生物制品學(xué)課件

生物制品學(xué)的奠基者據(jù)記載，宋真宗時期就接種“人痘”預(yù)防天花。英國醫(yī)生Jenner在1796年首創(chuàng)接種牛痘預(yù)防天花。第一頁第二頁，共84頁。巴斯德(1822-1895年)Pasteur（法）微生物學(xué)、免疫學(xué)創(chuàng)始人1870年,巴斯德和柯赫系統(tǒng)地用弱毒疫菌接種,預(yù)防羊炭疽病，雞霍亂，狂犬病等傳染病。第二頁第三頁，共84頁。疾病與環(huán)境2006年6月16日|日內(nèi)瓦--世界衛(wèi)生組織（世衛(wèi)組織）發(fā)表的一份報告中證明，多達24%的全球疾病是由可避免的環(huán)境暴露（接觸）造成的。報告進一步估計，5歲以下兒童中33%以上的疾病是由環(huán)境暴露造成的。預(yù)防環(huán)境風(fēng)險僅在兒童中就可每年拯救多達400萬人的生命，大多數(shù)在發(fā)展中國家。第三頁第四頁，共84頁。報告通過“健康環(huán)境預(yù)防疾病——對疾病的環(huán)境負擔(dān)的估計”，通過注重于疾病的環(huán)境原因和各種疾病如何受環(huán)境因素的影響，在理解環(huán)境與健康之間相互影響方面提出了新的見解。該估計反映，由于更好的環(huán)境管理，每年可實際避免多少死亡、疾病和殘疾。

第四頁第五頁，共84頁。2009年3月20日，我國環(huán)境保護部政府信息公開工作2008年度報告（2009年第16號）。公眾通過環(huán)境保護部政府網(wǎng)站（）可查閱環(huán)境保護部主動公開的政府信息。

第五頁第六頁，共84頁。禽流感H5N1第六頁第七頁，共84頁。甲型H1N1流感第七頁第八頁，共84頁。病毒不斷發(fā)生變異第八頁第九頁，共84頁。人畜共患風(fēng)險加劇第九頁第十頁，共84頁。美國疾控中心和英國生物制品檢定所生產(chǎn)甲型H1N1流感病毒的疫苗株我相信世上每一個人都有義務(wù)去維護人類的尊嚴

----李嘉誠第十頁第十一頁，共84頁。我國對生物制品的研制迄今已有80年歷史，隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，為生物制品行業(yè)打開了新的發(fā)展空間，成為了高科技行業(yè)。我國生物制品制造業(yè)始于1919年，在北京成立了我國第一所生物制品生產(chǎn)、研究機構(gòu)--中央防疫處（北京生物制品研究所、天壇生物600161前身），迄今已有80年的歷史。80年代后我國生物制品進入高速發(fā)展期。生物制品企業(yè)、產(chǎn)品種類、劑型快速增加，由預(yù)防性制品為主（產(chǎn)品60個以上），發(fā)展至診斷性制品（200多個）、治療、保健性制品（40多個）。產(chǎn)品的質(zhì)量達到WHO（世界衛(wèi)生組織）規(guī)程的要求。要求生物制品企業(yè)率先達到GMP認證，尤其是血液制品生產(chǎn)企業(yè)。第十一頁第十二頁，共84頁。1989年國家成立"中國生物制品標(biāo)準(zhǔn)化委員會"，分設(shè)五個分委會：病毒制品、細菌制品、血液制品、生物工程產(chǎn)品和診斷試劑，專門制定和修訂中國生物制品標(biāo)準(zhǔn)（規(guī)程）。

GMP是英文GoodManufacturingPractice的縮寫，中文的意思是“藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”，是一種特別注重制造過程中產(chǎn)品質(zhì)量與衛(wèi)生

安全的自主性管理制度。它是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強制性標(biāo)準(zhǔn)，要求企業(yè)從原料、人員、設(shè)施設(shè)備、生產(chǎn)過程、包裝運輸、質(zhì)量控制等方面按國家有關(guān)法規(guī)達到衛(wèi)生質(zhì)量要求，形成一套可操作的作業(yè)規(guī)范，幫助企業(yè)改善衛(wèi)生環(huán)境，及時發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)過程中存在的問題并加以改善。

第十二頁第十三頁，共84頁。*北京生物制品研究所

*長春生物制品研究所

*成都生物制品研究所

*蘭州生物制品研究所

*上海生物制品研究所

*武漢生物制品研究所

*北京國生醫(yī)藥開發(fā)中心

*新型疫苗國家工程研究中心

中國生物技術(shù)集團公司成立于1989年，2008年中生集團實現(xiàn)營業(yè)收入49億元，資產(chǎn)總額超過76億元，凈資產(chǎn)38億元，凈資產(chǎn)收益率（不含少數(shù)股東權(quán)益）達到26.19％。全年產(chǎn)銷疫苗6.2億劑次，是中國最大的疫苗和血制品生產(chǎn)供應(yīng)商，是國家級"創(chuàng)新型企業(yè)"，是集科研開發(fā)、生產(chǎn)、經(jīng)營為一體的全國最大的生物技術(shù)企業(yè)集團。

第十三頁第十四頁，共84頁。我國生物制品重點科研機構(gòu)*北京生物制品研究所

*上海生物制品研究所*北京國生醫(yī)藥開發(fā)中心

*新型疫苗國家工程研究中心（2009）*蘭州生物制品研究所

*長春生物制品研究所

*武漢生物制品研究所*成都生物制品研究所

第十四頁第十五頁，共84頁。100家重點企業(yè)名稱1.

升華集團控股有限公司

2.

山東山松生物工程集團有限公司

3.

諾維信（中國）生物技術(shù)有限公司

4.

寶雞阜豐生物科技有限公司

5.

山東正大福瑞達制藥有限公司

6.

上海生物制品研究所

7.

遼寧諾康生物制藥有限責(zé)任公司

8.

廣西北生藥業(yè)股份有限公司

9.

華蘭生物工程股份有限公司

10.

上海葛蘭素史克生物制品有限公司

11.

艾康生物技術(shù)（杭州）有限公司

12.

蘭州生物制品研究所

13.

紅桃開集團股份有限公司

14.

北京天壇生物制品股份有限公司

15.

深圳安萬特巴斯德生物制品有限公司

16.

山東魯抗醫(yī)藥集團賽特有限責(zé)任公司

17.

上海萊士血制品有限公司

18.

揚州市三藥制藥有限公司

19.

成都蓉生藥業(yè)有限責(zé)任公司

20.

浙江省長興縣中山化工有限公司

21.

四川遠大蜀陽藥業(yè)有限公司

22.

湖北新生源生物工程股份有限公司

23.

煙臺東誠生化有限公司

24.

鞏義市惠康生物工程有限公司

25.

湘北威爾曼制藥有限公司

26.

寧波綠之健藥業(yè)有限公司

27.

萊陽方舟生物制品有限公司

28.

長春生物制品研究所

29.

珍奧集團股份有限公司

30.

山東天順?biāo)帢I(yè)股份有限公司

31.

中國生物技術(shù)集團公司武漢生物制品研究所

32.

北京康辰醫(yī)藥經(jīng)營有限公司

33.

蘇州市宏達集團有限公司

34.

溧陽市維多生物工程有限公司

35.

上海新興醫(yī)藥股份有限公司

36.

徐州萬邦生化制藥有限公司

37.

蘇州工業(yè)園區(qū)賽康德萬馬化工有限公司

38.

常州千紅生化制藥有限公司

39.

哈爾濱三樂源生物工程集團公司

40.

廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司

41.

深圳市海普瑞藥業(yè)有限公司

42.

威海環(huán)宇生物技術(shù)有限公司

43.

成都生物制品研究所

44.

湖州數(shù)康生物科技有限公司

45.

浙江省長興第一化工有限公司

46.

南通雙林生物制品有限公司

47.

南京康海藥業(yè)有限公司

48.

句容華宏新技有限公司

49.

長春金賽藥業(yè)有限責(zé)任公司

50.

麒麟鯤鵬(中國)生物藥業(yè)有限公司

51.

許昌元化生物科技有限公司

52.

沂南縣天成生物原料有限公司

53.

深圳康泰生物制品股份有限公司

54.

深圳市衛(wèi)武光明生物制品有限公司

55.

中山大學(xué)達安基因股份有限公司

56.

深圳科興生物工程有限公司

57.

淮安匯康生物化學(xué)有限公司

58.

原子高科股份有限公司

59.

長春長生生物科技股份有限公司

60.

長春生物制品研究所有限公司

第十五頁第十六頁，共84頁。61.

煙臺康得生化制品有限公司

62.

湖南金農(nóng)生物資源股份有限公司

63.

安徽安科生物工程（集團）股份有限公司

64.

桂林萊茵生物科技股份有限公司

65.

北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司

66.

玉環(huán)縣海洋生物化學(xué)有限公司

67.

長春海外制藥集團有限公司

68.

廣東佰易藥業(yè)有限公司

69.

山東凱賽里能生物高科技有限公司

70.

煙臺合普生物制品有限公司

71.

大連雪奧生物工程醫(yī)藥技術(shù)有限公司

72.

浙江天益食品添加劑有限公司

73.

金花企業(yè)(集團)股份有限公司

74.

金華立信醫(yī)藥化工有限公司

75.

武大弘元股份有限公司

76.

沈陽三生制藥股份有限公司

77.

臺州市豐潤生物化學(xué)有限公司

78.

遼寧生物技術(shù)公司（沈陽）

79.

中元綠色生物工程有限公司

80.

盈福生物制藥(棗莊)有限公司

81.

濟南海大生生工程有限公司

82.

上海實業(yè)科華生物技術(shù)有限公司

83.

湖南景達生物工程有限公司

84.

煙臺阿波羅生物科技有限公司

85.

青島海匯生物化學(xué)制藥有限公司

86.

青島凱源祥化工有限公司

87.

嘉興恒杰生物工程有限公司

88.

山東米歇爾生物制品有限公司

89.

濟南三源生物制品有限公司

90.

煙臺恒源生物工程有限公司

91.

浙江澳興生物科技有限公司

92.

長沙拜特生物醫(yī)藥有限公司

93.

北京萬泰生物藥業(yè)有限公司

94.

天津華立達生物工程有限公司

95.

寶生物工程（大連）有限公司

96.

江西博雅生物制藥股份有限公司

97.

煙臺新利生化制品有限公司

98.

新鄉(xiāng)拓新生化有限公司

99.

浙江伊利康生物技術(shù)有限公司

100.

西安迪塞生物藥業(yè)有限責(zé)任公司

第十六頁第十七頁，共84頁。第十七頁第十八頁，共84頁。第十八頁第十九頁，共84頁。植物生物制品

淋巴細胞激活劑服用1mg植物血凝素相當(dāng)于服用30mg的聚肌胞和直接服用300mg干擾素第十九頁第二十頁，共84頁。第二十頁第二十一頁，共84頁。第二十一頁第二十二頁，共84頁。第二十二頁第二十三頁，共84頁。保健品第二十三頁第二十四頁，共84頁。

生物制品學(xué)目錄(catalogue)第一章緒論（Introduction）第二章生物制品的分類（Classificationofbiopreparates）第三章生物制品制造的基本技術(shù)(Essentialtechnologyofpreparationofbiopreparate)第四章減毒（活）疫苗的制造（ProductionofAttenuationvaccine）第五章滅活疫苗的制造(Productionofinactivatedvaccine)第二十四頁第二十五頁，共84頁。第六章生物制品廠建設(shè)與設(shè)施第七章常見預(yù)防生物制品制造第八章免疫球蛋白與抗血清的制造第九章診斷試劑的制造第二十五頁第二十六頁，共84頁。第一章緒論

ChapterⅠIntroduction

第一節(jié)生物制品學(xué)概述(SectionⅠsummaryofBiologics

)一、概念(conception)（一）概念：生物制品和生物制品學(xué)

生物制品（Biopreparate）：Biologicalproducts泛指采用現(xiàn)代生物技術(shù)手段來人為的創(chuàng)造一些條件，借用某些微生物、植物或動物體來生產(chǎn)某些初級或次級代謝產(chǎn)物或利用生物體的某一組成部分，制成作為診斷（diagnosis）或治療（cure）或預(yù)防疾病（precaution）的醫(yī)藥用品，統(tǒng)稱為生物制品。

第二十六頁第二十七頁，共84頁。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展和滲透，生物制品的概念擴大為：應(yīng)用普通的、或以生物工程技術(shù)獲得的微生物、細胞及各種動物和人源的組織和液體等生物材料制備而成的生物活性制劑。

廣義的生物制品還包括一些保健用品，例如微生態(tài)制劑（雙歧桿菌、三株口服液、五株口服液、昂利一號、太太口服液、酪酸梭菌活菌片、整腸生、畜禽益生素、飼料添加劑等）。生物制品不同于一般醫(yī)用藥品，它是通過刺激機體免疫系統(tǒng),產(chǎn)生免疫物質(zhì)（如抗體）才發(fā)揮其功效,在體內(nèi)出現(xiàn)體液免疫、細胞免疫或細胞介導(dǎo)免疫。

專門用于動物免疫預(yù)防、診斷和治療的生物制劑稱為獸醫(yī)生物制品（veterinarybioproducts）。第二十七頁第二十八頁，共84頁。生物制品學(xué)（Biopreparatics）：系指研究各類生物制品的來源、結(jié)構(gòu)特點、應(yīng)用、生產(chǎn)工藝、原理、現(xiàn)狀、存在問題與發(fā)展前景等諸方面知識的一門科學(xué)。（二）現(xiàn)代生物技術(shù)的起源與發(fā)展(originanddevelopmentormodernbiotechnology)生物技術(shù)的發(fā)展是在數(shù)門基礎(chǔ)學(xué)科的發(fā)展和融合的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，它本身又經(jīng)歷了幾代發(fā)展過程，不斷向深發(fā)展，之后，又形成了若干分支學(xué)科。第二十八頁第二十九頁，共84頁。（三）生物制品的分類(classify)

1、按來源分（accordingtothesource)①人源生物制品（如各種血液成分等），（Humansource）②動物源生物制品（干擾素、激素、蛇毒等）；（Animalsource）③植物源生物制品（植物激素、Taxol、長春堿、喜樹堿）；（Plantssource）④微生物源生物制品（生長激素、干擾素、胰島素等）。（Microbesource）第二十九頁第三十頁，共84頁。

2、按使用對象分（accordingtotheobject）①用于人的生物制品；（applicationtohuman)②用于家畜的生物制品；（applicationtodomesticanimal)③用于家禽的生物制品；（applicationtopoultry)④用于作物的生物制品。（applicationtocrops）第三十頁第三十一頁，共84頁。

3、按結(jié)構(gòu)與功能分(accordingtothestructureandfunction)Ⅰ、疫苗類

1）病毒疫苗(virusVaccine)

①滅活疫苗（DeadVaccine）②減毒活疫苗（AttenuatedVaccine）③亞單位疫苗或成分苗（SubunitVaccine）④基因工程疫苗（GeneengineeringVaccine）⑤遺傳重組疫苗（GeneticRecombinantVaccine）

⑥合成肽疫苗（SyntheticpeptideVaccine）

⑦

聯(lián)合苗：白百破（DTP),麻疹+流行性腮腺炎+風(fēng)疹（MMR)第三十一頁第三十二頁，共84頁。

2）細菌菌苗

①滅活菌苗（DeadBacterialVaccine）②減毒活菌苗（AttenuatedBacterialVaccine）③亞單位苗或成分苗(SubunitBacterialVaccine)④合成肽苗(SyntheticpeptideBacterialVaccine)⑤基因工程菌苗(GeneEngineeringBacterialVaccine)

⑥核酸菌苗(NucleicAcidBacterialVaccine)3)寄生蟲疫苗（ParasiteVaccine）

4)治療性疫苗（CureVaccine）第三十二頁第三十三頁，共84頁。Ⅱ、抗體類

1)多克隆Ab（PolycloneAntibody）2)單克?。∕onocloneAntibody）3)基因工程Ab（EngineeringAntibody）4)Ab診斷試劑（AbDiagnosticReagent）或Ab診斷試劑盒（AbDiagnosticKit）5)Ab治療藥（AbCureDrug）第三十三頁第三十四頁，共84頁。Ⅲ、人血代用品

1)血漿（BloodPlasma）2)血細胞（BloodCell）3)血清白蛋白與γ－球蛋白（Serumalbumin&γ-globulin）4)修飾Hb（ModifiedHb）Hemoglobin

第三十四頁第三十五頁，共84頁。Ⅳ、重組細胞因子（RecombinantCellFactororCytokine）1)干擾素（Interferon）；2)集落刺激因子（CSF,ColonyStimulatingFactor）；3)白細胞介素（interleukin,IL）；4)腫瘤壞死因子（TumorNecrosisFactor，TNF）；5)趨化因子（Chemokine）；6)轉(zhuǎn)化生長因子β（TransformingGrowthFactorβ,TGFβ）；7)生長因子（GrowthFactor,GF）。第三十五頁第三十六頁，共84頁。Ⅴ、反義寡核苷酸

1)硫代反義寡核苷酸（SulpurAntisenseOligonucleotide）2)2′－甲氧/乙氧基反義寡核苷核（2'-methoxy/acetoxyAntisenseOligonucleotide）3)肽核酸（PNA）（PeptideNucleicAcid）4)其他。第三十六頁第三十七頁，共84頁。Ⅵ、重組激素類

1)多肽蛋白類激素（PolypeptideProteinHormone）2)類固醇激素（SteroidHormone）3)Aa類激素（AminoAcidHormone）4)脂肪酸的衍生物類激素（DerivativeofFattyacidHormone）第三十七頁第三十八頁，共84頁。4、按照用途分類（一）預(yù)防制品

預(yù)防制品包括細菌性疫苗（菌苗）、病毒性疫苗、毒素、抗毒素、抗血清等。以6大生物制品研究所為主，我國目前每年可生產(chǎn)供應(yīng)預(yù)防制品近10億份人用劑量，生產(chǎn)規(guī)模之大、使用覆蓋面之廣是全世界絕無僅有的。疫苗方面，將不斷開發(fā)出新的安全性更高的預(yù)防制品。聯(lián)合疫苗的研制目前已取得了重大進展，現(xiàn)已有四聯(lián)疫苗和五聯(lián)疫苗，六聯(lián)疫苗即將問世。

（二）血液制品

血液制品是以人血漿為原材料，采用蛋白質(zhì)分離技術(shù)經(jīng)深加工制備而成（國際通用的Cohn低溫乙醇法），在臨床搶救和治療過程中廣泛應(yīng)用，包括白蛋白、免疫球蛋白、各種凝血因子等，是救死扶傷的重要藥品。國外已上市重組的人凝血酶因子，重組人血白蛋白的研制正在進行，國內(nèi)天壇生物的“人血代用品”項目也在研發(fā)?；蚬こ痰难褐破房赡苋〈壳皬难褐刑崛〉闹破罚褂酶踩?，經(jīng)濟價值更可觀。第三十八頁第三十九頁，共84頁。（三）診斷試劑

診斷試劑是診斷、檢測疾病的重要工具。根據(jù)生物化學(xué)、微生物學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)原理，不斷發(fā)展出各種診斷試劑。一般可分為三大類：生化診斷試劑、免疫診斷試劑、核酸（基因）診斷試劑。（四）生物工程產(chǎn)品/技術(shù)1、基因工程藥品。包括基因工程疫苗，是目前最活躍、發(fā)展最迅猛的高技術(shù)領(lǐng)域，也是97年以來我國上市公司最青睞的領(lǐng)域。2、人用鼠源性單克隆抗體?！吧飳?dǎo)彈”。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，單克隆抗體經(jīng)歷了幾個主要的發(fā)展階段：鼠源單抗、鼠/人嵌合單抗、人源化單抗、人抗體和完全人源化單抗，鼠源性蛋白的成分從100％，下降為33％乃至0％。

3、人的體細胞治療。體細胞治療是指應(yīng)用人的自體，同種異體或異種（非人體）的體細胞，經(jīng)體外操作后回輸（或植入）人體的治療方法。

第三十九頁第四十頁，共84頁。4、人基因治療。基因治療是指改變細胞遺傳物質(zhì)為基礎(chǔ)的醫(yī)學(xué)治療。目前僅限于非生殖細胞?；蛑委煹纳陥蠓秶?，是將外源基因或遺傳物質(zhì)導(dǎo)入人體細胞以達到防治疾病的目的。按基因?qū)氲男问剑譃殡x體基因?qū)牒筮M入體內(nèi)（exvivo）及體內(nèi)導(dǎo)入（invivo）兩種形式。前者是在體外將基因?qū)爰毎?，然后將細胞?dǎo)入人體；后者則是將基因通過適當(dāng)?shù)膶?dǎo)入系統(tǒng)直接用于人體。第四十頁第四十一頁，共84頁。資料：據(jù)市場咨詢服務(wù)公司Datamonitor報道：世界單克隆抗體藥品的銷售額在2001年增長了57%，達29億美元，到2010年總額可達121億美元。這種藥物專門用于治療特定的疾病，單克隆抗體是醫(yī)藥市場銷售額增長最快的產(chǎn)品之一。

美國FDA批準(zhǔn)上市的單克隆抗體藥物（16）

產(chǎn)品研究者適應(yīng)癥目標(biāo)抗原批準(zhǔn)年份抗體類型

PanorexCentocor腫瘤17-1A1995鼠源抗體

OthocloneOrthoBiotech異體移植CD31986鼠源抗體

ReoproCentocor心血管疾病IIIαIIIβ1994嵌合抗體

RituxanIDEC非何杰奇金斯淋巴癌CD201997嵌合抗體

RemicadeCentocor類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎TNF-α1999嵌合抗體

SimulectNovartis腎臟移植CD251998嵌合抗體EnbrelImmunex類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎TNF-α1998抗體融合蛋白

SynagisMedimmune呼吸道感染Fprotein1998人源化抗體

ZenapaxPDL腎臟移植CD251997人源化抗體

HerceptinGenentech乳腺癌HER2/neu1998人源化抗體

MylotargCelltech白血病CD332000人源化抗體

CampathMillennium淋巴癌CD522001人源化抗體

ZevalinIDEC淋巴癌CD20-Y902002鼠源抗體

HumiraAbbottLaboratories類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎TNF-α2002人抗體

XolairGenentech中度至嚴重因敏感引起哮喘IgE2003人源化抗體

AlefaceptBiogen銀屑病CD22003抗體融合蛋白

第四十一頁第四十二頁，共84頁。我國已有3個治療性單抗產(chǎn)品獲準(zhǔn)生產(chǎn)，2個治療性產(chǎn)品處在臨床試驗階段，多個抗體藥物處于臨床前研究階段。1999年武漢生物制品研究所抗腎移植單抗WuT3（注射用鼠源性抗人T淋巴細胞CD3抗原單克隆抗體）最早批準(zhǔn)上市，用于治療移植器官的排斥反應(yīng)；2001年宏遠下屬之東莞宏遠逸士生物技術(shù)藥業(yè)開發(fā)的生物制品國家一類新藥“恩博克乳膏”（抗人白細胞介素-8單抗），用于治療銀屑病（俗稱牛皮癬）；2003年6月上海美恩生物技術(shù)有限公司與美國南加大合作開發(fā)的碘［131I］人鼠嵌合型腫瘤細胞核單抗注射液（131I-chTNT）批準(zhǔn)上市，用于肺癌的治療。已批準(zhǔn)的診斷性單抗有31個。第四軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)部的國家一類新藥碘［131I］肝癌單抗放免診斷劑和治療劑，用于原發(fā)性肝癌的體內(nèi)定向診斷及體內(nèi)導(dǎo)向治療，也處于臨床研究中。北京百泰生物藥業(yè)公司的人源化單抗藥物H-R3也已經(jīng)進入二期臨床，有望于明年投產(chǎn)，該產(chǎn)品具有大批量發(fā)酵和規(guī)模生產(chǎn)的特點。H-R3是繼用于治療結(jié)腸癌淋巴轉(zhuǎn)移患者的PANOREX和用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的HERCTPTIN之后，第三個面世的單抗實體瘤治療藥物，比美國的同類藥物Erbitux人源化程度更高。目前國內(nèi)正在進行臨床前研究的抗體藥物有：抗CEA嵌合抗體（北京賽科藥業(yè)），用于治療結(jié)腸癌；抗破傷風(fēng)抗體（軍科院），用于預(yù)防破傷風(fēng)；抗乙型腦炎單抗（中科院遺傳所），用于乙型腦炎；抗FabC1027（醫(yī)科院醫(yī)生所），用于治療肝癌。第四十二頁第四十三頁，共84頁。各種生物制品定名原則

基本名稱基本名稱分兩部分.第一部分列出病名（如麻疹、傷寒等），或菌名、病毒名（如大腸艾希氏菌、乙型肝炎病毒等），或人名（如卡介、錫克等），或材料來源（如人血、人胎盤血等）。第二部分列出制品種類（如菌苗、疫苗、診斷血清等）。舉例：傷寒菌苗、診斷用傷寒、副傷寒、變形菌OX19、OX2、OXK菌液、人胎盤血白蛋白、錫克試驗毒素。第四十三頁第四十四頁，共84頁。制造方法一般不要標(biāo)明菌苗、疫苗分“滅活”及“活”的兩種用法與用途標(biāo)明多聯(lián)多價制品第四十四頁第四十五頁，共84頁。微生物學(xué)(Microbiology)生物化學(xué)(Biochemistry)遺傳學(xué)(Genetics)分子生物學(xué)(MolecularBiology)細胞生物學(xué)(Cytobiology)分子細胞學(xué)(Molecularcytology)化學(xué)工程(ChemicalEngineering)生命科學(xué)(Lifescience)生化工程學(xué)(Biochemicalengineering)物理學(xué)(Physics)生物學(xué)(Biology)生物物理學(xué)(Biophysics)計算機科學(xué)（Computerscience)生命科學(xué)(Lifescience)基礎(chǔ)學(xué)科：生物信息學(xué)Bioinformatics現(xiàn)代生物技術(shù)現(xiàn)代生物技術(shù)（本身）第一代第二代第三代細胞工程(C.E)基因工程(G.E)酶工程(E.E)發(fā)酵工程(F.E)生化工程(B.E)蛋白工程(P.E)抗體工程(Ab.E)糖鏈工程Glycotechnology生物芯片技術(shù)BiochiptechnologyHGP(人類基因組計劃）深度DEEP（亞分子水平submolecular）海洋生物技術(shù)Marineorganismstechnology代謝工程（途徑工程）MetabolismpathwayEngineering自動生化藥物篩選技術(shù)Auto-biochemicaldrugscreeningtechnologyHPP（人類蛋白質(zhì)組計劃）航天(宇航)生物技術(shù)Spacebiotechnology廣度擴展到了浩瀚的海洋、碩大無朋的天體行星第四十五頁第四十六頁，共84頁?，F(xiàn)代生物技術(shù)農(nóng)業(yè)生物技術(shù)(Agriculturebio-tech)家畜生物技術(shù)(Domesticanimalbio-tech)食品生物技術(shù)(Foodbio-tech)環(huán)保生物技術(shù)(Environmentprotectionbio-tech)能源生物技術(shù)(Energybio-tech)海洋生物技術(shù)(Oceanbio-tech)醫(yī)藥生物技術(shù)(Medicinebio-tech)生物制品技術(shù)(Bio-preparationtechnology)（三）現(xiàn)代生物技術(shù)分類第四十六頁第四十七頁，共84頁。

現(xiàn)代生物技術(shù)、信息技術(shù)、新材料技術(shù)和新能源技術(shù)一起并列為21世紀(jì)影響國計民生的四大科學(xué)技術(shù)支柱和國民經(jīng)濟增長的強勁增長點，各國政府、科技界和企業(yè)家都予以高度重視和大力支持，并紛紛制定了刺激其發(fā)展的優(yōu)惠政策。其中生物制品就屬現(xiàn)代生物技術(shù)中的主要研發(fā)內(nèi)容。（四）現(xiàn)代生物技術(shù)在科技與

經(jīng)濟發(fā)展中的地位第四十七頁第四十八頁，共84頁。二、研究內(nèi)容與分類（一）生物制品學(xué)的研究內(nèi)容分為兩個方面：1、研究各類生物制品的生物學(xué)特性，包括結(jié)構(gòu)、功能，依據(jù)微生物與免疫學(xué)原理研究生物制品本身的特性及其與人體和動物機體之間的關(guān)系，在傳染病的預(yù)防、診斷和治療中應(yīng)用的原理與作用；2、醫(yī)生物化學(xué)、細胞學(xué)、遺傳學(xué)、制冷學(xué)和生物工程學(xué)原理研究生物制品的制造工藝、質(zhì)量監(jiān)控技術(shù)、開發(fā)現(xiàn)狀與發(fā)展戰(zhàn)略等內(nèi)容。第四十八頁第四十九頁，共84頁。生物制品是一種特殊的藥品，它在人、動植物傳染病的發(fā)生、發(fā)展和控制中起著舉足輕重的作用，是確保生物個體和群體健康所必需的，所以生物制品學(xué)是一門比較中重要的的課程。第四十九頁第五十頁，共84頁。（二）生物制品的應(yīng)用(application)1、預(yù)防預(yù)防傳染病是不可忽略的。以降低易感性為重點對策的某些傳染病成了預(yù)防接種的主要對象。應(yīng)用疫苗及類毒素來進行預(yù)防接種，以提高機體的免疫水平，降低易感性，對于預(yù)防某些傳染病效果極其顯著。（牛瘟疫苗接種，豬瘟兔化弱毒疫苗）。采用預(yù)防接種使機體獲得自動免疫以降低易感性，其效果確切而持久；某些傳染病采用高免血清注射，使個體獲得被動免疫，以暫時提高機體的免疫水平，能迅速地對個體起到保護作用，但被動免疫的預(yù)防效果不持久，且應(yīng)用免疫血清，還會招致發(fā)生過敏性反應(yīng)或血清病的危險。（緊急情況）第五十頁第五十一頁，共84頁。2、治療①免疫血清采用特異性免疫血清治療相應(yīng)感染或傳染病，一般稱其為特異血液療法。生物制品中的免疫血清多指抗毒素、抗菌血清和抗病毒血清。②疫苗目前，應(yīng)用于治療的疫苗不多。布氏桿菌疫苗用于治療布氏桿菌??；卡介苗和厭氧性棒狀桿菌疫苗常用作免疫佐劑治療某些疾?。簧鷳B(tài)疫苗，如促菌生類，用于調(diào)整機體腸道的正常菌群起到防止腸道疾病的作用。第五十一頁第五十二頁，共84頁。③噬菌體根據(jù)噬菌體能裂解相應(yīng)菌體的溶菌作用，仔豬副傷寒噬菌體、綠膿桿菌噬菌體等可以用于治療仔豬副傷寒和綠膿桿菌感染，但他們的確實效果很難確定。④血液制劑血液球蛋白、轉(zhuǎn)移因子、干擾素、胸腺素、免疫核糖核酸等。第五十二頁第五十三頁，共84頁。3、診斷用于診斷人或動物傳染病、檢測機體免疫狀態(tài)、以及鑒定病原微生物的生物制品統(tǒng)稱為診斷用品，可分為體內(nèi)試驗用和體外試驗用兩類。①體內(nèi)試驗用診斷用品接種皮內(nèi)，觀察皮膚的反應(yīng)，以判斷個體對病原的易感性（或免疫狀態(tài)）。如結(jié)核菌素、布氏桿菌的水解素的皮內(nèi)試驗，若個體具有一定的細胞免疫水平，皮膚出現(xiàn)一定程度的變態(tài)反應(yīng)為陽性，陰性者不出現(xiàn)反應(yīng)。②體外試驗用診斷用品抗原、抗體及噬菌體。第五十三頁第五十四頁，共84頁。三、生物制品的生產(chǎn)特點（characteristicofproduction)1、起步晚、發(fā)展速度快，前景美好；2、有巨大的科研價值、重大的經(jīng)濟效益和巨大的社會效益：因為生物制點多涉及國民的健康、長壽,社會穩(wěn)定和經(jīng)濟的快速發(fā)展。3、研發(fā)的產(chǎn)品面廣，具有高速的成長性和廣闊的發(fā)展空間。第五十四頁第五十五頁，共84頁。

第二節(jié)生物制品學(xué)的發(fā)展簡史(SimpleHistoryofBiopreparaticsDevelopment)發(fā)展簡史：生物制品學(xué)的發(fā)展即生物技術(shù)的發(fā)展史。一、經(jīng)典生物技術(shù)階段（8000年前——20世紀(jì)30年代）（ClassicsBiotechnologyStage）（一）特點（Speciality）1、人們在自覺不自覺地利用各種生物資源（微生物、動物、植物等），使之為人類生產(chǎn)各種產(chǎn)品為人類服務(wù)，通過實踐積累經(jīng)驗，掌握了一些古老的生物技術(shù)。如釀酒、制醋、發(fā)面等。第五十五頁第五十六頁，共84頁。2、在長期的生產(chǎn)實踐活動中，人們對生物的認識逐漸深化，如1676年發(fā)明了顯微鏡（Leeuwenhoek,AntoniVan）才真正看到了微生物的存在；后來漸漸從“感性—理性—感性”、“從實踐—理論—實踐”，認識了許多的生理變化過程，指導(dǎo)了生物技術(shù)實踐發(fā)展。3、在實踐探索中形成了一些有代表性的生物制品（如疫苗、酒精、乳酸、丙酮、檸檬酸、淀粉酶等）但尚未形成生物制品學(xué)。第五十六頁第五十七頁，共84頁。（二）代表（Representative)1、8000～5000年前就出現(xiàn)了釀酒、制醋、泡菜等釀造技術(shù)。2、1857年，利用實驗方法證明了酒精發(fā)酵是活酵母菌的作用。1897年，發(fā)現(xiàn)了磨碎的“死”酵母也能發(fā)酵糖酒精。并將其中所含的活性物質(zhì)稱為“酶”，揭示了酵母菌發(fā)酵的生理學(xué)實質(zhì)。Pasteur還證實了果酒變酸與食物腐敗是有害微生物的繁殖的結(jié)果。

第五十七頁第五十八頁，共84頁。3、公元1000年宋真宗時期，進行自體免疫治療，15世紀(jì)，人痘法傳至中東，改為皮下；1796年英國醫(yī)生Jenner，Edward給人接種牛痘病毒疫苗（Cowpox）預(yù)防天花（早近800年）；法國學(xué)者Pasteur,Louis在1885年發(fā)明減毒的狂犬疫苗，接著又發(fā)明了減毒的畜炭疽菌苗、禽霍亂菌苗等（早近890年）。第五十八頁第五十九頁，共84頁。

4、免疫機制研究的起動1883年俄，Mezunukob.發(fā)現(xiàn)了白細胞的吞噬并提出細胞免疫學(xué)說；1890年德，Bejering創(chuàng)造了用白喉抗毒素治療白喉，這世界上最早的抗體治療的記載。1897年德，Ehrlich提出了，以抗體為主的體液免疫學(xué)說，引出了兩種學(xué)說爭論不休。1903年英，Wright在研究吞噬C時，發(fā)現(xiàn)了調(diào)理素，才將兩個學(xué)說統(tǒng)一起來了。

第五十九頁第六十頁，共84頁。1905年開始使用馬的白喉抗毒素血清法治療白喉病時，發(fā)現(xiàn)了血清?。òl(fā)燒、皮疹、水腫、關(guān)節(jié)痛、蛋白尿等）；血型不符引起輸血反應(yīng)等。開始了免疫應(yīng)答的病理反應(yīng)與醫(yī)學(xué)免疫學(xué)研究。1916年，世界上第一部免疫學(xué)雜志（JournalofImmunology）第六十頁第六十一頁，共84頁。5、19世紀(jì)-20世紀(jì)30年代，陸續(xù)出現(xiàn)了許多產(chǎn)品的工業(yè)發(fā)酵，開創(chuàng)了工業(yè)M的新世紀(jì)。生產(chǎn)出的新產(chǎn)品有：乳酸、酒精、丙酮、丁醇、檸檬酸、淀粉E等。這些產(chǎn)品的特點：①生產(chǎn)過程比較簡單，大多數(shù)屬于嫌氣性發(fā)酵或表面培養(yǎng)，生產(chǎn)設(shè)備要求也不高。②產(chǎn)品的化學(xué)結(jié)構(gòu)也較簡單，屬微生物的初級代謝產(chǎn)物。第六十一頁第六十二頁，共84頁。二、近代生物技術(shù)階段（20世紀(jì)40年代～1953年）（RecentBiotechnologyStage）（一）特點（Speciality）1、生物制品的產(chǎn)品類型多了。除初級代謝產(chǎn)物（Protein、有機酸、酶制劑、多糖等）外，還有次級代謝產(chǎn)物（抗生素等）、生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)品（甾體化合物等的轉(zhuǎn)化物）、酶反應(yīng)（如6-氨基青霉烷酸的?；磻?yīng)）等產(chǎn)品。第六十二頁第六十三頁，共84頁。2、生產(chǎn)技術(shù)要求高了如在發(fā)酵生產(chǎn)過程中，要求在純化或無雜菌的條件下進行運轉(zhuǎn)；大多數(shù)生物體為需氧菌，需要通過無菌空氣（空壓機）——好氧發(fā)酵；對產(chǎn)品質(zhì)量要求嚴格（醫(yī)藥或診斷用與食用）。第六十三頁第六十四頁，共84頁。3、生產(chǎn)設(shè)備規(guī)模巨大如發(fā)酵罐：常用攪拌通氣罐可大至500m3;SCP用的氣升式發(fā)酵罐最大的可達2000m3;英帝國化工公司有3500m3罐；污水處理最大達5500m3第六十四頁第六十五頁，共84頁。4、技術(shù)發(fā)展速度快，以發(fā)酵工業(yè)中提高產(chǎn)品的產(chǎn)量與質(zhì)量所需的關(guān)鍵物質(zhì)——菌種為例，其活力與性能均得到了驚人的提高。如Penicillin的發(fā)酵菌種，初期效價僅20U/mＬ多，后來至200U/ml，現(xiàn)已高達10萬U/mＬ，可見發(fā)酵控制技術(shù)與菌種選育水平均已獲得了前所未有的提高。5、由于生命科學(xué)與化工學(xué)科的相互滲透與交叉，生物學(xué)家和化工學(xué)者的聯(lián)合開發(fā)研究發(fā)酵過程，一個新興學(xué)科-生化工程誕生了，并得到了迅速發(fā)展。第六十五頁第六十六頁，共84頁。（二）代表（Representative）1、1928年英國倫敦圣瑪麗學(xué)院細菌學(xué)博士、講師Fleming發(fā)現(xiàn)了青霉菌可產(chǎn)生青霉素，1940年澳Florey、英國劍橋大學(xué)Chain等分別提純了青霉素，又經(jīng)臨床證明了其卓越的抗感染且低毒的療效。2、鏈霉素（1944，美Waksman

streptomycin）、四環(huán)素（tetracycline）、土霉素（terramycinoroxytetracycline）、紅霉素(erythromycin)、金霉素（aureomycin）等抗生素相繼問世，興起了抗生素工業(yè)。第六十六頁第六十七頁，共84頁。3、20世紀(jì)50年代出現(xiàn)了多種氨基酸發(fā)酵工業(yè)（Glu、Gly、Arg等）。4、20世紀(jì)60年代出現(xiàn)了多種酶制劑與V、甾體激素（steroidhormone）等工業(yè)制品。5、許多固體發(fā)酵法改為深層發(fā)酵培養(yǎng)法，即表面培養(yǎng)法生產(chǎn)產(chǎn)品改為沉沒培養(yǎng)法。6、出現(xiàn)了更多品種的人、畜疫苗，多克隆Ab與抗血清的廣泛應(yīng)用。第六十七頁第六十八頁，共84頁。三、現(xiàn)代生物技術(shù)階段（1953年-今）（ModernBiotechnologyStage）又可分：①代謝控制發(fā)酵技術(shù)階段（53-60年）②開拓發(fā)酵原料時期（60-70年代）③基因工程階段（70年代以來）

第六十八頁第六十九頁，共84頁。（一）特點（Speciality）1、由于微生物學(xué)、遺傳學(xué)、生物化學(xué)的融合使得生命科學(xué)進入了分子生物學(xué)時代，DNA分子結(jié)構(gòu)的揭秘，功能的研究，帶動了基因工程技術(shù)的誕生。2、由于產(chǎn)生了基因工程技術(shù)，許多新的生物制品就不斷出現(xiàn)。如：利用E.coli生產(chǎn)人的基因重組激素（Somatostatin）、人胰島素（insulin）等。

第六十九頁第七十頁，共84頁。3、許多新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，帶動了一批新一代的生物制品。如：1）細胞或原生質(zhì)體融合技術(shù)出現(xiàn)，1975年英國的Milstein&Kohler等發(fā)明了雜交瘤技術(shù)，即用脾臟的B-Lc（可產(chǎn)Ab）與高速繁殖的人骨髓瘤Cell進行融合-雜交瘤C-cAb用于人疾病的診斷與治療——第二代Ab；2）后來的基因工程Ab，則為第三代Ab。如嵌合Ab、改形Ab、小分子Ab，以及完全人源化的Ab（由于開始興起的鼠源化McAb易引起人的過敏反應(yīng)，所以，最終應(yīng)追尋的目標(biāo)為人源化的McAb）等。統(tǒng)稱為基因工程Ab或第三代Ab。第七十頁第七十一頁，共84頁。3）細胞工程中的細胞培養(yǎng)技術(shù)利用M的大量培養(yǎng)技術(shù)來生產(chǎn)各種酶、抗生素、蛋白質(zhì)等；利用動物C培養(yǎng)技術(shù)，可生產(chǎn)大量的疫苗（包括轉(zhuǎn)基因的動C—基因工程疫苗）；還可用以轉(zhuǎn)基因的動物細胞生產(chǎn)人的生長激素、人胰島素、干擾素等，動C的產(chǎn)物與轉(zhuǎn)基因的M.C相比，不僅蛋白質(zhì)的氨基酸序列一級結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確，而且立體空間結(jié)構(gòu)也無錯誤，可保持其生理活性，而且又不像M.C的轉(zhuǎn)錄和修飾所存在的缺乏糖基化的缺陷。第七十一頁第七十二頁，共84頁。4）酶的固定化技術(shù)（雖是1953年Grubhofer&Schleith提出的，但僅近30年來才廣泛應(yīng)用。如目前廣泛用固定化異構(gòu)E于果萄糖漿的生產(chǎn)，用固定化?；疎生產(chǎn)6-氨基青霉烷酸。5）在發(fā)酵工程中出現(xiàn)了一些發(fā)酵新技術(shù)、新型發(fā)酵設(shè)備、控制裝置等，如高密度發(fā)酵、連續(xù)發(fā)酵、動植物細胞培養(yǎng)的新型發(fā)酵罐和自動控制裝置等等。第七十二頁第七十三頁，共84頁。6）現(xiàn)代生物反應(yīng)工程和分離工程技術(shù)7）蛋白工程技術(shù)、代謝途徑工程技術(shù)8）海洋生物技術(shù)、宇航生物技術(shù)等。

第七十三頁第七十四頁，共84頁。圖1-2Boyer和Cohen的DNA重組實驗pSC101EcoRIDNAEcoRIEcoRIT4DNA連接酶轉(zhuǎn)化細胞將質(zhì)粒轉(zhuǎn)入大腸桿菌EcoRI酶解EcoRI酶解第七十四頁第七十五頁，共84頁。（二）代表（Representative）

KorenbergMeselsonStahel

分離得到DNA多聚酶I，用它在試管內(nèi)合成得到DNA1958年

論證了DNA的復(fù)制過程包括雙螺旋互補鏈的分離1957年Watson,Crick

提出了DNA互補雙螺旋結(jié)構(gòu)模型1953年KorenbergCrick發(fā)現(xiàn)信使RNA（mRNA），并證明mRNA傳遞信