仙靈骨葆膠囊安全性系統(tǒng)評價

仙靈骨葆膠囊安全性系統(tǒng)評價杜倩;王哲;運乃茹;黃宇虹;徐強;王保和【摘要】目的系統(tǒng)評價仙靈骨葆膠囊的安全性.方法檢索PubMed,EMbase,CBM,CNKI,VIP和TheCochraneLibrary等數(shù)據(jù)庫，收集并評價應(yīng)用仙靈骨葆膠囊治療相關(guān)疾病的隨機對照試驗,制訂文獻納入及排除標準,符合納入標準的文獻按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊標準進行文獻質(zhì)量評估與偏倚風險評估，采用RevMan5.1統(tǒng)計軟件進行Meta分析?結(jié)果共納入40篇文獻，計3824例患者.Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)藥物治療方案相比，仙靈骨葆膠囊治療組的口干便秘、肝功能異常、總不良反應(yīng)的發(fā)生率降低;腹瀉［RR=1.441(0.611,3.399),I2=0%,P=0.940］的發(fā)生風險增高.亞組分析顯示,與仙靈骨葆膠囊+常規(guī)藥物治療組相比,單獨給藥組口干便秘不良反應(yīng)的發(fā)生風險減少,腹瀉［RR=2.000(0.506,7.905),I2=0%,P=0.323］的發(fā)生風險增加.結(jié)論現(xiàn)有臨床研究資料表明,與常規(guī)藥物治療方案相比,仙靈骨葆膠囊相對安全可靠,但有增加腹瀉的風險.％ObjectiveTosystematicallyevaluatethesafetyofXianlingGubaoCapsules(XLGB).MethodsLiteratureswereretrievedfromPubMed,EMbase,CBM,CNKI,VIPandtheCochraneLibrary.RandomizedcontrolledtrialsofXLGBforthetreatmentofrelateddis-easeswerecollectedandevaluated,andtheinclusionandexclusioncriteriaofdocumentswereformulated.AccordingtotheCochranereviewer'sHandbook,theliteraturequalityassessmentandbiasriskassessmentwerecarriedoutontheliteraturesthosemettheinclu-sioncriteria.RevMan5.1statisticalsoftwarewasusedforMetaanalysis.ResultsAtotalof40literatureswereincluded,including3824patients.TheresultsofMeta-analysisshowed,comparedwithconventionaldrugregimens,theincidencerateofxerostomia,constipation,liverdysfunction,andtotalADRintheXLGBtreatmentgroupwaslower,buttheriskofdiarrheawereincreased[RR=1.441(0.611,3.399),I2=0%,P=0.940].Subgroupanalysisshowed,comparedwithXLGB+conventionaldrugtreatmentgroup,theincidencerateofxerostomia,constipationandtotalADRintheXLGBtreatmentgroupwaslower,buttheriskofdiarrheawereincreased[RR=2.000(0.506,7.905),I2=0%,P=0.323].ConclusionExistingclinicalstudiesshowthatXLGBisrelativelysafetyandreliable,buthasincreasedriskofdiarrheacomparedwithconventionaldrugregimens.【期刊名稱】《中國藥業(yè)》年(卷),期】2017(026)019【總頁數(shù)】7頁(P37-43)【關(guān)鍵詞】仙靈骨葆膠囊;藥品不良反應(yīng);安全性;系統(tǒng)評價【作者】杜倩;王哲;運乃茹;黃宇虹;徐強;王保和【作者單位】天津中醫(yī)藥大學,天津300073;天津中醫(yī)藥大學,天津300073;天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院,天津300150;天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院,天津300150;天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院,天津300150;天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院,天津300150【正文語種】中文中圖分類】R285.6仙靈骨葆膠囊是以淫羊藿為主藥，將補骨脂、續(xù)斷、地黃、丹參、知母按一定比例配制的純中藥制劑，具有滋補肝腎、活血通絡(luò)、強筋壯骨作用，在預(yù)防及治療骨質(zhì)疏松及相關(guān)疾病方面具有良好的臨床療效，是骨傷科臨床基本藥物之一，收載于《國家基本藥物目錄》（2009年版）。仙靈骨葆膠囊不良反應(yīng)（ADR）屢見個案報道，但藥品說明書中并未詳細說明。2016年12月8日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布第72期不良反應(yīng)通報中，提出警惕仙靈骨葆口服制劑引起肝損傷風險，但該藥引起的肝損傷案例報道較少［1－3］，更鮮有對其肝功能損害的系統(tǒng)評價。其他治療藥物與仙靈骨葆膠囊的聯(lián)合應(yīng)用是否會導(dǎo)致新的ADR類型與發(fā)生概率的改變鮮有報道。已發(fā)表的Meta分析評估仙靈骨葆膠囊單獨及聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率，結(jié)果存在爭議，閆乾等［4］于2014年對仙靈骨葆膠囊治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的安全性進行了系統(tǒng)評價（共3篇原始文獻，計384例患者），提出尚不能認為仙靈骨葆膠囊聯(lián)合常規(guī)療法與單純常規(guī)療法不良反應(yīng)發(fā)生率有差異。黃冬等［5］于2015年對仙靈骨葆膠囊治療骨質(zhì)疏松性骨折預(yù)后的安全性進行了Meta分析（共2項研究，計191例患者）指出，仙靈骨葆膠囊較對照組ADR發(fā)生風險低。兩項研究均因納入研究樣本量少，未對仙靈骨葆膠囊可能發(fā)生的各項不良反應(yīng)指標分別進行統(tǒng)計分析。目前關(guān)于其安全性考察的單個研究樣本量少，質(zhì)量參差不齊，對其安全性尚不能提供足夠的檢驗效能。本研究中旨在采用系統(tǒng)評價和Meta分析的方法［5］，對仙靈骨葆膠囊的安全性進行客觀系統(tǒng)地綜合評價，以提高其安全監(jiān)測和預(yù)警水平，為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學證據(jù)。研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)仙靈骨葆膠囊治療各種疾病的隨機對照試驗（RCT）。研究對象：接受仙靈骨葆膠囊藥物治療的患者，其他不限。干預(yù)措施：1）試驗組為接受仙靈骨葆膠囊藥物治療的患者；對照組為接受常規(guī)藥物治療的患者。2）依據(jù)仙靈骨葆膠囊是否合并用藥進行亞組分析。試驗A組為接受仙靈骨葆膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物治療方案的患者，試驗B組為接受仙靈骨葆膠囊單獨給藥的患者，對照組均為接受常規(guī)藥物治療方案的患者。納入研究的偏倚風險評價：采用Cochrane5.1.0手冊推薦的質(zhì)量評價標準評價納入文獻的偏倚風險［6－7］。主要評價標準：試驗設(shè)計(隨機、盲法、分配隱藏情況)；各組間患者基線情況；是否報告失訪和退出。若該研究滿足所有的質(zhì)量評價標準，存在偏倚的可能性很小，為A級；存在偏倚的可能性為中度，為B級；若任何一條或多條評價標準完全不滿足，存在偏倚的可能性很大，為C級。結(jié)局指標：主要指標為總ADR發(fā)生率、口干便秘、腹瀉、肝損害；次要指標為頭暈、頭痛、面部潮紅、皮疹。檢索策略遵循Cochrane5.1.0系統(tǒng)評價手冊以“仙靈骨葆膠囊"“xianlinggubaocapsule”“不良反應(yīng)”“口干便秘”“腹瀉”等為檢索詞檢索TheCochraneLibrary，PubMed，EMbase，CBM，CNKI，VIP等數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的文獻，檢索日期均截至2016年10月。并同時追查納入文獻后的參考文獻。由2位研究者按照納入與排除標準獨立篩選文獻，而后交叉核對。如有分歧，通過討論或交由第3位研究者解決。納入研究的質(zhì)量評價采用CochraneHandbook5.0.1評價標準。制訂文獻登記表，包括文獻信息采集表和方法學評價信息表、提取資料、采集信息(第一作者、發(fā)表時間、納入研究的樣本量、不良反應(yīng)類型與數(shù)據(jù)及給藥方案等)。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2和Stata12.0軟件進行統(tǒng)計分析。以RR及其95%CI作為統(tǒng)計效應(yīng)量［8］。采用Q檢驗對納入研究進行異質(zhì)性檢驗，檢驗水準為a二0.1,即PS0.1時各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性。采用I2對異質(zhì)性進行定量分析,25%<I2<50%存在低度異質(zhì)性,50%<I2<75%存在中度異質(zhì)性，I2>75%存在高度異質(zhì)性［9-10］。如各研究結(jié)果間無異質(zhì)性(P>0.10)，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析［11］；若存在統(tǒng)計學異質(zhì)性(P<0.1)時，則首先分析異質(zhì)性來源，如果存在臨床異質(zhì)性則需進行亞組分析；如果經(jīng)過處理后異質(zhì)性仍無法消除，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析［12-13］。如異質(zhì)性過大或無法尋找數(shù)據(jù)來源，則進行一般描述性分析。共納入40篇文獻［9-11，14-50］，計48項研究，3824例患者。納入研究的基本信息資料及質(zhì)量評價見表1。各項不良反應(yīng)Meta分析結(jié)果：對惡心嘔吐、腹瀉等各項ADR類型與總ADR發(fā)生率的Meta分析結(jié)果見表2。仙靈骨葆膠囊治療組更易引起腹瀉，10項RCT對仙靈骨葆膠囊治療后腹瀉ADR進行了評價，異質(zhì)性檢驗I2=0,P二0.940,采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，結(jié)果顯示仙靈骨葆膠囊治療組腹瀉的發(fā)生率略高于常規(guī)藥物治療組(P二0.404);RR值及95%CI為1.441(0.611,3.399)，表明仙靈骨葆膠囊治療組發(fā)生腹瀉是常規(guī)藥物治療組的1.44倍。仙靈骨葆膠囊治療組不良反應(yīng)發(fā)生率是常規(guī)藥物治療組的59.8%。聯(lián)合用藥亞組分析結(jié)果：為評價仙靈骨葆膠囊ADR發(fā)生率與聯(lián)合用藥的相關(guān)性，本研究以試驗組仙靈骨葆膠囊是否聯(lián)合常規(guī)藥物治療進行亞組分析,統(tǒng)計口干便秘腹瀉、總ADR發(fā)生率差異。結(jié)果見表3和圖1。仙靈骨葆膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物治療和單獨給藥分別是常規(guī)藥物治療腹瀉不良反應(yīng)發(fā)生率的1.143倍和2倍。對40項研究的總ADR結(jié)果進行發(fā)表偏倚分析，以效應(yīng)量RR為橫坐標，以SE(log［RR］)為縱坐標，Pr>|z|二0.133>0.05。漏斗圖基本對稱，表明該項研究納入的文獻基本不存在發(fā)表偏倚。詳見圖2。本研究結(jié)果顯示,仙靈骨葆膠囊組在總ADR發(fā)生率、惡心嘔吐、面色潮紅、皮疹口干便秘、頭暈、肝功能異常等的發(fā)生風險均低于對照組,表明仙靈骨葆膠囊相對安全可靠；試驗組和對照組分別有9例(0.43%)和5例(0.24%)患者發(fā)生腹瀉。對給藥后兩組的腹瀉不良反應(yīng)進行Meta分析,RR=1.441(0.611,3.399),12二0.0%,P二0.940,P二0.404，顯示仙靈骨葆膠囊組發(fā)生腹瀉的風險是對照組的1．441倍。仙靈骨葆膠囊所含成分為淫羊藿、續(xù)斷、丹參、知母、補骨脂、地黃，查閱文獻并未有引起腹瀉的藥味。腹瀉可能是由制劑中所含過敏原引起腸黏膜血管過度擴張、通透性增加，腸黏膜分泌物增加所致。建議臨床醫(yī)師用藥前詢問患者是否易腹瀉，特別是年齡偏大、體質(zhì)較差的患者，以防加重患者原有病情，保證患者用藥安全。亞組分析結(jié)果表明，仙靈骨葆膠囊單獨給藥組相對聯(lián)合給藥組總ADR和口干便秘不良反應(yīng)發(fā)生風險均更低，但仙靈骨葆膠囊單獨給藥組引發(fā)腹瀉的風險高于聯(lián)合給藥組。亞組分析結(jié)果進一步證實仙靈骨葆膠囊有引發(fā)腹瀉的風險。本研究納入的研究中，有14項研究分別于試驗前后對各組所有患者的肝功能進行監(jiān)測，11篇研究明確說明試驗前后兩組患者肝功能未見明顯異常，其余研究未作詳細說明或研究。納入的3項研究中［29，39，42］，仙靈骨葆膠囊組共有2例肝功能損傷，未見嚴重肝損害病例，可能與入選患者排除了肝功能異常，或未進行全部的不良事件觀察，或疾病的伴隨癥狀在一定程度上掩蓋了較輕的不良反應(yīng)，或可能與用藥療程短(隨訪時間4~12個月)有關(guān)；但ADR中惡心嘔吐等也可能是肝功能異常的先兆。Meta分析結(jié)果顯示，與常規(guī)藥物治療方案相比，仙靈骨葆膠囊組減少肝損傷的發(fā)生風險［RR二0.109(0.030,0.397),12二0.0%,P二0.830,P二0.001］，即仙靈骨葆膠囊組肝功能異常是常規(guī)藥物治療組的10.9%。仙靈骨葆膠囊制劑中的淫羊藿和補骨脂均被懷疑有肝毒性［51－56］,其通過干擾肝細胞正常代謝,降低膽汁酸排出肝細胞的能力,引起膽汁酸濃度水平升高、膽汁淤積、肝細胞腫脹,進而引發(fā)肝壞死。在后續(xù)工作中尚需進一步考察仙靈骨葆血藥濃度和肝臟組織內(nèi)分布的差異［56－57］,以及該藥在肝臟代謝中可能的影響,從作用機制上評價仙靈骨葆臨床用藥的安全性。建議臨床醫(yī)師和藥師高度重視仙靈骨葆膠囊的肝損傷風險,密切觀察患者的病情變化。對于長期用藥者,應(yīng)嚴格控制療程，注意監(jiān)測肝功能等生化指標，出現(xiàn)惡心、納差、腹脹、乏力、尿黃等消化道癥狀時應(yīng)及時停藥。聯(lián)合用藥時，對有藥物過敏史或過敏體質(zhì)者、老年人及合并慢性肝、腎疾病者的使用劑量尤須慎重［3］。本研究中將各項ADR指標納入分析，繪制漏斗圖并行Begg檢驗。盡管全面、系統(tǒng)并有策略地對多種數(shù)據(jù)來源進行了相關(guān)檢索，但部分指標的考察依舊存在一定的發(fā)表偏倚，不排除陰性研究不易發(fā)表的因素。仙靈骨葆膠囊為中藥制劑，在國內(nèi)使用廣泛，未檢索到相關(guān)英文文獻，本研究只對已發(fā)表的中文文獻進行了考察。納入的隨機對照試驗質(zhì)量不一，部分納入文獻在隨機化方法、盲法、分配隱藏、失訪等方面描述不全，存在文獻發(fā)表偏倚和選擇偏倚，可能會對仙靈骨葆膠囊不良反應(yīng)的各項臨床表現(xiàn)評價產(chǎn)生偏差，影響結(jié)果的準確性。納入患者的基線情況、基礎(chǔ)疾病情況、給藥方案不盡相同，不同研究間隨訪時間長短不一，最短4周［29，46，49］，最長12個月［35，40－41］，研究者對各個結(jié)局指標的評判，ADR的嚴重程度及患者的依從性等不盡相同，不可避免產(chǎn)生一定的偏倚，可能影響Meta分析結(jié)果的可靠性。本研究共納入40篇原始文獻，樣本量較大，研究結(jié)果具有一定參考價值，但鑒于納入文獻方法學質(zhì)量缺陷、發(fā)表偏倚的存在等因素，還需設(shè)計嚴謹?shù)亩嘀行?、大樣本、高質(zhì)量的隨機對照研究進一步證實。【相關(guān)文獻】［1］ 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