第十七章 細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

第十七章細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)Cellularsignaltransduction細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)含義：細胞對環(huán)境信號的應(yīng)答、啟動細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、最終調(diào)節(jié)基因表達和代謝生理反應(yīng)。主要內(nèi)容：胞間信使、胞內(nèi)信使、受體跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細胞質(zhì)和細胞核內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、細胞內(nèi)信號網(wǎng)絡(luò)及其對基因表達和生理功能的調(diào)節(jié)控制。研究意義：多細胞生物的每一個細胞都是在統(tǒng)一的指揮下，協(xié)調(diào)一致的進行著生命活動。這其中細胞間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是必不可少的。第一節(jié)細胞通訊的方式第二節(jié)信號分子與受體第三節(jié)主要細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑第四節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)第五節(jié)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與醫(yī)學(xué)第一節(jié)細胞通訊的方式一、神經(jīng)傳導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)信息以動作電位方式傳導(dǎo)，分泌神經(jīng)遞質(zhì)離子通道型受體二、體液傳導(dǎo)信號分子：激素、細胞因子、生長因子分泌方式：自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌（一）激素：由特殊分化的細胞（內(nèi)分泌腺）分泌的化學(xué)物質(zhì)，由血液運送至特定靶細胞，發(fā)揮特殊作用分類：類固醇激素、甲狀腺激素：直接進入細胞發(fā)揮作用蛋白質(zhì)、肽類、兒茶酚胺類激素：與膜受體結(jié)合（二）細胞因子由細胞分泌的一類信息物質(zhì)，作用于特定的靶細胞，調(diào)節(jié)其生長、分化。種類：白介素、干擾素（三）生長因子：EGF、PDGF、ECGF、

FGF、NGF、CSF（四）神經(jīng)遞質(zhì)第二節(jié)信號分子與受體胞間通訊的信號分子（第一信使）：細胞分泌的調(diào)節(jié)靶細胞生命活動的化學(xué)物質(zhì)激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子、生長因子等。胞內(nèi)通訊的信號分子（第二信使）：在細胞內(nèi)傳遞信息的小分子化合物環(huán)腺苷酸（cAMP

）、環(huán)鳥苷酸（cGMP

）鈣離子（Ca2+）、肌醇三磷酸（IP3）二酰甘油（DG）、一氧化氮（NO）一、信號分子二、受體的概念與特征概念:細胞膜或細胞內(nèi)的一些天然分子，能夠識別和結(jié)合有生物活性的化學(xué)信號物質(zhì)（配體,ligand),從而啟動一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最后產(chǎn)生相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)。特征：特異性、親和性、可飽和性、可逆性、產(chǎn)生特定生理效應(yīng)受體的功能識別與結(jié)合：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)：跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)生物學(xué)效應(yīng)：受體的分類與結(jié)構(gòu)特點

離子通道型受體細胞表面受體G蛋白偶聯(lián)型受體（膜受體）催化型受體酶偶聯(lián)型受體

胞內(nèi)受體核受體

1.離子通道型受體

（配體門控離子通道）

多亞基組成的環(huán)狀寡聚體結(jié)構(gòu)胞外有配體結(jié)合位點介導(dǎo)快速突觸信號傳遞特點Acetylcholine-GatedNa+Channels

(NicotinicAcetylcholineReceptors;nAChR)2.G蛋白偶聯(lián)型受體（GPCR）結(jié)構(gòu)特點七跨膜的單一肽鏈N端位于胞外，C端位于胞內(nèi)胞外：配體結(jié)合位點胞內(nèi)：G蛋白識別結(jié)合位點介導(dǎo)多種信號分子（生物胺、光和氣味等感覺刺激、脂質(zhì)衍生物、肽類）的細胞應(yīng)答3.催化型受體和酶偶聯(lián)型受體催化型受體：受體本身具有酶活性。

轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)受體——絲/蘇氨酸蛋白激酶心房肽(ANP)受體——鳥苷酸環(huán)化酶表皮生長因子(EGF)受體血小板衍生的生長因子(PDGF)受體胰島素受體受體酪氨酸蛋白激酶結(jié)構(gòu)特點具有跨膜結(jié)構(gòu)的酶蛋白胞外配體結(jié)合區(qū)一次跨膜疏水結(jié)構(gòu)區(qū)胞內(nèi)酶活性結(jié)構(gòu)區(qū)酪氨酸蛋白激酶受體酶偶聯(lián)型受體：受體本身無酶活性，但與非受體酪氨酸蛋白激酶相偶聯(lián)。

細胞因子受體：白細胞介素受體、干擾素受體、T淋巴細胞和B淋巴細胞抗原受體。酶偶聯(lián)型受體4.核受體轉(zhuǎn)錄因子型受體單鏈蛋白4個結(jié)構(gòu)區(qū)：轉(zhuǎn)錄激活區(qū)

DNA結(jié)合區(qū)激素結(jié)合區(qū)鉸鏈區(qū)一、G蛋白偶聯(lián)型受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

（一）異三聚體G蛋白介導(dǎo)GPCR信號

跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)

第三節(jié)主要細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑G蛋白：是一種鳥苷三磷酸結(jié)合蛋白，具有GTP酶活性。一般是指與細胞表面受體偶聯(lián)的異三聚體

G蛋白，介導(dǎo)多種胞外信號的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。小G蛋白：單體的小分子鳥苷三磷酸結(jié)合蛋白。

α亞基：39~46kDa，具有GTP酶活性不同G蛋白α亞基不同，是G

蛋白分類的依據(jù)。

β亞基：36kDa

γ亞基：7~8kDaG蛋白的結(jié)構(gòu)以非共價鍵緊密結(jié)合受體－G蛋白－效應(yīng)酶（離子通道）－第二信使

G蛋白自身的活化和非活化作為一種分子開關(guān)，將膜外的信號轉(zhuǎn)換為膜內(nèi)的信號并進一步放大信號。

（二）胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路1.cAMP-PKA信號通路2.IP3和DG雙信使信號通路cAMP-PKA信號通路胞外信號分子：胰高血糖素、腎上腺素、促腎上腺皮質(zhì)激素和生長激素抑制素、胰島素、抗血管緊張素II等G蛋白(s/i)與受體（Rs/i）、腺苷酸環(huán)化酶（AC）偶聯(lián)發(fā)揮作用，傳遞信號。AC被活化,催化ATP生成cAMP，進一步激活胞內(nèi)cAMP-PKA信號通路產(chǎn)生效應(yīng)?；魜y毒素可抑制Gs活性，導(dǎo)致疾病發(fā)生。百日咳毒素抑制Gi而致病。Gs/Gi的作用機制百日咳毒素（—）霍亂毒素（—）ATP

cAMP

5’-AMPACPDEMg2+PPiMg2+H2OcAMP的產(chǎn)生與滅活產(chǎn)生：腺苷酸環(huán)化酶（AC）催化ATP生成cAMP

滅活：環(huán)核苷酸磷酸二酯酶（PDE）催化cAMP水解生成5’-AMPcAMP-PKA信號通路PKA信號通路蛋白激酶(proteinkinase,PK)：催化蛋白質(zhì)磷酸化的酶。蛋白磷酸酶(proteinphosphatase,PP):

催化蛋白質(zhì)脫去磷酸的酶。cAMP依賴性蛋白激酶(cAMPdependentproteinkinase,PKA):催化其靶蛋白的絲氨酸或蘇氨酸殘基磷酸化。

PKA的結(jié)構(gòu)與調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)亞基(R)：cAMP結(jié)合部位催化亞基(C)：激酶催化活性

PKA的作用：

調(diào)節(jié)糖糖代謝---快速的生理反應(yīng)

轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)---遲緩而持久的基因表達調(diào)控

(無活性形式)(活性形式)PKA的調(diào)節(jié)快速的生理反應(yīng)PKA調(diào)節(jié)糖代謝遲緩而持久的基因表達調(diào)控Gq的作用機制

胞外信號分子與質(zhì)膜受體結(jié)合，通過Gq激活肌醇磷脂信號通路（雙信使系統(tǒng)）發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。質(zhì)膜上的磷脂酶Cβ(PLCβ),催化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）水解成1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油(DG)，分別啟動胞內(nèi)IP3/Ca2+和DG/PKC信號通路。

Gq的作用機制

IP3/Ca2+-CaMKII信號通路

IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的受體結(jié)合，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

Ca2+釋放到胞漿，胞內(nèi)Ca2+水平增加，啟動Ca2+信號系統(tǒng)，通過激活Ca2+/鈣調(diào)素（calmodulin,CaM）依賴的酶類，產(chǎn)生效應(yīng)。

DG/Ca2+-PKC信號通路

DG激活PKC，磷酸化蛋白質(zhì)和酶類，產(chǎn)生效應(yīng)?？偨Y(jié)Gs和Gi與AC偶聯(lián)，控制AC的活性,調(diào)節(jié)cAMP-PKA信號通路，產(chǎn)生快速生理反應(yīng)或緩慢而持久的生物學(xué)效應(yīng)。Gq通過激活肌醇磷脂信號通路，啟動IP3/Ca2+-CaMKII和DG/Ca2+-PKC雙信號通路二、催化型受體和酶偶聯(lián)型受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酪氨酸蛋白激酶在細胞生長、增殖、分化等過程中起重要調(diào)節(jié)作用，并與腫瘤的發(fā)生有密切聯(lián)系

1.

酪氨酸蛋白激酶受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)2.

酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)型受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)酪氨酸蛋白激酶受體又稱受體酪氨酸蛋白激酶(receptortyrosinekinase,RTK),催化型受體。受體結(jié)構(gòu)胞外的配體結(jié)合區(qū):EGF、PDGF、insulin胞內(nèi)的PTK活性區(qū):底物/自身酪氨酸磷酸化跨膜結(jié)構(gòu)區(qū)：一次跨膜Ras-MAPK信號通路

信號識別結(jié)構(gòu)域：Src同源結(jié)構(gòu)域(Srchomologydomain;SH)SH2：識別并結(jié)合磷酸酪氨酸殘基

(phosphotyrosine;pY)SH3：識別并結(jié)合富含脯氨酸結(jié)構(gòu)域

(Proline-richeddomain;PRD)Ras蛋白Ras蛋白癌基因產(chǎn)物小G蛋白：較弱的GTP酶活性Ras蛋白的作用：激活MAPK信號級聯(lián)反應(yīng)調(diào)節(jié)細胞的生長、增殖、發(fā)育分化GRFssGRFs:guanine-nucleotidereleasingfactorsGAPs:GTPaseactivatingproteinsRas蛋白循環(huán)MAPK信號家族MAPK(Mitogen-activatedproteinkinases)：促分裂原活化蛋白激酶，一種絲/蘇蛋白激酶（PSTK），包括ERK、JNK、p38等。家族成員：

1.ERKs(extracellularsignal-regulatedkinases)

細胞增殖、存活

2.JNKs(c-JunN-terminalkinases)細胞凋亡

3.P38細胞凋亡MAPKs的激活（MAPkinaseCascade）：蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)

受體本身無酶活性，但與非受體酪氨酸蛋白激酶相偶聯(lián)酪氨酸蛋白激酶偶聯(lián)型受體非受體酪氨酸蛋白激酶JAKPTKs(justanotherkinase/januskinases)：

JAK1、JAK2、JAK3、PYK2SrcPTKs:Src、Fyn、Lyn、Yes、Frk、Fgr、Hck、Lck、Blk信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(signaltransducerandactivatortranscription;STAT)家族成員：

STAT1、STAT2、STAT3、TAT4、

STAT5a、STAT5b、STAT6JAK-STAT信號通路JAK-STAT信號通路三、細胞核內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

一、核受體