一種靶向可控釋放無機硒藥物的制備方法

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可控釋放無機硒藥物的制備方法

技術(shù)領(lǐng)域

[0001]本發(fā)明涉及一種靶向可控釋放無機硒藥物的制備方法，特別是一種用多孔納米二氧化硅為殼體，包覆吸附無機硒的磁性四氧化三鐵核，可實現(xiàn)無機硒靶向長效緩釋藥物的制備方法，屬于精細化工和納米技術(shù)領(lǐng)域。背景技術(shù)

[0002]硒是機體生命活動不可缺少的一種微量元素，它與貧血病、冠心病、關(guān)節(jié)炎、艾滋病、糖尿病等人體幾十種疾病密切相關(guān)。此外，硒與硒化合物對抑制腫瘤的發(fā)展有保護作用，并通過多種機制產(chǎn)生抗癌作用，它是癌基因表達的調(diào)理因子，能夠誘導(dǎo)癌細胞程序化死亡，并且可以影響細胞免疫作用，腫瘤細胞的大量發(fā)育模式都直接或間接地接受硒化合物調(diào)控。

[0003]無機硒藥物大多采用二氧化硒、亞硒酸鈉、硒酸鈉、硫化硒、二硫化硒等為硒源，其中以亞硒酸鈉的研究和應(yīng)用最多，其抗癌效果也最為顯著。

[0004]一個成年人體內(nèi)正常含硒量為4-10mg，被吸收到體內(nèi)的硒通過糞、尿或呼氣排出。每天攝入的硒最正確量是55μg，成人每天最多不超過400μg，攝入過量的硒可能引起急慢性中毒，硒的毒性是制約含硒藥物發(fā)展最重要的因素之一。無機硒藥物用于人類口服補硒，每人每日常規(guī)補硒量為50-100μg，治療補硒量為100-300μg，分三次于飯后半小時服用。

[0005]中國專利CN1401329（2023-03-12）公開一種以雙金屬氧化物為載體的口服補硒劑及其制各與使用方法，口服補硒劑是一種含活性硒的雙金屬氧化物，硒在雙金屬氧化物中的含量為0.01%—0.5%。利用雙金屬氧化物吸附陰離子的性質(zhì)，將硒酸根、亞硒酸根離子植入其晶格中，最終經(jīng)枯燥研磨或噴霧枯燥制成固態(tài)粉末，或壓制成片劑。能通過緩釋作用為人或動物提供必需的微量元素硒，減輕了直接服用無機硒純品帶來的胃腸道反應(yīng)等副作用，增加了硒的吸收率。該發(fā)明實際應(yīng)用時元素硒緩釋劑量難以確鑿控制，簡單出現(xiàn)硒過量或不足。[0006]中國專利CN1911239（2023-02-14）公開了一種補硒劑及制備方法和用途，它是一種含可交換硒酸根或亞硒酸根離子的陰離子交換樹脂，按重量百分比計，硒在陰離子交換樹脂中的含量為0.1%-1.0%。其制備方法是利用陰離子交換樹脂可與陰離子起交換作用的特點，將硒酸根或亞硒酸根負載到陰離子交換樹脂中。由于離子交換樹脂是一種性能優(yōu)良的控緩釋載體，對所負載的硒具有控緩釋作用，從而大大提高了硒的吸收利用率。本發(fā)明的補硒劑具有低毒、高效的特點，可作為補硒飼料添加劑；也可用于制備人類口服補硒和通過給藥治療性的硒來治療人類疾病的保健品和藥物。該發(fā)明實際應(yīng)用時硒不能從陰離子交換樹脂上線性釋放，硒濃度控制不夠確鑿。

[0007]中國專利CN102078324（2023-06-01）公開一種可治療肝癌的藥物，提供了殼聚糖亞硒酸酯在制備在一種可治療肝癌的藥物中的應(yīng)用。殼聚糖亞硒酸酯是將硒酸根吸附于殼聚糖單體2-NH2和6-0H制備成的低分子量有機硒，具有較強的抗腫瘤作用，且毒副作用也小得多。該發(fā)明中殼聚糖單體對硒的結(jié)合很弱，難以對所負載的硒發(fā)揮可控緩釋作用。

[0008]對于嚴重疾病治療往往需要較大劑量，無機硒藥物使用劑量控制是發(fā)揮療效和降低毒性的關(guān)鍵。試驗證明無機硒化合物具有蓄積性毒性和致突變作用，

而實際應(yīng)用時劑量難以確鑿控制。采用磁性納米二氧化硅包覆無機硒藥物是一種實現(xiàn)無機硒靶向可控釋放最簡便易行的方式。發(fā)明內(nèi)容

[0009]靶向可控釋放無機硒藥物的釋放速度由多孔納米二氧化硅殼體和吸附無機硒藥物的磁性四氧化三鐵核的性能共同決定。目前制備磁性納米SiO2的方法包括：（1）在水溶液中參與表面活性劑和Fe3O4磁粉作模版劑，在其上包覆納米SiO2前驅(qū)體，水解形成核殼結(jié)構(gòu)多孔納米二氧化硅；（2）多孔納米二氧化硅上包覆磁性Fe3O4溶膠，（3）制備納米SiO2和納米Fe3O4混合溶膠，凝膠后得到磁性藥物載體。假使無機硒藥物載體具有磁性，無機硒藥物就能在磁場的引導(dǎo)下到達目標(biāo)組織，實現(xiàn)靶向給藥，避免藥物傷害其他器官和提高治療效率。[0010]本發(fā)明針對現(xiàn)有磁性納米二氧化硅作為無機硒藥物載體時釋放速度不易穩(wěn)定控制的問題，采用將無機硒藥物和多孔磁性Fe3O4共沉淀，將無機硒藥物吸附在磁性Fe3O4表面和內(nèi)部，延緩其釋放速度；再用多孔納米二氧化硅對無機硒藥物進行包覆，從而實現(xiàn)砷劑藥物長效緩釋和可控釋放，還可用聚乙烯吡咯烷酮高分子溶膠對無機硒藥物表面處理提高其生物相容性。本發(fā)明采取的技術(shù)方案包括負載無機硒藥物磁性Fe3O4核的制備、納米二氧化硅包覆磁性無機硒藥物的和無機硒藥物的表面處理三個步驟，具體實施步驟為。

[0011]（1）在去離子水中參與三價鐵鹽、二價鐵鹽和亞硒酸鹽，控制原料摩爾比：Fe3+：Fe2+：Se=1：1：0.1-0.5，在猛烈攪拌下參與質(zhì)量百分濃度25%的

生成負載無機硒藥物的磁性Fe3O4核，濃氨水調(diào)理溶液使pH大于11，用磁鐵吸

引不溶的黑色沉淀，用去離子水洗滌沉淀2-3遍，在105℃枯燥沉淀，得到負載無機硒藥物的納米磁性Fe3O4核。

[0012]（2）在去離子水中參與表面活性劑，負載無機硒藥物的納米磁性Fe3O4核，再參與質(zhì)量百分濃度25%的濃氨水調(diào)理溶液pH大于11，加熱到60-80℃，在猛烈攪拌下參與硅酸乙酯，恒溫反應(yīng)0.5-2h，至硅酸乙酯完全水解，冷卻、過濾形成的黑色沉淀，用去離子水洗滌2-3遍，得到納米二氧化硅包覆的磁性無機硒藥物，所述表面活性劑是季胺鹽類表面活性劑，在溶液中質(zhì)量百分濃度0.1%-1.0%；所述硅酸乙酯在溶液中質(zhì)量百分濃度0.5%-5.0%，原料摩爾比：Si：Fe：Se=10-20：1：0.05-0.25。

[0013]（3）將聚乙烯吡咯烷酮溶于無水乙醇形成質(zhì)量百分濃度1.0%-5.0%的透明溶液，將以上制備的納米二氧化硅包覆的磁性無機硒藥物浸漬其中，攪拌或超聲處理0.5-1h，使納米二氧化硅為聚乙烯吡咯烷酮包覆，高分子層厚度5-20nm，過濾分開沉淀，自然枯燥得到磁性可控釋放無機硒藥物，所述納米二氧化硅包覆的磁性無機硒藥物在溶液中質(zhì)量百分濃度0.5%-5.0%。在模擬體液中，藥物中無機硒在24h釋放率30%-45%，在48h的釋放率50%-70％。

[0014]負載無機硒藥物的納米磁性Fe3O4核直徑優(yōu)選20-100nm，假使磁性核直徑小于20nm，則磁性太弱和藥物裝載量太?。患偈勾判院说闹睆酱笥?00nm，則納米效應(yīng)減弱和藥物釋放行難為以控制。二氧化硅殼上孔徑優(yōu)選為5-20nm，當(dāng)二氧化硅殼上的孔徑小于5nm時，存在藥物釋放速度太慢；當(dāng)二氧化硅殼的孔徑大于20nm時，則存在藥物釋放效率難以控制。磁性核殼納米二氧化硅殼的厚度優(yōu)選為10-50nm，假使二氧化硅殼的厚度小于10nm，則藥物負載穩(wěn)定性降低；假使二氧化硅殼的厚度大于50nm，則藥物釋放速度十分慢，二氧化硅殼的厚度和孔徑可以通過反應(yīng)濃度、時間和表面活性劑濃度控制。負載無機硒藥物磁性核殼納米二氧化硅的直徑優(yōu)選為100-300nm。

[0015]無機硒含量測定四價硒的總量，采用硒試劑顯色比色法，即在微酸性溶液中四價硒與硒試劑（3，3-二氨基聯(lián)苯胺鹽酸鹽）作用形成黃色絡(luò)合物，在近中性溶液中能被苯等有機溶劑所萃取，鐵的干擾用EDTA消除，用分光光度計在420nm處測其吸光度，在一致條件下用一系列不同濃度的標(biāo)準硒溶液對吸光度作工作曲線，根據(jù)曲線斜率可計算樣品中無機硒含量。[0016]本發(fā)明取得的有益效果為：

（1）本發(fā)明解決了現(xiàn)有無機硒藥物釋放速度不穩(wěn)定的問題，實現(xiàn)長效緩釋和可控釋放；

（2）本發(fā)明無機硒藥物具有磁性，能在磁場的引導(dǎo)下到達目標(biāo)組織，實現(xiàn)靶向給藥和提高治療效率，可實現(xiàn)便利用藥和減少藥物副作用。具體實施方式[0017]實施例1

稱取0.54克三氯化鐵[FeC136H2O]、0.78克硫酸亞鐵銨[(NH4)2Fe(SO4)2.6H2O]和0.17克亞硒酸鈉[NaSeO3]，溶解于50ml去離子水中，猛烈攪拌下參與5ml濃度為25%的氨水，在50℃水浴中反應(yīng)15分鐘，用磁鐵吸引分開出黑色的磁性Fe3O4固體，用去離子水清洗3-5次，在105℃枯燥沉淀，得到粒徑為50nm的負載無機硒藥物的納米磁性Fe3O4核。

[0018]量取120mL去離子水加熱到80℃，在猛烈攪拌下，參與以上制備負載無機硒藥物的納米磁性Fe3O4核和0.6g季胺鹽類表面活性劑，超聲10分鐘即得Fe3O4納米溶膠，參與濃氨水3ml調(diào)理溶液pH大于11，參與10mL硅酸乙酯，80℃下恒溫反應(yīng)2h，至完全水解，然后冷卻過濾沉淀，并用去離子水洗滌，得到納米二氧化硅包覆的磁性無機硒藥物。

[0019]將1.0g聚乙烯吡咯烷酮溶于100ml無水乙醇形成透明溶液，將以上制備的納米二氧化硅二次包覆的磁性砷劑藥物浸漬其中，超聲處理0.5h，使其為聚乙烯吡咯烷酮包覆，高分子層厚度10nm，過濾分開，自然枯燥得到磁性可控釋放無機硒藥物。在模擬體液中，藥物中無機硒在24h的釋放率45%，在48h的釋放率70％。

[0020]實施例2

稱取0.54克三氯化鐵[FeC136H2O]、0.78克硫酸亞鐵銨[(NH4)2Fe(SO4)2.6H2O]和0.04克亞硒酸鈉[NaSeO3]，溶解于50ml去離子水中，猛烈攪拌下參與5ml濃度為25%的氨水，在50℃水浴中反應(yīng)15分鐘，用磁鐵吸引分開出黑色的Fe3O4固體，用去離子水清洗3-5次，在105℃枯燥沉淀，得到粒徑為50nm的負載無機硒藥物的納米磁性Fe3O4核。

[0021]量取120mL去離子水加熱到60℃，在猛烈攪拌下，參與以上制備的負載無機硒藥物的納米磁性Fe3O4核和0.6g季胺鹽類表面活性劑，超聲10分鐘即得Fe3O4納米溶膠，參與濃氨水3ml調(diào)理溶液pH大于11，參與10mL硅酸乙酯，60℃下恒溫反應(yīng)2h，至完全水解，然