醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：腫瘤免疫

腫瘤免疫腫瘤免疫概述與腫瘤抗原機(jī)體抗腫瘤免疫的機(jī)制腫瘤的免疫逃逸腫瘤惡性生物學(xué)行為的免疫學(xué)機(jī)制腫瘤免疫學(xué)治療與診斷腫瘤概念正常細(xì)胞在致癌因素的作用下的異常增生。在結(jié)構(gòu)、功能和代謝方面均與正常細(xì)胞有明顯的區(qū)別。癌的發(fā)生是多因素、多階段、復(fù)雜漸進(jìn)過(guò)程。在被診斷十幾乃至幾十年以前，細(xì)胞的遺傳特性可能已發(fā)生改變。特點(diǎn)：無(wú)限增殖、浸潤(rùn)性和轉(zhuǎn)移性。

腫瘤免疫的主要研究?jī)?nèi)容腫瘤細(xì)胞的免疫原性機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答機(jī)體的免疫狀態(tài)與腫瘤發(fā)生發(fā)展的相互關(guān)系腫瘤的免疫診斷預(yù)防和治療

機(jī)體免疫系統(tǒng)通過(guò)細(xì)胞免疫等機(jī)制能識(shí)別并特異地殺傷突變細(xì)胞，使突變細(xì)胞在未形成腫瘤之前即被清除，但當(dāng)機(jī)體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細(xì)胞時(shí)，則可形成腫瘤。

——腫瘤免疫監(jiān)視學(xué)說(shuō)

（Burnetin1967）

腫瘤抗原的存在是腫瘤免疫的關(guān)鍵

50年代：MCA(甲基膽蒽)誘發(fā)的肉瘤移植實(shí)驗(yàn)證實(shí)了腫瘤抗原的存在及機(jī)體針對(duì)該抗原具有特異性的免疫應(yīng)答。60年代：腫瘤患者的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和抗體均具有一定的抗腫瘤作用70年代：?jiǎn)慰寺】贵w，腫瘤免疫診斷與免疫治療80年代：分子生物學(xué)和分子免疫學(xué)→腫瘤抗原的性質(zhì)、MHC、T細(xì)胞活化和殺傷機(jī)制90年代：多種腫瘤抗原克隆成功Tumorrejectionantigensarespecifictoindividualtumors

腫瘤抗原(tumorantigens)：細(xì)胞在癌變過(guò)程中出現(xiàn)的新抗原以及過(guò)度表達(dá)的抗原物質(zhì)的總稱。合成新分子；糖基化異常；隱蔽抗原的暴露；多種膜蛋白的異常聚集；胚胎抗原或分化抗原的異常表達(dá)腫瘤抗原一、腫瘤抗原的分類根據(jù)特異性可將腫瘤抗原分為兩類：腫瘤特異性抗原(TumorSpecificantigen,TSA)

腫瘤相關(guān)抗原(Tumorassociatedantigen,TAA)1.腫瘤特異性抗原（TSA）概念：腫瘤細(xì)胞特有、正常細(xì)胞不存在的抗原，亦稱為腫瘤特異性移植抗原(TSTA)。理化因素誘生的腫瘤特異性抗原病毒誘生的腫瘤抗原：SV40腫瘤特異性抗原(TSA)的發(fā)現(xiàn)移植排斥試驗(yàn)

將MCA誘導(dǎo)的腫瘤切除→免疫同系小鼠→再次移植該小鼠時(shí)腫瘤不生長(zhǎng)

由此證明腫瘤存在有特異性抗原，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫反應(yīng)。免疫動(dòng)物后，制備抗腫瘤細(xì)胞表面分子的單克隆抗體→篩選出腫瘤抗原腫瘤特異性CTL+分子生物學(xué)技術(shù)甲基膽蒽TSAinducedbyphysiochemicalfactorsHighspecificityIndividualspecificityABinjectcarcinogen(MCA)UniqueAgonchemicallyinducedtumors

----Tissuespecificity2weeksremovetumorsA&BnotumorchallengewithlivetumorA2weeks2weekstumorchallengewithlivetumorB2weeks2weeksisolatetumorcellsimmunizewithirradiatedtumorA

cells病毒誘生的腫瘤抗原DNA病毒、RNA病毒低特異性病毒特異性injectanoncogenicvirus(SV40)2weeks

removetumors

A

&

B2weeks2weekschallengewithlivetumor

BSharedAgonvirallyinducedtumors

----Nospeciesandtissuespecificitynotumor2weeks2weeksnotumorisolatetumorcellschallengewithlivetumorAimmunizewithirradiatedtumorAcells2.腫瘤相關(guān)抗原（TAA）概念：正常細(xì)胞微量存在，細(xì)胞癌變時(shí)含量明顯增加的腫瘤抗原無(wú)腫瘤特異性包括：AFP----原發(fā)性肝癌

CEA(carcino-embryonicantigen,癌胚抗原)----

結(jié)腸癌人類常見(jiàn)的腫瘤抗原胚胎抗原：AFP,CEA病毒誘發(fā)的腫瘤抗原突變的癌基因與抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)過(guò)度或異位表達(dá)的自身蛋白診斷腫瘤的重要輔助指標(biāo)常見(jiàn)：甲胎蛋白(AFP)-----胎肝和卵黃囊；肝癌癌胚抗原(CEA)-----胎兒腸、胰、肝臟；腸癌、食管癌、胃癌等1.胚胎抗原：胚胎發(fā)育期由胚胎組織產(chǎn)生的正常成分，出生后表達(dá)量很低或完全消失。當(dāng)細(xì)胞癌變時(shí)，胚胎抗原重新合成，大量表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面或分泌到血清中。分泌型胚胎抗原，主要由胎肝和卵黃囊產(chǎn)生的70kDa的糖蛋白正常成人血清中含量極微≤20ng/ml肝細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，血清中含量急劇增加，常超過(guò)500ng/ml肝癌早期篩查、診斷、判斷療效和監(jiān)視復(fù)發(fā)的一項(xiàng)重要免疫學(xué)指標(biāo)甲胎蛋白(alphafetoprotein,AFP)膜結(jié)合型、分子質(zhì)量為180kDa的糖蛋白高水平出現(xiàn)于2-6月胎兒腸、胰和肝臟等組織正常機(jī)體，消化道分泌后大多進(jìn)入腸腔，血清中水平極低（＜2-5ng/ml）細(xì)胞癌變時(shí)，進(jìn)入血液，血清水平增高最初在結(jié)腸癌和直腸癌組織中檢出非消化道特異性的腫瘤抗原臨床觀察CEA動(dòng)態(tài)水平，有助于判斷療效及復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移癌胚抗原(CEA)癌胚抗原臨床應(yīng)用Recurrentcolorectalcancercanbedetectedwitharadiolabeledmonoclonalantibodyagainstcarcinoembryonicantigen2.病毒誘發(fā)的腫瘤抗原：HBV,HCV------肝癌HPV（人乳頭瘤病毒）------宮頸癌EBV------B細(xì)胞淋巴瘤和鼻咽癌突變的癌基因與抑癌基因編碼的蛋白質(zhì)癌基因：Ras

正常的Ras基因家族:原癌基因突變的Ras基因家族:編碼Ras突變蛋白;誘導(dǎo)特異性Ｔ細(xì)胞產(chǎn)生，腫瘤特異性抗原抑癌基因：p53

野生型p53基因:編碼正常p53蛋白;維持細(xì)胞正常生長(zhǎng)、抑制細(xì)胞惡性增殖突變型p53基因:突變型P53蛋白空間構(gòu)象改變;失去抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的功能，使細(xì)胞發(fā)生惡性增殖，成為腫瘤特異性抗原過(guò)度或異位表達(dá)的自身蛋白黑色素細(xì)胞瘤-----MAGE-1,2,3腫瘤胚胎抗原在正常成熟組織細(xì)胞（睪丸除外）均不表達(dá)人黑色素細(xì)胞瘤和多種腫瘤細(xì)胞上表達(dá)率較高黑色素細(xì)胞瘤特異性免疫治療的重要靶抗原機(jī)體抗腫瘤免疫的機(jī)制

T細(xì)胞:αβT,γδTNK細(xì)胞一、細(xì)胞免疫應(yīng)答

MφDC二、體液免疫應(yīng)答1.T細(xì)胞:CD8+T細(xì)胞（CTL）腫瘤抗原DC交叉遞呈1）CTL介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞殺傷是腫瘤免疫的重要機(jī)制2）CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生大量細(xì)胞因子促進(jìn)CD8+T細(xì)胞活化激活MΦ參與抗腫瘤作用3）γδT細(xì)胞多分布在全身各處上皮組織內(nèi)不受經(jīng)典MHC分子限制殺傷對(duì)NK細(xì)胞不敏感的靶細(xì)胞免疫監(jiān)視功能的第一道防線2.NK細(xì)胞:殺傷多種類型腫瘤細(xì)胞，尤其是表達(dá)低水平MHCI分子、逃逸CTL殺傷的腫瘤細(xì)胞。殺傷抑制性受體殺傷活化性受體3.Mφ:

①APC②釋放溶酶體酶、氧反應(yīng)中間產(chǎn)物、NO等③ADCC④分泌細(xì)胞因子4.DC:

①APC------誘導(dǎo)特異性免疫應(yīng)答②直接抑制腫瘤生長(zhǎng)二、抗體補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用(CDC)ADCC調(diào)理作用Lyticpathway:

insertionoflyticcomplexintocellmembraneC5b

C6C7C8

C9C9C9C9C9C9C9C9C9MACOpsonization腫瘤免疫機(jī)制CTLNK細(xì)胞Macrophage體液免疫Kumaretal.BasicPathology6thed.Figure6-32Tumorcell腫瘤的免疫逃逸機(jī)制腫瘤細(xì)胞的免疫原性弱及抗原調(diào)變腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋”或被封閉腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類分子表達(dá)低下或缺失腫瘤細(xì)胞缺乏協(xié)同刺激分子腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子一、腫瘤細(xì)胞相關(guān)的因素:1.腫瘤細(xì)胞的免疫原性弱及抗原調(diào)變抗原調(diào)變（antigenicmodulation）宿主對(duì)腫瘤抗原的體液免疫應(yīng)答可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞表面抗原的減少或丟失，使腫瘤細(xì)胞不易被宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別，從而逃避免疫攻擊2.腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋”或被封閉3.腫瘤細(xì)胞MHCⅠ類分子表達(dá)低下或缺失4.腫瘤細(xì)胞缺乏協(xié)同刺激分子×5.腫瘤細(xì)胞分泌免疫抑制因子二、與宿主免疫系統(tǒng)相關(guān)的因素:機(jī)體免疫系統(tǒng)功能障礙先天性免疫缺陷后天獲得性免疫功能低下者腫瘤直接或間接抑制機(jī)體免疫功能惡性腫瘤可直接侵犯免疫器官激活體內(nèi)抑制性免疫細(xì)胞三，腫瘤發(fā)生的免疫編輯理論腫瘤發(fā)生過(guò)程中，免疫系統(tǒng)不但具有清除腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也對(duì)腫瘤細(xì)胞某些生物學(xué)特性進(jìn)行重塑。三個(gè)階段：清除階段（免疫監(jiān)視階段）相持階段逃逸階段腫瘤惡性生物學(xué)行為的免疫學(xué)機(jī)制1，免疫學(xué)機(jī)制介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞惡性擴(kuò)增2，免疫學(xué)機(jī)制介導(dǎo)腫瘤局部浸潤(rùn)和擴(kuò)散3，免疫學(xué)機(jī)制介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移4，免疫學(xué)機(jī)制介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞穿越內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤的免疫學(xué)治療腫瘤治療手段治療手段主要適應(yīng)癥主要限制或失敗原因手術(shù)治療局限性腫瘤1.局部擴(kuò)散

2.潛在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移放射治療區(qū)域性敏感腫瘤1.劑量限制性毒性

2.放射抵抗

3.潛在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移化學(xué)治療晚期或轉(zhuǎn)移性1.缺乏理想的選擇性腫瘤2.全身毒性

3.耐藥性

4.屏障限制免疫治療殘存腫瘤只能殺死106以下細(xì)胞腫瘤的免疫學(xué)治療主動(dòng)免疫療法免疫導(dǎo)向療法過(guò)繼免疫療法細(xì)胞因子療法基因療法一、主動(dòng)免疫療法

以腫瘤細(xì)胞、腫瘤抗原或經(jīng)抗原致敏的APC免疫機(jī)體，刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性抗腫瘤免疫腫瘤抗原單克隆抗體+殺傷因子

生物導(dǎo)彈二、免疫導(dǎo)向療法常用的殺傷因子：放射性核素抗腫瘤藥物氨甲蝶呤阿霉素毒素蓖麻毒素白喉毒素綠膿桿菌外毒素Monoclonalantibodiesthatrecognizetumor-specificantigensmightbeusedinavarietyofwaystohelpeliminatetumors三、過(guò)繼免疫療法將免疫效應(yīng)細(xì)胞在體外誘導(dǎo)、激活、擴(kuò)增后回輸至腫瘤個(gè)體，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)如：LAK,TIL,CD3A