制藥工藝驗(yàn)證檢查缺陷分析

工藝驗(yàn)證是通過對藥品全生命周期中數(shù)據(jù)的收集與分析，以文件化的科學(xué)證據(jù)證明工藝能夠持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出質(zhì)量一致的藥品，保證其持續(xù)符合預(yù)定用途和注冊標(biāo)準(zhǔn)［1］。從工藝驗(yàn)證生命周期角度分析，通常包括工藝設(shè)計(jì)(Processdesign)、工藝驗(yàn)證(Processqualification)、持續(xù)工藝確認(rèn)(Continuedprocessverification)與再驗(yàn)證(Re-validation)幾個(gè)階段。目前，隨著藥品審評審批制度改革的不斷深化，法規(guī)進(jìn)一步強(qiáng)化了藥品工藝驗(yàn)證的重要性。新修訂的《藥品注冊管理辦法》要求申請人完成商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)工藝驗(yàn)證后才可提出藥品上市許可申請?？茖W(xué)有效的工藝驗(yàn)證對保證藥品質(zhì)量至關(guān)重要。近年來開展的各類藥品檢查中發(fā)現(xiàn)工藝驗(yàn)證仍存在一些待完善的地方[2，3]

，對其進(jìn)行針對性的分析研究有助于行業(yè)不斷完善工藝驗(yàn)證，進(jìn)而更好地保證藥品質(zhì)量。Part1、藥品工藝驗(yàn)證基本要求概述驗(yàn)證與確認(rèn)工作是制藥企業(yè)質(zhì)量管理體系的重要組成部分之一。驗(yàn)證是證明任何操作規(guī)程或方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的一系列活動(dòng)，適用于生產(chǎn)工藝、分析方法、清潔方法以及計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)。工藝驗(yàn)證屬于驗(yàn)證的一種，其需要遵循驗(yàn)證的基本要求，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在其中的運(yùn)用。工藝驗(yàn)證在全球各國或國際組織頒發(fā)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(簡稱GMP)中均有明確的要求。如WHOGMP通則的第4節(jié)，WHO確認(rèn)與驗(yàn)證良好操作規(guī)范正文及附件7，PIC/SGMP基本原則的第12章，歐盟GMP基本要求的第5章及附錄15，ICHQ7的第12節(jié)，以及我國2010版GMP第7章及確認(rèn)與驗(yàn)證附錄。此外，一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)與國際組織還頒布了一些列工藝驗(yàn)證技術(shù)指南，如:美國FDA“工藝驗(yàn)證指南一般原則與規(guī)范”［4］歐洲藥品管理局“生物技術(shù)活性成分工藝驗(yàn)證和監(jiān)管遞交所需數(shù)據(jù)”［5］美國注射劑協(xié)會(huì)“工藝驗(yàn)證:一種基于生命周期的方法”［6］等。

對于工藝驗(yàn)證，需要生產(chǎn)企業(yè)對生產(chǎn)工藝有充分的理解，通過工藝設(shè)計(jì)識(shí)別出對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響的關(guān)鍵工藝參數(shù)(CriticalProcessParameter，CPP)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CriticalQualityAttribute，CQA)，確認(rèn)CPP與CQA范圍的適用性(包括最差條件與可變空間)，明確生產(chǎn)工藝。以此為基礎(chǔ)，在工藝驗(yàn)證階段通過商業(yè)化生產(chǎn)條件下的人、機(jī)、料、法、環(huán)、測等影響質(zhì)量因素整合的情況下，確認(rèn)工藝設(shè)計(jì)階段結(jié)論，證明該商業(yè)化生產(chǎn)過程符合預(yù)期，明確后期持續(xù)監(jiān)測的重點(diǎn)。持續(xù)工藝確認(rèn)階段通過對商業(yè)化生產(chǎn)狀態(tài)的持續(xù)統(tǒng)計(jì)分析［7］證明生產(chǎn)工藝始終處于穩(wěn)定的控制狀態(tài)，提供持續(xù)的工藝保證［8］。在藥品的生產(chǎn)管理過程中，按照變更程序要求進(jìn)行變更控制，必要時(shí)重新進(jìn)行工藝驗(yàn)證。Part2、藥品工藝驗(yàn)證缺陷分析工藝驗(yàn)證在GMP中的重要地位決定了其必然會(huì)成為全球各類藥品檢查的主要內(nèi)容。事實(shí)上，在藥品檢查工作中，藥品工藝驗(yàn)證也是發(fā)現(xiàn)問題較為集中的部分。就近年來我國藥品GMP跟蹤檢查、藥品注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查及國外藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)(包括WHO、EDQM、FDA等)對我國境內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查的缺陷進(jìn)行梳理，其中涉及工藝驗(yàn)證的近400條缺陷按照驗(yàn)證開展的各個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)(包括2018—2020年抽取的約300家次檢查)，如圖1。

2.1驗(yàn)證實(shí)施

驗(yàn)證實(shí)施方面的內(nèi)容約占工藝驗(yàn)證全部缺陷的41%，是問題最為集中的部分，涉及驗(yàn)證內(nèi)容、驗(yàn)證批量、驗(yàn)證批次數(shù)、驗(yàn)證取樣策略、驗(yàn)證樣品檢驗(yàn)、驗(yàn)證偏差處理、驗(yàn)證變更管理等方面的內(nèi)容。常見問題包括:(1)驗(yàn)證內(nèi)容未能有效證明生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性和適用性，涉及未基于風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行CPP及CQA評估與識(shí)別［9］對部分CPP驗(yàn)證不充分、缺少部分CQA檢測評估、未對CPP可變空間進(jìn)行驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證不能代表實(shí)際生產(chǎn)情況、未對最差條件(如除菌過濾最長時(shí)間、滅菌前最長存放時(shí)間等)進(jìn)行驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證未包括全部生產(chǎn)工序(如缺少中藥材前處理與提取、原料藥粉碎、內(nèi)包裝等)、取樣檢測頻率過低、取樣代表性不足、多臺(tái)生產(chǎn)設(shè)備工藝驗(yàn)證矩陣設(shè)計(jì)不合理、驗(yàn)證過程中出現(xiàn)的偏差顯示工藝穩(wěn)定性不足等;(2)驗(yàn)證批量與批次方面，存在工藝驗(yàn)證未包括全部生產(chǎn)批量、未進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)批量的驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證連續(xù)3批均不一致、未針對不同內(nèi)包裝方式分別進(jìn)行至少3批的工藝驗(yàn)證、驗(yàn)證批次數(shù)不能證明工藝穩(wěn)定性等問題;(3)工藝驗(yàn)證樣品取樣與檢測方面，涉及取樣計(jì)劃未基于風(fēng)險(xiǎn)評估且描述不明確(如取樣人員、取樣量、取樣位置、取樣方式等)、分析檢測項(xiàng)目不全(如缺少粒度、微生物限度等)、分析方法轉(zhuǎn)移完成時(shí)間晚于工藝驗(yàn)證樣品檢測時(shí)間、檢測用對照品管理不規(guī)范、分析儀器維護(hù)不到位、檢驗(yàn)人員未按規(guī)定方法檢測、工藝驗(yàn)證樣品有關(guān)記錄不規(guī)范等;(4)工藝驗(yàn)證過程中的偏差及超標(biāo)與超常結(jié)果存在未進(jìn)行調(diào)查處理、調(diào)查不徹底、未納入對應(yīng)偏差或超標(biāo)結(jié)果臺(tái)賬、未在驗(yàn)證報(bào)告中進(jìn)行分析評估等問題。2.2驗(yàn)證管理、計(jì)劃與執(zhí)行

工藝驗(yàn)證的管理、計(jì)劃與執(zhí)行是驗(yàn)證工作開展的基本框架與總體要求，該部分缺陷位列第2位，占比約14.2%。常見問題包括:(1)工藝驗(yàn)證管理程序規(guī)定不合理或不明確，如未明確工藝驗(yàn)證不可以采用回顧性驗(yàn)證的方式開展、未規(guī)定如何基于風(fēng)險(xiǎn)確定關(guān)鍵工藝參數(shù)、未明確連續(xù)驗(yàn)證三批的要求、直接規(guī)定工藝驗(yàn)證批次為3批的合理性、未規(guī)定驗(yàn)證批次放行上市的條件與要求等;(2)驗(yàn)證計(jì)劃可操作性差、部分內(nèi)容缺失，包括未制定驗(yàn)證計(jì)劃、驗(yàn)證計(jì)劃未包括工藝再驗(yàn)證、未包括驗(yàn)證完成時(shí)間等;(3)工藝驗(yàn)證管理程序中對于如何基于風(fēng)險(xiǎn)開展的驗(yàn)證的規(guī)定不合理或缺失，如質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估工具在工藝驗(yàn)證中的應(yīng)用要求、未基于風(fēng)險(xiǎn)評估來確定再驗(yàn)證的周期等;(4)驗(yàn)證執(zhí)行方面，存在未開展工藝驗(yàn)證、僅開展部分工序的驗(yàn)證、未對特殊條件下(如混批、母液、回收溶劑、零頭返工、中藥材炮制)的生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證、同步驗(yàn)證確少合理分析等;(5)工藝驗(yàn)證前未要求對必要的條件進(jìn)行確認(rèn)，如制水系統(tǒng)確認(rèn)情況、空氣凈化系統(tǒng)確認(rèn)情況、人員培訓(xùn)和考核情況、物料供應(yīng)商審計(jì)情況、分析方法驗(yàn)證或轉(zhuǎn)移情況、計(jì)量設(shè)備測量范圍和校準(zhǔn)情況等。2.3驗(yàn)證記錄與數(shù)據(jù)

驗(yàn)證記錄與數(shù)據(jù)方面最核心的問題是數(shù)據(jù)可靠性問題，主要涉及數(shù)據(jù)管理基本原則:可溯、清晰、同步、原始、準(zhǔn)確、完整、一致、持久與可獲得。最常見問題包括:(1)記錄信息不完整，如未記錄工藝驗(yàn)證生產(chǎn)房間、設(shè)備、參數(shù)、全部操作人員、取樣操作、過程中的偏差等信息;(2)記錄不可溯，如工藝驗(yàn)證記錄涂改不規(guī)范、計(jì)算過程未記錄等。2.4變更與再驗(yàn)證

由于設(shè)備老化、需求增加及質(zhì)量改進(jìn)等原因，藥品生產(chǎn)條件不可能一直不變，這就需要做好變更控制和必要的工藝再驗(yàn)證。常見問題包括:(1)重大變更未重新進(jìn)行必要的工藝驗(yàn)證，如變更關(guān)鍵物料供應(yīng)商、原料藥生產(chǎn)工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更、重大批量變更、新增或更換關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備、調(diào)整生產(chǎn)處方、同期開展的多個(gè)變更共同作用可能對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響等;(2)基于變更啟動(dòng)的工藝驗(yàn)證未能證明變更的可行性，如僅進(jìn)行1批產(chǎn)品的驗(yàn)證;(3)變更啟動(dòng)的再驗(yàn)證未執(zhí)行變更控制程序，如批量調(diào)整進(jìn)行了工藝驗(yàn)證但未執(zhí)行變更控制程序;(4)再驗(yàn)證方面，涉及未規(guī)定再驗(yàn)證周期、驗(yàn)證到期前未及時(shí)開展工藝再驗(yàn)證等;(5)基于變更啟動(dòng)的工藝驗(yàn)證尚未完成即對產(chǎn)品進(jìn)行放行。2.5驗(yàn)證報(bào)告、結(jié)論與應(yīng)用

驗(yàn)證報(bào)告是驗(yàn)證執(zhí)行情況的總結(jié)，其中包括工藝驗(yàn)證的全部信息與結(jié)論，驗(yàn)證的結(jié)果必須與實(shí)際生產(chǎn)結(jié)合應(yīng)用。常見問題包括:(1)驗(yàn)證報(bào)告信息不全，如缺少對驗(yàn)證前狀態(tài)確認(rèn)情況、批量、物料加入量、關(guān)鍵操作時(shí)限、各工序收率、烘干翻盤次數(shù)、部分工序參數(shù)及中控結(jié)果等，未對CPP及CQA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;(2)未依據(jù)工藝驗(yàn)證結(jié)果制定實(shí)際生產(chǎn)工藝，如物料過篩要求、凍干參數(shù)、攪拌速度與時(shí)間、干燥時(shí)間、微生物負(fù)載量監(jiān)測、暫停生產(chǎn)的特殊要求等;(3)驗(yàn)證結(jié)論與實(shí)際不一致，驗(yàn)證過程中個(gè)別項(xiàng)目(如總混顆粒的粒度分布、素片外觀等)存在不符合標(biāo)準(zhǔn)的情況，驗(yàn)證結(jié)論卻為通過。2.6驗(yàn)證方案

驗(yàn)證方案用于指導(dǎo)、規(guī)范工藝驗(yàn)證工作的開展，常見問題包括:(1)驗(yàn)證方案中對取樣規(guī)定不明確，如取樣點(diǎn)、取樣工具、樣樣品包裝與儲(chǔ)存、取樣記錄;(2)未規(guī)定驗(yàn)證前實(shí)施前必要條件的確認(rèn)要求，如廠房、設(shè)施、設(shè)備及人員培訓(xùn)等;(3)部分內(nèi)容缺失，如未描述部分工序操作與參數(shù)設(shè)定、未規(guī)定中間產(chǎn)品驗(yàn)證期間的存放條件及時(shí)限;(4)工藝驗(yàn)證方案與批生產(chǎn)記錄、工藝規(guī)程之間部分信息不一致。2.7其他

其他方面的問題涉及持續(xù)工藝確認(rèn)、工藝驗(yàn)證批留樣、工藝驗(yàn)證中崗位職責(zé)規(guī)定等方面。常見問題包括:(1)持續(xù)工藝確認(rèn)存在不足，如未基于風(fēng)險(xiǎn)確認(rèn)分析的頻次與項(xiàng)目，未對CPP及CQA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)的趨勢分析以確認(rèn)工藝處于受控狀態(tài)［10］等;(2)未對批準(zhǔn)前進(jìn)行的工藝驗(yàn)證批進(jìn)行留樣;(3)申報(bào)資料中工藝驗(yàn)證批檢測結(jié)果與實(shí)際結(jié)果不一致;(4)各部門關(guān)于工藝驗(yàn)證的職責(zé)描述不清晰，如生產(chǎn)部門職責(zé)規(guī)定