地高辛的血藥濃度監(jiān)測(cè)及分析

地高辛的血藥濃度監(jiān)測(cè)及分析目的：為地高辛(Digoxin)的臨床合理用藥提供參考。方法:應(yīng)用熒光偏振免疫分析法(FPIA)測(cè)定血藥濃度，對(duì)結(jié)果作綜合分析。結(jié)果:共監(jiān)測(cè)121例，其中在有效治療血藥濃度范圍內(nèi)的為82例（占67.8%），小于0.5μg/L的為21例（占17.3%），大于2.0μg/L的為18例（占14.9%）,中毒表現(xiàn)為13例(占10.7%)。結(jié)論：口服地高辛有必要加強(qiáng)血藥濃度監(jiān)測(cè),特別是老年患者的血藥濃度監(jiān)測(cè)，并結(jié)合臨床表現(xiàn)和用藥特點(diǎn)進(jìn)行分析，達(dá)到保證臨床療效，減少毒性反應(yīng)發(fā)生的目的。標(biāo)簽：地高辛；血藥濃度；監(jiān)測(cè)；用藥分析洋地黃治療充血性心力衰竭(Congestiveheartfailure，CHF)已有200多年的歷史，近年來經(jīng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)及與其它正性肌力藥的對(duì)照，再次肯定了洋地黃強(qiáng)心苷類藥物的療效。地高辛作為中效洋地黃強(qiáng)心苷類藥物，臨床常用于治療慢性或充血性心力衰竭以及心房纖顫、房撲等，其有效治療血藥濃度范圍為0.5~2.0μg/L，因其安全范圍窄和藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)個(gè)體差異大等原因,洋地黃中毒仍是臨床上遇到的最普遍的不良反應(yīng)之一，因此測(cè)定地高辛血藥濃度(Blooddruglevel,BDL)并作綜合分析的研究具有重要意義。本文通過121例口服地高辛的CHF患者進(jìn)行臨床分析，對(duì)于每一例地高辛血藥濃度測(cè)定值過高或過低的情況都認(rèn)真詢問病史、查閱病歷，與經(jīng)治醫(yī)生討論，從病理狀態(tài)、藥物相互作用、用藥特點(diǎn)和采樣時(shí)間等各個(gè)層面做綜合分析，對(duì)其測(cè)定結(jié)果作解釋，并采取相應(yīng)措施，使地高辛的使用達(dá)到個(gè)體化。1對(duì)象與方法1.1對(duì)象本組121例，其中男性63例，女性58例，年齡40~91歲，平均65歲，>70歲為73例，>60歲為106例。冠心病45例，肺心病16例，風(fēng)心病42例，心力衰竭8例，高血壓性心臟病8例，其他2例。所有患者口服地高辛0.125~0.750mg/d，根據(jù)病情需要均同服其他藥物。1.2方法采用美國(guó)Abott公司的快速血藥濃度檢測(cè)儀（TDx），以熒光偏振免疫法分析法（FPIA）測(cè)定，所用試劑均為美國(guó)Abott公司提供的專用同批號(hào)配套試劑。利用病人體內(nèi)藥物濃度與熒光偏振程度呈反比關(guān)系測(cè)定血藥濃度。為了達(dá)到分析結(jié)果的可靠和準(zhǔn)確性，規(guī)定所有患者均口服地高辛7d以上，于口服給藥后6h取靜脈血2ml，離心取血清測(cè)定血藥濃度。2結(jié)果2.1本組病例121例，在規(guī)定有效血藥濃度（0.5~2.0μg/L）內(nèi)有82例，占67.8%；小于0.5μg/L的21例，占17.3%；大于2.0μg/L的18例，占14.9%；中毒表現(xiàn)13例，占10.7%；血藥濃度小于0.5μg/L的21例中有4例心功能得到改善,占19%；有效血藥濃度（0.5~2.0μg/L）內(nèi)的大多數(shù)患者病情穩(wěn)定,有3例(血藥濃度在1.3~1.8μg/L之間)出現(xiàn)不同程度的中毒癥狀，占0.37%；而血藥濃度值大于2.0μg/L的18例患者中,有7例未出現(xiàn)中毒癥狀（占38.9%）,有10例出現(xiàn)了中毒表現(xiàn)（占55.6%）（表1）。2.213例地高辛的中毒表現(xiàn)（其中有1例病人出現(xiàn)多種中毒表現(xiàn)）在地高辛減量或停用后癥狀均有所減輕或消失，13例地高辛中毒表現(xiàn)分布見表2。3結(jié)論3.1因?yàn)榈馗咝劣行а帩舛确秶苷?，臨床治療量與中毒量非常接近，且治療量與中毒量之間時(shí)常發(fā)生交叉和重疊，加上疾病、年齡、藥物相互作用和個(gè)體差異等因素的影響，所以對(duì)地高辛血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè),結(jié)合病理狀態(tài)、藥物相互作用、用藥特點(diǎn)、采樣時(shí)間和臨床表現(xiàn)等各個(gè)層面做綜合分析是很有必要的,并運(yùn)用藥物動(dòng)力學(xué)原理制定合理的個(gè)體化給藥方案，為臨床安全合理用藥提供依據(jù)。3.2老年人身體條件的改變,使地高辛積蓄中毒的可能性更大，因此服用地高辛的老年患者更應(yīng)注意血藥濃度的監(jiān)測(cè)。4討論4.1疾病對(duì)地高辛血藥濃度的影響：不同疾病狀態(tài)對(duì)地高辛血藥濃度影響有顯著性差異。地高辛主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能損害和腎功能減退患者，易發(fā)生地高辛在體內(nèi)蓄積中毒；電解質(zhì)出現(xiàn)紊亂，尤其是低鉀血癥患者，易引起地高辛的心臟毒性；甲狀腺功能低下和肺心病等因素也可導(dǎo)致地高辛血藥濃度偏高，甚至造成洋地黃中毒。4.2年齡對(duì)地高辛血藥濃度的影響：年齡對(duì)地高辛血藥濃度的影響也有顯著性差異。本組病例>70歲患者73例，>60歲患者106例，老年患者血清地高辛濃度普遍高于年輕人,在應(yīng)用常規(guī)量地高辛治療心力衰竭時(shí),老年人誘發(fā)洋地黃中毒的比率較年輕人高。老年病人血清地高辛濃度較高的原因可能為:①老年人因臟器的退行性改變,肝腎清除率降低,可致地高辛半衰期延長(zhǎng)；②地高辛在組織內(nèi)分布廣泛,以腎、心肌濃度最高，骨骼肌內(nèi)濃度雖低于心肌濃度，但骨骼肌占體重的40%，有報(bào)道[1]稱約50%藥物與骨骼肌結(jié)合。老年人由于骨骼肌減少，導(dǎo)致地高辛表觀分布容積降低，使血藥濃度上升；③老年人組織Na+-K+-ATP酶活性下降，對(duì)藥物更敏感；還有老年CHF患者往往因心功能反復(fù)受損而導(dǎo)致對(duì)地高辛敏感性增強(qiáng)，治療窗也比一般病人要窄。因此，有學(xué)者提出老年患者宜用1日多次給藥法，可減低地高辛血藥濃度波動(dòng)，增加安全性與有效性[2]。根據(jù)藥動(dòng)學(xué)在同等劑量下，少量、多次、等間隔給藥，推薦給某些老年CHF患者用0.0625mg/d；或日劑量分2~3次服用，使血清地高辛血藥濃度的谷濃度升高而峰濃度下降,從而中毒率明顯下降。4.3藥物相互作用因素：心血管疾病患者一般年齡較大，病程較長(zhǎng)，地高辛作為多種藥物相互作用的目標(biāo)藥，合并用藥較為普遍。藥物相互作用而使地高辛血藥濃度值受到影響的藥物文獻(xiàn)報(bào)道較多，有些藥物能延緩地高辛的消除、有些藥物能增加地高辛生物利用度，有些藥物能使心肌敏感性增高，有些藥物能影響地高辛小腸吸收，還有肝藥酶誘導(dǎo)劑或抑制劑能影響地高辛代謝。本組病例中：有2例合用了去乙酰毛花苷使地高辛蓄積中毒；有1例患者同時(shí)服用胺碘酮導(dǎo)致地高辛敏感性增加，出現(xiàn)中毒現(xiàn)象；還有1例患者同時(shí)服用呋塞米，血藥濃度顯著升高。4.4個(gè)體差異的影響：一方面是藥物的吸收、分布、代謝、排泄個(gè)體差異大，同劑量給藥而血藥濃度差異大。另一方面是個(gè)體敏感性和耐受性差異大，地高辛治療范圍為0.5~2.0μg/L，其發(fā)揮正性肌力作用的濃度通常為0.9~1.5μg/L，但其濃度的界限畢竟不是絕對(duì)的，本組病例中血藥濃度低于有效血藥濃度（0.5μg/L）有21例，大部分仍覺達(dá)不到療效，但仍有4例認(rèn)為心功能得到改善，這可能與這些患者對(duì)地高辛的敏感性較強(qiáng)有關(guān)；本組病例中有7例患者血藥濃度超過正常值（2.0μg/L）卻無中毒反應(yīng)，這可能與這些患者對(duì)地高辛的耐受性較強(qiáng)有關(guān)。4.5病人的依從性影響：本組病例中有些患者的地高辛血藥濃度接近2.0μg/L，但是自覺療效不佳，自行增加藥物劑量而導(dǎo)致地高辛中毒，＞5.0μg/L的2病例中有1例是由于重復(fù)用藥造成；還有一些患者因?yàn)閾?dān)心地高辛的毒副作用而自行減量，造成達(dá)不到有效血藥濃度。因此，保證用藥劑量和用藥間隔時(shí)間，遵循醫(yī)囑，提高病人依從性,這也是確保治療效果的一個(gè)重要舉措。4.6地高辛生物利用度對(duì)療效的影響：有報(bào)道稱，不同廠家生產(chǎn)的地高辛片，生物利用度有顯著差異；同一廠家生產(chǎn)的不同批號(hào)地高辛片，生物利用度也各異[3]。本文沒有對(duì)地高辛生物利用度作進(jìn)一步觀察分析。4.7對(duì)測(cè)量結(jié)果的影響4.7.1采集血樣時(shí)間因素：本組病例中血藥濃度大于5μg/L的2病例中有1例沒有明顯不良反應(yīng),這可能與采血時(shí)間不合適而影響檢驗(yàn)結(jié)果有關(guān)?？诜馗咝?~2h后達(dá)最高血藥濃度，維持約5h后迅速降低，6~7h到達(dá)較穩(wěn)的數(shù)值，然后濃度緩慢下降。因此，在服用地高辛后6h采血為宜[4]，提前取樣而使血藥濃度數(shù)值偏高；另外地高辛連續(xù)服藥6~7d后才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，如果服藥2~3d抽血檢測(cè)，結(jié)果就不準(zhǔn)確，若根據(jù)這樣的結(jié)果來調(diào)整用藥量的話，就容易造成地高辛蓄積中毒。因此應(yīng)固定采血時(shí)間。4.7.2為保持實(shí)驗(yàn)室測(cè)定結(jié)果的連續(xù)性和可比性,應(yīng)盡量避免更換免疫分析試劑盒的生產(chǎn)種類和廠商[5]以及批號(hào)，并應(yīng)在同一間實(shí)驗(yàn)室和相對(duì)的恒定溫度下進(jìn)行。[參考文獻(xiàn)][1]LewisRP.Clinicaluseserumdigoxinconcentrations[J].AmJ.Cardiol,1992,69(3):97-100.[2]蔡明虹,儲(chǔ)小曼,王淑娟.老年心衰病人地高辛藥物動(dòng)力學(xué)的研究及合理應(yīng)用[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志,1994,14(12):546.[3]周健南.國(guó)產(chǎn)地高