藥劑學(xué)課件：第十四章 氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑

第十四章氣霧劑、噴霧劑與粉霧劑

本章內(nèi)容：概述氣霧劑噴霧劑粉霧劑掌握：氣霧劑的含義、分類、特點；影響藥物在呼吸系統(tǒng)分布的因素；拋射劑與附加劑的選用。熟悉：氣霧劑的特點、制備工藝了解：了解氣霧劑的閥門系統(tǒng)與質(zhì)量控制。了解噴霧劑與吸入粉霧劑。知識目標(biāo)

氣霧劑、噴霧劑和粉霧劑是指一種或一種以上藥物，經(jīng)特殊的給藥裝置給藥后，藥物進(jìn)入呼吸道深部，腔道粘膜或皮膚等體表發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)。第一節(jié)概述區(qū)別aerosols：借助拋射劑產(chǎn)生的壓力sprays：借助手動機(jī)械泵powderaerosols：借適宜裝置由患者主動吸入氣霧劑（aerosols）噴霧劑（sprays）粉霧劑（powderaerosols）研究熱點及產(chǎn)品近年來藥劑學(xué)研究熱點，研究的藥物包括局部治療藥、抗生素、抗病毒、抗腫瘤、蛋白質(zhì)與多肽藥–

局部治療藥——云南白藥氣霧劑止痛–

降鈣素鼻腔噴霧劑——治療骨質(zhì)疏松–

布地奈德鼻腔噴霧劑——過敏性鼻炎–

沙丁醇胺氣霧劑——支氣管哮喘–

胰島素氣霧劑、噴霧劑及粉末吸入劑–

疫苗和其他生物制品——鼻腔噴霧一、肺部吸入特征一、肺部吸入特征肺部吸收——吸收速度快，不亞于靜脈注射肺泡肺泡：3-4億個，40μm大，肺總表面積達(dá)100m2，體表的25倍肺泡上的毛細(xì)血管：致密、肺泡表面到毛細(xì)血管內(nèi)距離大約為1μm肺部的結(jié)構(gòu)有利于藥物的吸收巨大的可供吸收的表面積，總吸收面積70-100m2，為體表面積的25倍；肺泡囊壁薄，緊靠豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，從肺泡表面到毛細(xì)血管的轉(zhuǎn)運距離極短(0.5-1um)。肺部的酶活性較胃腸道低pH適宜，胃腸道難以吸收大分子藥物可在肺部吸收直接入血，可避開首過效應(yīng)一、肺部吸入的特點PM2.5三、氣霧劑的肺部吸收肺部吸收：吸收速度快→速效影響吸收的因素：呼吸的氣流微粒的大小藥物的性質(zhì)a.吸收表面積大;b.豐富的毛細(xì)血管c.肺泡表面到毛細(xì)血管的轉(zhuǎn)運距離短沉積率與呼吸量成正比，而與呼吸頻率呈反比。通常緩慢而長時間的吸氣可獲得較大的肺泡沉積率。較粗——吸收少且慢；太細(xì)——肺沉積率低；較好——一般在0.5-5μm

分子量——小分子藥物吸收快；脂溶性——LogP較大的藥物吸收迅速；吸濕性——吸濕性大妨礙藥物吸收溶解性——在呼吸系統(tǒng)有適當(dāng)溶解度的藥物吸收較好

2010藥典規(guī)定應(yīng)控制在10μm以下，大多數(shù)應(yīng)小于5μm。制劑的性質(zhì)制劑處方組成、給藥裝置結(jié)構(gòu)直接影響藥物霧滴或粒子的大小，性質(zhì)以及粒子的噴出速度；粒子噴出的初速度對藥物粒子的停留部位影響很大問題：如何解決？影響藥物分布吸收的其他因素—選擇適宜的拋射劑和用量，加入適宜附加劑，設(shè)計合理的給藥裝置組成2概述1制備3質(zhì)量評價4第二節(jié)氣霧劑一、概述氣霧劑指含藥溶液、乳狀液或混懸液與適宜的拋射劑共同封裝于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器中制成的制劑。使用時借拋射劑的壓力將內(nèi)容物定量或非定量地噴出，藥物噴出多為霧狀氣溶膠，其霧滴一般小于50μm。氣霧劑可在呼吸道、皮膚或其他腔道起局部和全身作用。（一）氣霧劑的特點

1.優(yōu)點速效、定位——藥物可直接到達(dá)作用部位或吸收部位，起效快，如異丙腎上腺素氣霧劑吸入后1-2min即可起平喘作用；提高穩(wěn)定性——藥物置于密封容器，可保持藥物清潔無菌，可隔絕空氣、水分、光線；使用方便——一撳即可給藥，無需飲水，有助于提高病人順應(yīng)性（一）氣霧劑的特點

提高生物利用度——不通過胃腸道吸收，避免胃腸道不適，防止藥物在胃腸道的降解和肝臟首過效應(yīng)給藥劑量準(zhǔn)確——有定量閥氣霧劑對創(chuàng)面的機(jī)械刺激性小——外用可在皮膚上形成均勻薄膜，減少常規(guī)制劑的機(jī)械刺激2.缺點生產(chǎn)成本高——需耐壓容器、閥門系統(tǒng)和特殊生產(chǎn)設(shè)備拋射劑具有高度的揮發(fā)性，多次使用于受傷皮膚上可引起不適與刺激心臟病患者不適宜氟氯烷烴拋射劑在一定濃度對心臟有致敏性，造成心律失常。具有內(nèi)壓，預(yù)熱或撞擊后易發(fā)生爆炸拋射劑發(fā)生泄漏可導(dǎo)致失效肺部吸收干擾因素多，吸收不完全。（二）氣霧劑的分類1．按分散系統(tǒng)分類2．按處方組成分類3．按醫(yī)療用途分類①溶液型氣霧劑

指藥物（固體或液體）溶于拋射劑中，形成均勻溶液，噴出后拋射劑揮發(fā)，藥物以固體或液體微粒狀態(tài)達(dá)到作用部位。②混懸型氣霧劑

指藥物（固體）以微粒狀態(tài)分散在拋射劑中，形成的非均相分散體（混懸液），以固體微粒狀態(tài)達(dá)到作用部位。③乳劑型氣霧劑

指藥物水溶液與拋射劑按一定比例混合形成的非均相分散體（O/W或W/O型乳劑）O/W型乳劑以泡沫狀噴出，W/O型乳劑噴出時形成液流。1、按分散系統(tǒng)分類2、按處方組成分類①二相氣霧劑（溶液型）在容器內(nèi)存在著氣體和液體兩相氣相是拋射劑所產(chǎn)生的氣體；液相為藥物溶于拋射劑中所形成的溶液。②三相氣霧劑②三相氣霧劑（混懸型和乳劑型）混懸型：固體藥物混懸在拋射劑中，形成氣-液-固三相。氣相：拋射劑所產(chǎn)生的氣體；液相：拋射劑；固相：不溶性藥物粒子乳劑型：藥物水溶液與拋射劑形成O/W型或W/O型乳劑，形成氣-液-液三相。氣相：拋射劑所產(chǎn)生的氣體；液相：拋射劑；液相：液體藥物，不溶于拋射劑；O/W型乳劑以泡沫狀態(tài)噴出W/O型乳劑以液流狀態(tài)噴出①呼吸道吸入用氣霧劑吸入氣霧劑系指藥物分散成微?；蜢F滴經(jīng)呼吸道吸入肺部的制劑。局部或全身作用。②皮膚與粘膜用氣霧劑（外用）應(yīng)無刺激性，局部治療作用皮膚用氣霧劑：保護(hù)創(chuàng)面、清潔消毒、局部麻醉及止血等作用。陰道粘膜用氣霧劑：治療微生物、寄生蟲等引起的陰道炎癥。3、按醫(yī)療用途分類③空間消毒與殺蟲用氣霧劑主要用于殺蟲、驅(qū)蚊及室內(nèi)空氣消毒。3、按醫(yī)療用途分類藥物和附加劑耐壓容器閥門系統(tǒng)二、氣霧劑的組成拋射劑propellants（一）拋射劑工作原理：液化氣體處于一種高壓狀態(tài)，一旦閥門開放，壓力突然降低，急劇氣化，將藥物分散成微粒，通過閥門噴射成霧狀，到達(dá)作用或吸收部位。定義：為氣霧劑提供動力，可兼作藥物溶劑。種類：液化氣體與壓縮氣體。二、氣霧劑的組成理想的拋射劑二、氣霧劑的組成應(yīng)無毒、無致敏反應(yīng)和刺激性；惰性，不與藥物等發(fā)生反應(yīng)；不易燃燒、不易爆炸；無色、無臭、無味；價格便宜，便于大規(guī)模生產(chǎn)。在常溫下的蒸氣壓應(yīng)大于大氣壓。1、氟氯烷烴類（CFCs,又稱氟立昂Freon)地位：最常用，各國藥典均有收載性能：常溫下蒸汽壓大小適當(dāng)；化學(xué)性能穩(wěn)定；不易燃；無味無臭常用品種（中國藥典收載）–F11（三氯一氟甲烷）–F12（二氯二氟甲烷）–F114（二氯四氟乙烷）二、氣霧劑的組成缺點：受紫外線照射時可分解出高活性的元素氯，與臭氧反應(yīng)而破壞臭氧層氫氟烷烴類（HFA）二、氣霧劑的組成SFDA在2006年6月22日作出規(guī)定：–

自2007年7月1日起停止使用CFCs作為生產(chǎn)外用氣霧劑的藥用輔料，–

2010年1月1日起停止使用CFCs作為生產(chǎn)吸人式氣霧劑的藥用輔料。2.氫氟烷烴類氫氟烷烴類（hydrofluoroalkane,HFA）目前被認(rèn)為最合適的氟里昂替代品–不含氯，不破壞大氣臭氧層，對全球氣候變暖的影響明顯低于氟氯烷烴–

在人體內(nèi)殘留少，毒性小–1996年第一個以HFA為拋射劑的沙丁胺醇定量氣霧劑在歐洲獲準(zhǔn)上市。目前，F(xiàn)DA注冊的新型拋射劑有四氟乙烷（HFA-134a）、七氟丙烷（HFA-227ea）及二甲醚（DME）新型氫氟烷烴與氟里昂性質(zhì)比較p310以HFA替代CFCs需注意由于HFA與CFCs的蒸氣壓、沸點、溶解性等性質(zhì)均有差別，以HFA替代CFCs作拋射劑時，需對新制劑的體內(nèi)分布、代謝、安全性和有效性重新評估3、二甲醚（DME）常溫常壓下為無色氣體或壓縮液體，具輕微醚香味氣體易燃性，但與不燃性物質(zhì)混合可得不燃性物質(zhì)——可用做替代氟利昂的新型拋射劑對極性和非極性物質(zhì)的高度溶解性，具有拋射劑和溶劑雙重功能二、氣霧劑的組成4、碳?xì)浠衔铮浩贩N：丙烷、正丁烷、異丁烷等最大的優(yōu)點：無環(huán)保問題最大的缺點：易燃易爆，不宜單獨使用二、氣霧劑的組成

我國基本不用5、壓縮氣體：品種：二氧化碳、氮氣和一氧化氮等二、氣霧劑的組成最大的優(yōu)點：性質(zhì)穩(wěn)定，不與藥物發(fā)生反應(yīng)，不燃燒最大的缺點：液化后的沸點較低，常溫時蒸氣壓過高，對容器耐壓性能要求高（需小鋼球包裝）。拓展：拋射劑用量

溶液型：20-70％，根據(jù)所需粒徑調(diào)節(jié)用量（1-5μm,用量多；50-200μm,6-10%)混懸型：腔道給藥(30-45%）；吸入給藥（99％）乳劑型：8-10％，甚至25％噴射能力取決于拋射劑用量及自身蒸汽壓拋射劑對氣霧劑性能的影響：種類：種類不同，蒸汽壓不同，噴射能力不同，噴出液滴的粗細(xì)不同用量：用量越大，蒸汽壓越高，噴射能力越強(qiáng)，噴出的液滴就越細(xì)藥物：液態(tài)、固態(tài)附加劑：根據(jù)氣霧劑類型選擇適宜附加劑，使藥物穩(wěn)定、安全、有效。常用的附加劑有潛溶劑、乳化劑、助懸劑、抗氧劑、防腐劑等?；鞈倚蜌忪F劑有時需加入固體潤濕劑如滑石粉等；加入表面活性劑等作為助懸劑、分散劑、穩(wěn)定劑乳劑型氣霧劑需加入乳化劑（二）藥物與附加劑要求：不與藥物和拋射劑起作用，有一定耐壓安全系數(shù)和沖擊耐力（三）、耐壓容器玻璃容器：化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,耐壓和耐撞擊性差,需外搪塑料防護(hù)層，應(yīng)用較廣泛金屬容器(鋁,不銹鋼等)：耐壓性強(qiáng),但易與藥液起作用,需內(nèi)涂聚乙烯或環(huán)氧樹脂等,應(yīng)用不如玻璃容器廣泛塑料容器：具有良好的抗撞擊性和抗腐蝕性。但本身通透性較高，其添加劑可能會影響藥物的穩(wěn)定性。（四）閥門系統(tǒng)

封帽閥桿(軸芯)內(nèi)孔膨脹室橡膠封圈彈簧定量杯(室)浸入管推動鈕引液槽一般閥門系統(tǒng)定量閥門系統(tǒng)：供定量吸入用泡沫閥門系統(tǒng)：供腔道或皮膚等外用閥門系統(tǒng)

裝配好的閥門系統(tǒng)三、氣霧劑的制備（一）氣霧劑的處方設(shè)計1、溶液型氣霧劑可利用拋射劑作溶劑，必要時可加入適量乙醇、丙二醇或聚乙二醇等作潛溶劑，使藥物和拋射劑混溶成均相溶液。

藥物溶劑于系統(tǒng)中溶劑乙醇、甘油、水、增溶劑（表面活性劑）抗氧劑維生素C

香料芳香油拋射劑F12等

局部應(yīng)用的溶液型氣霧劑除上述組成外,還可加入防腐劑，如羥苯甲酯、丙酯等。溶液型氣霧劑處方一般組成：2、混懸劑氣霧劑將不溶于拋射劑的藥物以細(xì)微粒狀分散于拋射劑中形成的非均相體系常需加入表面活性劑物質(zhì)作為潤濕劑、分散劑和助懸劑，以便分散均勻并穩(wěn)定三、氣霧劑的制備3、乳劑型氣霧劑（泡沫型）藥物若不溶于水或在水中不穩(wěn)定時，可將藥物溶于甘油、丙二醇類溶劑中，加入互不溶拋射劑溶液，還需加入適當(dāng)?shù)娜榛瘎?。若拋射劑為分散相時，可噴出較穩(wěn)定的泡沫；若拋射劑為連續(xù)相時，則泡沫易破壞成液流。氣霧劑中還可加入抗氧劑，以增加藥物的穩(wěn)定性；在加防腐劑時，應(yīng)注意防腐劑本身的藥理作用。三、氣霧劑的制備

藥物溶解于脂肪酸、植物油、甘油乳化劑脂肪酸皂等表面活性劑其它附加劑柔軟劑、潤滑劑、防腐劑、香料等拋射劑F12等乳劑型氣霧劑處方一般組成：4.制備工藝容器和閥門的處理與裝配藥物的配制與分裝填充拋射劑質(zhì)量檢查包裝成品避菌環(huán)境下配制a.壓灌法:操作壓力68.65-105.975kPa。設(shè)備簡單，損耗少，無需低溫；但速度慢，成品壓力變化較大b.冷灌法：藥液(-20℃),拋射劑(低于沸點5℃以上）。速度快，對閥門無影響，成品壓力穩(wěn)定a.玻璃搪瓷:洗凈烘干，預(yù)熱120-130℃，沾塑料黏液，倒置，150-170℃，15min。b.閥門：橡膠(75％乙醇，24h),塑料和尼龍(95％乙醇),不銹鋼(1-3%堿液,10-30min,水洗,95％乙醇)1.

容器、閥門系統(tǒng)的處理與裝配洗滌→干燥→玻瓶搪塑→滅菌消毒→閥門系統(tǒng)處理→裝配

以防萬一爆瓶不致玻片飛濺玻瓶洗凈，預(yù)熱至120~130℃，趁熱浸入塑料粘漿中，使瓶頸以下粘附一層塑料漿液，倒置，在150~170℃烘干15min，備用閥門系統(tǒng)中橡膠制品在75%乙醇中浸泡24小時；塑料、尼龍洗凈在95%乙醇中備用；不銹鋼彈簧在1~3%堿液中煮沸10~30分鐘，水洗滌數(shù)次，浸泡在95%乙醇中備用。配制溶液型氣霧劑：應(yīng)制成澄明藥液；混懸型氣霧劑：應(yīng)將藥物微粉化并保持干燥狀態(tài)；乳劑型氣霧劑：應(yīng)制成穩(wěn)定的乳劑。分裝將配制好的合格的藥物分散系統(tǒng)，定量分裝在已準(zhǔn)備好的容器內(nèi)，安裝閥門，扎緊封帽。2.藥物的配制與分裝1)壓灌法：藥物溶液（水溶液或醇溶液）室溫下灌入容器閥門裝上并扎緊壓裝機(jī)壓入定量的拋射劑。

特點：設(shè)備簡單、不需低溫操作，拋射劑損耗少，速度慢，成品壓力不穩(wěn)定

壓灌法冷壓法3.拋射劑的填充2)冷灌法：

藥液冷卻至-20oC左右拋射劑冷卻至沸點以下5oC

特點：速度快，成品壓力穩(wěn)定。但需致冷設(shè)備，拋射劑易損失，含水不宜。灌入容器立即將閥門裝上并扎緊半自動灌封機(jī)全自動灌封機(jī)安全、漏氣檢查；每瓶總撳次與每撳主藥含量；霧滴（粒）分布；噴射速率和噴出總量；無菌檢查；微生物限度。四、氣霧劑的質(zhì)量評定處方舉例【實例：鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑】處方：鹽酸異丙腎上腺素2.5gAPIVc1g抗氧劑乙醇296.5g潛溶劑

F12適量制成1000g拋射劑注：溶液型氣霧劑，用于治療哮喘和支氣管炎教材處方例溴化異丙托品氣霧劑（溶液型氣霧劑）溴化異丙托品無水乙醇檸檬酸HFA-134a（四氟乙烷）蒸餾水沙丁胺醇?xì)忪F劑（混懸型）沙丁胺醇磷脂

Myri-52HFA-134a第三節(jié)噴霧劑一、概述噴霧劑

系指不含拋射劑，借助手動泵的壓力等將內(nèi)容物以霧狀等形態(tài)噴出的制劑。特點：

局部應(yīng)用為主，霧滴較粗，不是加壓包裝，制備方便，成本低由于噴霧劑的霧粒粒徑較大，不適用于肺部吸入，多用于舌下、鼻腔粘膜給藥。物態(tài)：溶液、乳液、混懸液、凝膠液噴霧劑分類按給藥途徑分為吸入、非吸入及外用噴霧劑按給藥定量與否分為定量和非定量噴霧劑按使用方法分為單劑量和多劑量噴霧劑按分散系統(tǒng)分為溶液型、乳劑型和混懸型噴霧劑二、噴霧劑的裝置兩種類型：機(jī)械裝置、電子裝置兩個部分：手動泵、容器標(biāo)準(zhǔn)配件：用螺紋口相互密封配合，有互換性，可組合出不同規(guī)格，可定制，選擇余地大，應(yīng)用方便給藥途徑：口腔、喉部、鼻腔、體表噴霧形式：噴霧、射流給藥劑量：單劑量、多劑量物態(tài)：溶液、乳液、混懸液、凝膠等規(guī)格：噴嘴/旋轉(zhuǎn)/記數(shù)/倒置/除菌塑料瓶：不透明、白色、質(zhì)輕、強(qiáng)度高、易攜帶玻璃瓶：透明、棕色、強(qiáng)度低安瓿：臨用前打開，裝上安瓿泵，即可噴霧給藥三、噴霧劑的處方設(shè)計溶液型：澄清的藥液乳劑型：乳滴分散均勻混懸型：藥物顆粒分散均勻，穩(wěn)定凝膠型：噴射均勻，藥物在用藥部位滯留，釋放速度適當(dāng)處方舉例：莫米松糠酸酯噴霧劑處方：莫米松糠酸酯3gTween80適量水（含防腐劑和增稠劑）適量適應(yīng)癥：用于治療季節(jié)性鼻炎和常年性鼻炎，對過敏性鼻炎有預(yù)防作用。四、制備工藝及質(zhì)量控制制備工藝：配制與溶液劑基本相同，分裝后，裝手動泵注意事項：一般避菌操作；用具、容器須清潔、消毒；用于燒傷、創(chuàng)傷或潰瘍時須無菌操作；用具、容器須清潔、滅菌特殊規(guī)定：燒傷、創(chuàng)傷或潰瘍用噴霧劑要進(jìn)行無菌檢查第四節(jié)粉霧劑粉霧劑是一種或一種以上的藥物粉末，裝填于特殊的給藥裝置，以干粉形式將藥物噴霧于給藥部位，發(fā)揮全身或局部作用的一種給藥系統(tǒng)。由患者主動吸入具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點。分為吸入型粉霧劑和非吸入型粉霧劑。粉霧劑優(yōu)點不受定量