第八章 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

第八章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)提綱第一節(jié)概述第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第三節(jié)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)第五節(jié)信號的整合與控制第一節(jié)概述一、細(xì)胞通訊二、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性一、細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊：一個細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個細(xì)胞并與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。細(xì)胞通訊的作用：多細(xì)胞生物體的發(fā)生和組織的構(gòu)建，協(xié)調(diào)細(xì)胞的功能，控制細(xì)胞的生長、分裂、分化和凋亡。補(bǔ)充內(nèi)容：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：將一種信息或者一種胞外信號轉(zhuǎn)化成另外一種信號，強(qiáng)調(diào)信號的接收與接收后信號轉(zhuǎn)換的（途徑）和結(jié)果。信號傳導(dǎo)：將上面細(xì)胞的刺激沖動向下一個細(xì)胞，起著一種傳遞承接的作用，生化性質(zhì)沒改變，強(qiáng)調(diào)信號的產(chǎn)生與細(xì)胞間傳送。（一）細(xì)胞通訊的方式（二）細(xì)胞的信號分子與受體（三）細(xì)胞識別與信號通路（一）細(xì)胞通訊的方式（1）通過分泌化學(xué)信號進(jìn)行通訊（2）接觸性依賴的通訊（3）動物細(xì)胞通過間隙連接以及植物細(xì)胞間通過胞間連絲實現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián).間隙連接胞間連絲細(xì)胞分泌化學(xué)信號的作用方式（見下一頁示意圖）（1）

內(nèi)分泌（endocrine）內(nèi)分泌腺激素血液循環(huán)靶器官（靶細(xì)胞）（2）

旁分泌（paracrine）信號細(xì)胞局部化學(xué)介質(zhì)細(xì)胞外液臨近靶細(xì)胞（3）

自分泌（autocrine）分泌細(xì)胞分泌物細(xì)胞自身受體(靶細(xì)胞是該細(xì)胞自身)（4）

化學(xué)突觸（chemicalsynapse神經(jīng)元神經(jīng)信號(神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽)(突觸)靶細(xì)胞接觸性依賴的通訊

細(xì)胞間直接接觸，信號分子與受體都是細(xì)胞的跨膜蛋白。這種通訊方式在胚胎發(fā)育過程中對組織內(nèi)相鄰細(xì)胞的分化具有重要作用。（胚胎誘導(dǎo)）down細(xì)胞通訊方式通過胞外信號介導(dǎo)的細(xì)胞通訊步驟(P220)①信號分子的產(chǎn)生;②運(yùn)送信號分子至靶細(xì)胞;③信號分子與靶細(xì)胞受體特異性結(jié)合,并被激活;④活化受體啟動胞內(nèi)一種或多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑;⑤引發(fā)細(xì)胞功能、代謝或發(fā)育的改變;⑥信號的解除并導(dǎo)致細(xì)胞反應(yīng)終止.（二）細(xì)胞的信號分子與受體1.細(xì)胞的信號分子2.受體3.第二信使與分子開關(guān)1.細(xì)胞的信號分子（1）化學(xué)信號根據(jù)其溶解性分為:

親脂性信號分子分子小、疏水性強(qiáng)、可透膜與胞內(nèi)受體結(jié)合。如甾類激素和甲狀腺素.

親水性信號分子分子較大、親水性強(qiáng)、不能透膜、只能與胞外受體結(jié)合。

氣體性信號分子(NO)可以透膜直接激活效應(yīng)酶。（2）根據(jù)作用方式分為內(nèi)分泌信號、旁分泌信號、自分泌信號、突觸信號、接觸依賴性信號簡答題：親脂性信號分子與親水性信號分子作用方式有何不同？2.受體（1）什么是受體？受體是能特異識別并選擇性結(jié)合某種信號分子（配體）的大分子。與配體結(jié)合后，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)信號，繼而引發(fā)一系列生化反應(yīng)，最終導(dǎo)致某一生物學(xué)效應(yīng)。（2）受體的特征:多為糖蛋白，少數(shù)是糖脂,包括與配體結(jié)合的區(qū)域以及產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域。具有結(jié)合特異性和效應(yīng)特異性。（3）根據(jù)在靶細(xì)胞上的存在位置分為

胞內(nèi)受體和胞外受體

胞內(nèi)受體和胞外受體

細(xì)胞內(nèi)受體:為胞外親脂性信號分子所激活如:甾類激素、甲狀腺素、維生素D和視黃酸信號分子可直接穿越質(zhì)膜脂雙層進(jìn)入靶細(xì)胞內(nèi)部，與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合，激活受體，受體同專一DNA序列結(jié)合，調(diào)控基因表達(dá)。

細(xì)胞表面受體:為胞外親水性信號分子所激活

細(xì)胞表面受體分屬三大家族：（填空形式）

離子通道耦聯(lián)的受體（ion-channel-linkedreceptor）

G-蛋白耦聯(lián)的受體（G-protein-linkedreceptor）

酶耦連的受體（enzyme-linkedreceptor）親水性信號親脂性信號胞外受體胞內(nèi)受體胞外受體和胞內(nèi)受體受體結(jié)合配體后被激活后,引發(fā)兩種主要的細(xì)胞反應(yīng):一是細(xì)胞內(nèi)預(yù)存蛋白活性或功能的改變,進(jìn)而影響細(xì)胞功能和代謝;二是影響細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白的表達(dá)量,最常見的方式是通過轉(zhuǎn)錄因子的修飾激活或抑制基因的表達(dá).對受體的幾點(diǎn)說明:不同細(xì)胞對同一種化學(xué)信號分子可能具有不同的受體故不同的靶細(xì)胞以不同的方式應(yīng)答于相同的化學(xué)信號。如乙酰膽堿作用于骨骼肌細(xì)胞引起收縮,作用于心肌細(xì)胞降低收縮頻率,作用于唾腺細(xì)胞則引起分泌。同一細(xì)胞上不同的受體應(yīng)答于不同的胞外信號產(chǎn)生相同的效應(yīng)。如肝細(xì)胞腎上腺素或胰高血糖素受體在結(jié)合各自配體被激活后,都能促進(jìn)糖原降解而升高血糖。3.第二信使與分子開關(guān)（1）細(xì)胞外信號（化學(xué)信號和物理信號）及某些環(huán)境刺激信號就是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的初級信號，即第一信使（firstmessenger）。由胞外刺激信號激活或抑制的、具有生理調(diào)節(jié)活性的細(xì)胞內(nèi)因子稱細(xì)胞信號傳導(dǎo)過程中的次級信號或第二信使(secondmessenger)。（2）主要的第二信使:

cAMP,cGMP,IP3,DG（Ca2+被視為第三信使）（3）分子開關(guān)(P224)在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，存在正負(fù)兩種相輔相成的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的每一步反應(yīng)既有激活作用，又有相應(yīng)的失活效應(yīng)，而且兩者對系統(tǒng)的功能同等重要。我們稱這兩種正反同時存在的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)機(jī)制為分子開關(guān)。作為分子開關(guān)的蛋白質(zhì)可分為兩類:

活性由蛋白激酶和蛋白磷酸酶控制；活性由GTP或GDP結(jié)合控制。參見下頁圖兩種類型的分子開關(guān)第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)激素結(jié)合位點(diǎn)抑制蛋白復(fù)合物轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域基因結(jié)合位點(diǎn)胞內(nèi)受體未與激素結(jié)合，抑制蛋白復(fù)合物阻礙受體與基因結(jié)合胞內(nèi)受體與激素結(jié)合，抑制蛋白復(fù)合物被解離抑制蛋白復(fù)合物被解離后，受體與基因結(jié)合，基因轉(zhuǎn)錄被激活細(xì)胞內(nèi)受體DNA一、細(xì)胞內(nèi)核受體及其對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)

初級反應(yīng)階段：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄；發(fā)生迅速

次級反應(yīng)階段：初級反應(yīng)的基因產(chǎn)物繼續(xù)活化其他基因產(chǎn)生延遲的次級反應(yīng)。甾類激素的反應(yīng)通常是長期的生物學(xué)反應(yīng)。甾類激素誘導(dǎo)的基因活化分為兩個階段：二、NO作為氣體信號分子進(jìn)入靶細(xì)胞直接與酶結(jié)合(1)NO為脂溶性自由基性質(zhì)的可以迅速跨膜結(jié)合靶細(xì)胞的氣體分子。(2)NO的合成：L-Arg+NADPH-------NO+L-瓜氨酸NO合酶(NOS)心絞痛的治療機(jī)理NO在導(dǎo)致血管平滑肌舒張中的作用(3)內(nèi)源性NO由NOS催化合成后，擴(kuò)散到鄰近細(xì)胞，與鳥苷酸環(huán)化酶活性中心的Fe2+結(jié)合，改變酶的構(gòu)象，導(dǎo)致酶活性的增加和cGMP合成增強(qiáng)。cGMP作為第二信使介導(dǎo)蛋白質(zhì)的磷酸化，引起生理生化反應(yīng)。(4)血管內(nèi)表皮細(xì)胞釋放NO，應(yīng)答神經(jīng)終末的刺激，擴(kuò)散進(jìn)入靶細(xì)胞與靶蛋白結(jié)合，快速導(dǎo)致血管平滑肌擴(kuò)張，引起血管擴(kuò)張，血流通暢。第三節(jié)

G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一、G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活二、G蛋白耦聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號通路一、

G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活1.G-蛋白（1）也叫GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白(GTPbindingregulatoryprotein)，此類蛋白由于其生理活性有賴于三磷酸鳥苷(GTP)的結(jié)合以及具有GTP水解酶的活性而得名。G蛋白將信號轉(zhuǎn)換偶聯(lián)起來，故又稱耦聯(lián)蛋白或信號轉(zhuǎn)換蛋白。（2）細(xì)胞內(nèi)的G蛋白一般分為兩大類：一類是由三種亞基(α、β、γ)構(gòu)成的異源三聚體G蛋白“大G蛋白”，另一類是只含有一個亞基的單體“小G蛋白”。說明2.G-蛋白耦聯(lián)的受體（1）G-蛋白耦聯(lián)的受體是跨膜七次的單條多肽鏈，N端在胞外，C端在胞內(nèi)。（2）G-蛋白耦聯(lián)的受體介導(dǎo)多種胞外分子的細(xì)胞應(yīng)答，如神經(jīng)遞質(zhì)、激素、氨基酸、脂肪酸、光量子等。G-蛋白結(jié)合位點(diǎn)配體結(jié)合位點(diǎn)細(xì)胞質(zhì)溶質(zhì)細(xì)胞外G-蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)圖解G-蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)圖解上一頁二、G-蛋白耦聯(lián)的受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（信號通路）

1.環(huán)腺苷酸(cAMP)信號系統(tǒng)

2.磷脂酰肌醇雙信使信號系統(tǒng)

GTP激活的腺苷酸環(huán)化酶G蛋白關(guān)聯(lián)受體信號分子激活的G蛋白

亞基

亞基胞外區(qū)細(xì)胞質(zhì)溶質(zhì)A激酶：cAMP依賴性蛋白質(zhì)激酶(cAMP-dependentproteinkinase,cAPK)糖原葡萄糖1-磷酸糖酵解無活性磷酸化酶激酶激活的磷酸化酶激酶ATPADP

cAMPATP骨骼肌細(xì)胞中cAMP刺激糖原降解過程圖解ATPADP無活性糖原磷酸化酶磷酸化激活的糖原磷酸化酶無活性的A激酶激活的A激酶葡萄糖1.環(huán)腺苷酸信號系統(tǒng)

（cAMP信號通路）ATPcAMP降解cAMP是第二信使。AC是相對分子量為150KD的糖蛋白，跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，腺苷酸環(huán)化酶催化ATP生成cAMP。

腺苷酸環(huán)化酶(AC)磷酸二脂酶AC的結(jié)構(gòu)模型

cAMP的降解cAMP信號通路的組成（5種成分）激活型激素受體（Rs）抑制型激素受體（Ri）激活型調(diào)節(jié)蛋白（Gs）抑制型調(diào)節(jié)蛋白（Gi）腺苷酸環(huán)化酶（AC）cAMP信號通路的組成圖解(以脂肪細(xì)胞為例)cAMP信號通路的組成說明(1)Rs和Ri

Rs是與Gs相互作用的激活型激素受體(如腎上腺素α受體)Ri是與Gi相互作用的抑制型激素受體;(如腎上腺素β受體)（2）Gs的調(diào)節(jié)作用A:配體與受體Rs結(jié)合受體活化受體與Gs結(jié)合Gs被激活Gs與AC結(jié)合AC被激活B:AC催化ATP生成cAMPGs與AC分離AC、Gs失活Gi的調(diào)節(jié)作用途徑一：配體與受體Ri結(jié)合受體活化受體與Gi結(jié)合Gi被激活Gi與AC結(jié)合AC被抑制途徑二：Gi的亞基復(fù)合物與Gs的亞基結(jié)合阻斷Gs的亞基與AC的結(jié)合AC被抑制例子：細(xì)菌毒素（霍亂毒素）的

G蛋白修飾作用霍亂毒素具有ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶活性,進(jìn)入細(xì)胞催化胞內(nèi)的NAD+的ADP-核糖基共價結(jié)合到Gs的亞基上,致使Gs的亞基喪失了GTP酶的活性,與Gs的亞基結(jié)合的GTP不能水解成GDP,結(jié)果GTP永久結(jié)合在Gs的亞基上,使Gs的亞基處于持續(xù)活化狀態(tài),因而腺苷酸環(huán)化酶不可逆地永久活化?；魜y病患者的癥狀是嚴(yán)重腹瀉,其主因是腺苷酸環(huán)化酶被”鎖定”在活化狀態(tài),致使小腸上皮細(xì)胞中CAMP增加100倍以上,導(dǎo)致膜蛋白讓大量鈉離子和水持續(xù)外流,產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水.(3)cAMP信號通路的主要效應(yīng)(P234)A.激活靶酶；B.開啟基因表達(dá)。效應(yīng)的實現(xiàn)通過蛋白激酶A（PKA）完成。

PKA由兩個催化亞基和兩個調(diào)節(jié)亞基組成，在沒有cAMP時，PKA以鈍化復(fù)合體形式存在。

蛋白激酶A（4）cAMP信號通路的反應(yīng)鏈該信號途徑涉及的反應(yīng)鏈可表示為：激素→G蛋白偶聯(lián)受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→依賴cAMP的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄nextcAMPATP激活的腺苷酸環(huán)化酶G蛋白關(guān)聯(lián)受體信號分子激活的G蛋白

亞基

亞基胞外區(qū)細(xì)胞質(zhì)溶質(zhì)GTP質(zhì)膜激活的A激酶核孔細(xì)胞核cAMP濃度提高后激活特定基因轉(zhuǎn)錄的途徑轉(zhuǎn)錄RNA翻譯新蛋白無活性磷酸化調(diào)節(jié)蛋白激活的磷酸化調(diào)節(jié)蛋白無活性A激酶激活的A激酶激活的靶基因DNA(cAPK)返回2.磷脂酰肌醇（PI）雙信使信號通路

（1）PI通路所涉及的反應(yīng)鏈胞外信號分子細(xì)胞表面G蛋白耦聯(lián)型受體G蛋白磷脂酶C（PLC)IP3PIP2DAG打開鈣庫活化CAM激活靶酶激活PKC激活Na\H轉(zhuǎn)運(yùn)體胞內(nèi)pH上升底物蛋白磷酸化基因轉(zhuǎn)錄IP3和DAG的作用（2）PI信號通路的最大特點(diǎn)通過胞外信號刺激，產(chǎn)生兩種第二信使，分別引起IP3\Ca2+和DAG\PKC兩條信號傳遞途徑------“雙信號系統(tǒng)”。（3）IP3\Ca2+調(diào)控途徑IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3配體門鈣通道結(jié)合，開啟鈣通道，使胞內(nèi)Ca2+濃度升高。激活各類依賴鈣離子的蛋白。IP3信號的終止是通過去磷酸化形成IP2，或被磷酸化形成IP4。（4）DAG\PKC調(diào)控途徑(P241)DAGPKCMAPK基因調(diào)控蛋白磷酸化抑制蛋白磷酸化基因調(diào)控蛋白活化并入核內(nèi)激活特殊基因轉(zhuǎn)錄DAG通過兩種途徑終止其信使作用：一是被DAG-激酶磷酸化成為磷脂酸，進(jìn)入磷脂酰肌醇循環(huán)；二是被DAG酯酶水解成單酯酰甘油?；罨腜KC激活基因轉(zhuǎn)錄的兩條細(xì)胞內(nèi)途徑胞內(nèi)Ca2+信號通過其受體鈣調(diào)蛋白(P240)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號。植物中的鈣調(diào)蛋白主要有兩種：鈣調(diào)素(CaM)與鈣依賴型蛋白激酶(CDPK)。鈣調(diào)素(calmodulin,CaM)是最重要的多功能Ca2+信號受體。有四個Ca2+結(jié)合位點(diǎn)。當(dāng)外界信號刺激引起胞內(nèi)Ca2+濃度上升到一定閾值后,Ca2+與CaM結(jié)合，引起CaM構(gòu)象改變。而活化的CaM又與靶酶結(jié)合，使其活化而引起生理反應(yīng)。(三)G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控1.離子通道耦聯(lián)受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受體的特點(diǎn)：

受體/離子通道復(fù)合體，四次/六次跨膜蛋白

跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟

主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他可興奮細(xì)胞間的突觸信號傳遞

有選擇性：配體的特異性選擇和運(yùn)輸離子的選擇信號途徑通過遞質(zhì)門離子通道實現(xiàn)化學(xué)信號轉(zhuǎn)換為電信號2.G蛋白耦聯(lián)受體介導(dǎo)的離子通道及其調(diào)控(1)化學(xué)感受器中的G蛋白氣味分子與化學(xué)感受器中的G蛋白耦聯(lián)型受體結(jié)合，可激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生cAMP，開啟cAMP門控陽離子通道（cAMP-gatedcationchannel），引起鈉離子內(nèi)流，膜去極化，產(chǎn)生神經(jīng)沖動，最終形成嗅覺或味覺。(2)M型乙酰膽堿受體在心肌細(xì)胞上工作模型(3)視覺感受器中的G蛋白黑暗條件下視桿細(xì)胞(或視錐細(xì)胞)中cGMP濃度較高，cGMP門控鈉離子通道開放，鈉離子內(nèi)流，引起膜去極化，突觸持續(xù)向次級神經(jīng)元釋放遞質(zhì)。視紫紅質(zhì)（rhodopsin,Rh）為7次跨膜蛋白，含一個11順-視黃醛。是視覺感受器中的G蛋白偶聯(lián)型受體，光照使Rh視黃醛的構(gòu)象變?yōu)榉词?，Rh分解為視黃醛和視蛋白（opsin），構(gòu)象改變的視蛋白激活G蛋白（transducin,Gt），G蛋白激活cGMP磷酸二酯酶，將細(xì)胞中的cGMP水解。從而關(guān)閉鈉通道，引起細(xì)胞超極化，產(chǎn)生視覺?？梢姲麅?nèi)cGMP水平下降的負(fù)效應(yīng)信號起傳遞光刺激的作用。視覺感受器的換能反映可表述為：光信號→Rh激活→Gt活化→cGMP磷酸二酯酶激活→胞內(nèi)cGMP減少→Na+通道關(guān)閉→離子濃度下降→膜超極化→神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少→視覺反應(yīng)。第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號通路二、細(xì)胞表面其它與酶偶聯(lián)的受體三、細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

細(xì)胞表面其它與酶偶聯(lián)的受體

受體絲氨酸/蘇氨酸激酶

受體酪氨酸磷酸酯酶

受體鳥苷酸環(huán)化酶（ANPs-signals）

酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體

兩大家族：

一是與Src蛋白家族相聯(lián)系的受體；

二是與Janus激酶家族聯(lián)系的受體。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signaltransducerandactvatoroftranscription，STAT）與JAK-STAT途徑。

上一頁TGF-β受體與活化返回ANPs-signalsANPs(配體)受體cGMPPKG腎細(xì)胞排水、排鈉導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞松弛,血壓下降.返回Jak-STAT信號通路下一頁三、由細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)●整聯(lián)蛋白與粘著斑●粘著斑的功能：

一