽訂知情同意書并按常規(guī)制訂個體治療方案和計劃，實施正畸治療。③矯治前評定矯治前評定應(yīng)包含：受試者的全身狀況，可能影響實驗成果的任何疾病狀況，受試者口腔狀況、X線檢查狀況。④臨床操作環(huán)節(jié)應(yīng)具體統(tǒng)計臨床的操作環(huán)節(jié)。實驗過程中，還應(yīng)統(tǒng)計各組患者的就診次數(shù)和操作時間，統(tǒng)計在臨床研究期間任何可能影響實驗成果的藥品治療及服用/使用劑量。⑤終止實驗原則申辦者（臨床實驗的發(fā)起、管理和提供財務(wù)支持的機構(gòu)或者組織）、臨床實驗機構(gòu)、研究者（臨床實驗機構(gòu)中負(fù)責(zé)實施臨床實驗的人）、受試者違反臨床實驗方案，應(yīng)終止實驗；重度不良反映不小于5%，且該反映不能排除矯治器因素時，應(yīng)終止實驗；終止實驗應(yīng)告知受試者、實施者、倫理委員會和有關(guān)部門。⑥臨床觀察時間根據(jù)矯治器產(chǎn)品特點擬定適宜的臨床觀察及隨訪時間。建議臨床實驗觀察時間點為正畸治療開始后2周、3個月、6個月、1年、2年等對對應(yīng)觀察項目進行觀察統(tǒng)計。⑦矯治后評定根據(jù)臨床評價原則中有關(guān)的項目對定制式矯治器進行評價，并統(tǒng)計評價的成果。若選擇主觀評價指標(biāo)作為重要評價指標(biāo)，建議成立獨立的評價小組，由不參加臨床實驗的第三者/第三方進行指標(biāo)評價，需在實驗方案中明確第三者/第三方評價的評價規(guī)范。（7）統(tǒng)計分析應(yīng)根據(jù)實驗設(shè)計類型、比較類型、資料性質(zhì)和統(tǒng)計分析目的，合理選擇統(tǒng)計分析辦法，明確交代統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集定義及統(tǒng)計分析軟件。選用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計辦法、選擇恰當(dāng)?shù)牟±龜?shù)。統(tǒng)計分析內(nèi)容應(yīng)最少涉及以下四部分：①臨床實驗完畢狀況描述：涉及臨床實驗概況（篩選人數(shù)、入組人數(shù)、完畢人數(shù)、失訪/退出/剔除人數(shù)等）；②基線描述：應(yīng)對全分析集的基線人口統(tǒng)計學(xué)指標(biāo)及其它有關(guān)病史指標(biāo)等進行統(tǒng)計描述；如果基線變量存在組間差別，需要分析基線的不均衡可能對成果造成的影響；③療效/效果評價：應(yīng)同時包含全分析集（FullAnalysisSet，F(xiàn)AS）、符合方案集（PerProtocolSet，PPS）。療效分析時，除點預(yù)計外，還應(yīng)給出點預(yù)計的95%的置信區(qū)間預(yù)計，不能僅將p值作為重要評價指標(biāo)的評價根據(jù)。同時還應(yīng)對產(chǎn)品的次要療效指標(biāo)和有關(guān)產(chǎn)品性能特性進行統(tǒng)計分析，以滿足臨床實驗?zāi)康牡囊?guī)定。④安全性評價時，應(yīng)對全部入選的受試者進行分析（SS分析集），不能遺漏全部發(fā)生的任何不良事件，對全部發(fā)生的不良事件應(yīng)評價其與否與所研究產(chǎn)品有關(guān)。應(yīng)涉及全部入組且接受過一次治療并進行過安全性評價的受試者。（8）臨床實驗報告臨床實驗報告應(yīng)與臨床實驗方案保持一致，具體內(nèi)容涉及實驗矯治器名稱、生產(chǎn)廠家、承當(dāng)臨床實驗的醫(yī)療機構(gòu)、實驗人員狀況、受試者狀況、對照設(shè)立狀況、實驗辦法、過程、評價辦法、成果、結(jié)論以及成果分析、存在問題及改善意見等。臨床實驗報告中需明確全部病例與否全部完畢隨訪，完畢隨訪病例與否均納入統(tǒng)計，失訪病例需明確失訪因素。臨床實驗報告中需提交參加療效評價與安全性評價的統(tǒng)計過程中所涉及到的原始數(shù)據(jù)并妥善保存。為了確保受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議有條件的采用基于互聯(lián)網(wǎng)的中央隨機系統(tǒng)或中央注冊登記系統(tǒng)，以備監(jiān)管部門臨床核查全部參加實驗病例。臨床實驗報告中需報告全部不良反映和不良事件發(fā)生的時間、發(fā)生的因素、成果及與實驗用產(chǎn)品的關(guān)系，對于所采用的方法需予以明確。臨床實驗報告應(yīng)由研究單位根據(jù)統(tǒng)計分析報告，出具明確的臨床實驗結(jié)論，對產(chǎn)品與否滿足使用規(guī)定及合用范疇進行確認(rèn)。（9）有關(guān)輔助支持性臨床資料的提供如合用，建議申請人在申請注冊時提交申報產(chǎn)品在其它國家上市后的臨床研究資料、臨床隨訪資料/文獻以及到現(xiàn)在的銷量、埋怨、投訴及不良事件的統(tǒng)計、因素分析、解決方式及解決成果等，作為輔助支持性的臨床資料。（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史統(tǒng)計