類克IBD治療講座

及

早

使

用類

克

，

快

速

達(dá)

到

粘膜

愈臺(tái)收變疾

病

目

然進(jìn)

程類克產(chǎn)品簡(jiǎn)介內(nèi)容產(chǎn)品概述藥代動(dòng)力學(xué)作用機(jī)制臨床應(yīng)用指南推薦2021/10/10

2產(chǎn)品概述產(chǎn)品概述藥代動(dòng)力學(xué)作用機(jī)制臨床應(yīng)用指南推薦2021/10/10

3類克歷史·

1998年，類克&被FDA

首次批準(zhǔn)用

于CD·

2003年，F(xiàn)DA

批準(zhǔn)用于UC·

2006年，F(xiàn)DA

批準(zhǔn)用于兒童CD·

2007年9月1日，在中國上市·

2011年FDA

批準(zhǔn)用于6歲以上兒

童UC·

INFLIXIMAB:"Infl-"

表示炎癥(inflammation),"-ixi"

表示嵌合體(chimeric),"-mab"

表示單克隆抗體(monoclonal2021amtibody)RMCADr100MGCertocoCentocor100

MG41,0001,0008006004002000Infliximab1Data

on

of

September

5,

2007,

Centocor2AmgenWyveth

Pharmaceuticals.

Accessed

may

2007

3AbbotlLaboratories.

Press

Release.

April

27th,

2007類克●—全球累計(jì)患者數(shù)最多的TNF-

α

抑制劑Number

o

f

p

at

i

e

nt

s

(x1000)Etanercept

Adalimumab318024605類克

(RemicadeTM)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；強(qiáng)

制性脊柱炎；

克羅恩

??；中重度斑塊型銀屑病100mg/瓶靜脈輸注2-8°C避光保存，不可冷凍(無菌凍干粉

末，不含防腐劑)注射用英夫利西單抗商品名稱：適應(yīng)癥：規(guī)格：用法：

貯藏：2021/10/106類克⑧:在美國和歐盟被批準(zhǔn)的

成年病患

UC

適應(yīng)證和劑量>對(duì)于中重度活動(dòng)性且傳統(tǒng)治療不能充分緩解的UC

病患，使用類克能減輕癥狀及體

征，誘導(dǎo)和維持臨床緩解，促進(jìn)粘膜愈合

以及停用皮質(zhì)類固醇激素>類克的建議劑量是誘導(dǎo)期5mg/kg,

第0,

2,6周給藥；維持期5mg/kg,

每8周給藥2021/10/10

7REMICADEO(infliximab)

Prescribing

Information,

Centocor,

Inc.藥

代

動(dòng)

力

學(xué)產(chǎn)品概述藥代動(dòng)力學(xué)作用機(jī)制安全性

臨床應(yīng)用2021/10/10

8首次給藥后時(shí)間(周)2021/10/10

9*Feldmann

and

Maini.Annv

Rev.

Immunol

2001:19:163-96類克靜脈給藥，達(dá)峰更高更快作

用

機(jī)

制產(chǎn)品概述藥代動(dòng)力學(xué)作用機(jī)制臨床應(yīng)用安全性2021/10/10

10腫瘤壞死因子-a在IBD中的作用·

腫瘤壞死因子

(TNF)

是一種重要的促炎癥因子和免

疫調(diào)節(jié)因子。研究發(fā)現(xiàn)，在活動(dòng)期IBD

患者糞便和血清

中TNF

濃度升高，主要來源于腸粘膜?！?/p>

胃腸道被認(rèn)為是單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-a

的最主要的靶

器官之一，有人報(bào)道，在IBD

患者的結(jié)腸細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)

,TNF-a

特異性定位于6種細(xì)胞并由他們表達(dá)。雖然TNF-a

在IBD

中引起發(fā)病的具體途徑還不清楚，但目前

已有大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)顯示TNF-a

與IBD

的發(fā)病、進(jìn)展及

轉(zhuǎn)歸都可能有密切的關(guān)系。2021/10/10

11·

結(jié)構(gòu)：

由鼠可變區(qū)與人IgG區(qū)結(jié)合

的嵌合單克隆抗體·

作用靶點(diǎn)：

TNF-a·

推測(cè)的作用機(jī)制：·

通過干擾TNF-a與細(xì)胞表面受體的

結(jié)合來減弱TNF-a

的炎癥作用·

使TNF-a陽性巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞凋亡2021/10/10類克結(jié)構(gòu)式人lgG1區(qū)12類克⑥鼠可變區(qū)類克°不僅能結(jié)合跨膜TNF-

α,

還能結(jié)合可溶性TNF-

α,

甚至還能結(jié)合與受體

已經(jīng)結(jié)合的TNF-

α3分子類克°與三聚體跨膜TNF-

α結(jié)合，可將與受體結(jié)合的所有TNF-

α位點(diǎn)全部

占據(jù)可溶性TNF-α跨膜結(jié)合TNF-CXTNF

受體類克°靶細(xì)胞2021/10/10

13類克巨窿細(xì)胞或活化T細(xì)胞受體結(jié)臺(tái)TNF-C臨床應(yīng)用產(chǎn)品概述藥代動(dòng)力學(xué)作用機(jī)制臨床應(yīng)用安全性2021/10/10

14英夫利西單抗全球臨床研究數(shù)據(jù)2021/10/10

15Targan

108研究(1997,

N

Engl

J

Med):-類克適用于克羅恩病的誘導(dǎo)緩解AccentI(2002,Lancet)-類克適用于克羅恩病的維持治療Accent

ⅡI(2004,N

Engl

J

Med)-類克適用于瘺管性克羅恩病的維持治療Reach

研究(2007,GASTROENTEROLOGY):-

6-17歲兒童克羅恩病患者的治療；SONIC

Study(2010,N

Engl

J

Med)-伴高危因素患者早期應(yīng)用類克，降階梯治療；Treat(

Updated

2011

by

DDW)-類克長(zhǎng)期和大樣本人群安全性；類克治療克羅恩病的經(jīng)典研究2021/10/1016ACCENTI一項(xiàng)評(píng)價(jià)類克"用于克羅恩病治療的長(zhǎng)期臨床研究A

Crohn's

Disease

Clinical

Trial

Evaluating

Infliximabin

a

New

Long

Term

Treatment

Regimen2021/10/10

17ACCENTI研究設(shè)計(jì)和方法·

多中心，隨機(jī)，雙盲試驗(yàn)·45個(gè)中心，分別位于北美、歐洲和以色列·

試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間1年·共同主要臨床評(píng)價(jià)終點(diǎn)在：-

3

0

周

病情緩解的患者-

5

4

周

有臨床反應(yīng)者2021/10/1018實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)全部患者，n

=

573類克

5

mg/kgCDAI

下降>25%第2周有臨床反應(yīng)者，

n

=

335(59%)并且>70單次給藥組

3-劑量誘導(dǎo)組

3-劑量誘導(dǎo)組安慰劑

5

mg/kg

5

mg/kgn=110

n

÷113

n

=112第2周第6周第14周第22周2021/10/10第54周(終點(diǎn))19評(píng)估輸液

第0周10

mg/kgACCENTIACCENTI第30周有臨床緩解者臨床緩解率%3021%20第2周有臨床反應(yīng)者臨床緩解定義：在CDAI

中降低到150以下10mg/kg每8周112單次給藥1105mg/kg

每8周113p=0.38639%p=0.0030n=5040p<0.00145

%4像710第54周的臨床緩解率第2周有臨床反應(yīng)者p<0.001p=NS

38.4p=0.00728.310mg/kg每8周

臨床緩解定義：在CDAI

中降低到150以下5040302010-0患者百分比%5mg/kg

每8周單次給藥ACCENTI13.65393ACCENTI使

用

類

克

"

以

后

，

糖

皮

質(zhì)

激

素

劑

量

顯

著

減

少第2周有臨床反應(yīng)者ACCENTI第30周治療組的IBDQ

保持良好水平*p<0.015緩解=170★1000

2

6

10

14

22

30單次給藥

5mg/kg每8周

10mg/kg

每8周；第2周有臨床反應(yīng)者D0平均值200175150輸液∠V

∠I/IV/IV周IB∠31254578bp=0.007p=0.02646%p=0.01031%0/17

10/32第10周聯(lián)合劑量組(5mg/kg和10mg/kg英夫利昔單抗維持量)

·7%1/14

541

815第54周5mg/kg英夫利昔單抗維持量粘膜恢復(fù)：第10周和第54周10mg/kg英夫利昔單抗維持量第2周有臨床反應(yīng)者粘膜恢復(fù)的病例(%)70605040302010單次給藥ACCENTI和離53%0ACCENTI單次給藥組粘膜情況惡化第54周25第0周2021/10/10第10周第0周

第10周

第54周2021/10/10

26ACCENTI類克治療組粘膜恢復(fù)良好·對(duì)于中重度活動(dòng)性克羅恩病人，類克的單次給藥治療有58%的病人有效CDAI

下降>=25%且>=70·

類克5mg/kg

維持治療組和10mg/kg

維持治療組

臨床緩解的患者比例明顯高于單次給藥組·

類克維持治療組患者可以減少直至完全停用激素·試驗(yàn)以后，類克被批準(zhǔn)維持治療控制克羅恩病2021/10/10

27Targan

S,et

al.NEJM.

1997;337:1029-35.Accent

|研究臨床意義ACT1&

ACT2研究(

Rutgeerts

P

et

al.

N

Engl

J

Med.

2005;353(23):2462-2476

):-類克適用于潰瘍性結(jié)腸炎的誘導(dǎo)緩解類克治療潰瘍性結(jié)腸炎的經(jīng)典研究SUCCESS

研究(2011,Lancet)-英夫利西單抗、硫唑嘌呤及二者聯(lián)合治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎：2021/10/10

28英夫利西單抗、硫唑嘌呤及二者聯(lián)合

治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎：SUCCESS

研

究ECCODublin

IrelandFebruary

20112021/10/10

29·

背景1.

目前尚無研究比較以英夫利西單抗為基礎(chǔ)的治療策略

與單用硫唑嘌呤對(duì)中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者的效果2.

有關(guān)硫唑嘌呤在該類人群效果的數(shù)據(jù)有限3.

尚無研究比較英夫利西單抗單用與聯(lián)合硫唑嘌呤治療

效果·

目的評(píng)價(jià)激素治療失敗中重度UC患者的治療策略2021/10/10

30背景和目的·

研究方法1.16周，雙盲，對(duì)照試驗(yàn)2.239例患者隨機(jī)入組；231例患者納入主要效果分析*3.第8周單用硫唑嘌呤組無反應(yīng)者(梅奧評(píng)分下降小于1分)在第8、10、14周分別給予英夫利西單抗5mg/kg·

治療方案1.硫唑嘌呤2.5mg/kg+安慰劑

(n=76)2.英夫利西單抗5mg/kg+安慰劑

(n=77)3.英夫利西單抗5mg/kg+硫唑嘌呤2.5mg/kg(n=78)*6例患者不符合入選標(biāo)準(zhǔn)(無既往有效數(shù)據(jù));2例患者未接受研究治療2021/10/10

31研究設(shè)計(jì)患者人口學(xué)特征1

.

≥21歲2.

中重度活動(dòng)性UC

(總梅奧評(píng)分6-12分)3.

內(nèi)鏡下提示潰瘍性結(jié)腸炎4.

激素治療失敗，無論合并或不合并5-ASA

制劑5.

入組前停用激素或穩(wěn)定用量至少2周6.

未曾應(yīng)用生物制劑或其他TNF抑制劑7.

未曾應(yīng)用硫唑嘌呤/6-巰基嘌呤或停用硫唑嘌呤3個(gè)月

以上2021/10/10

32觀察終點(diǎn)1.

主要觀察終點(diǎn)*第16周無激素維持緩解的患者比例總梅奧評(píng)分≤2分，無激素使用，無單個(gè)亞組評(píng)分大于1分2.

次要觀察終點(diǎn)產(chǎn)生應(yīng)答患者比例主要指標(biāo)：8周：梅奧評(píng)分下降大于等于1分16周：總梅奧評(píng)分下降大于等于3分或至少比基線期梅奧評(píng)分低30%次要指標(biāo)：粘膜愈合，梅奧評(píng)分改變，

IBD問卷及SF-36量表*設(shè)定8周治療無反應(yīng)，16周之前脫落及梅奧評(píng)分缺失者均為16周主要觀察終點(diǎn)治療失敗(無緩

解)2021/10/10

33P=0.017P=0.032P=0.81340%22%主要觀察終點(diǎn)：第16周無激素緩解率0%硫唑嘌呤N=76英夫利西單抗+硫唑嘌呤N=782021/10/10

34100%80%60%40%20%英夫利西單抗N=7724%次要觀察終點(diǎn)：第16周臨床應(yīng)答率(主要標(biāo)

)P=0.514100%P=0.001P=0.01877%69%60%50%40%0%硫唑嘌呤

N=762021/10/10英夫利西單抗+硫唑嘌呤

N=78英夫利西單抗

N=7780%20%35次要觀察終點(diǎn)：第16周粘膜愈合(次

100%

要指標(biāo))P=0.295P=0.001P=0.02863%55%英夫利西單抗+硫唑嘌呤N=7836英夫利西單抗N=77硫唑嘌呤N=7680%60%2021/10/1020%37%40%0%硫唑嘌呤n=7941(52)5(6)06(8)1(1)*2(3)*肺炎聯(lián)合治療n=8030(38)4(5)03(4)03(4)37不良事件任何不良事件任何嚴(yán)重不良事件死亡由于不良事件中止嚴(yán)重感染肝損害英夫利西單抗n=7825(32)2(3)01(1)01(1)前8周安全性評(píng)價(jià)不良事件

硫唑嘌呤硫唑嘌呤轉(zhuǎn)為聯(lián)合治療英夫利西單抗聯(lián)合治療任何不良事件

11(26)7(35)22(30)21(29)任何嚴(yán)重不良01(5)5(7)0事件死亡

0000由于不良事件

1(2)3(15)5(7)4(6)中止嚴(yán)重感染

01(5)*00肝損害

001(1)3(4)后8周安全性評(píng)價(jià)*曲霉病38結(jié)論·英夫利西單抗聯(lián)合硫唑嘌呤用于中重度潰瘍性結(jié)

腸炎患者無激素維持緩解比例顯著高于單用硫唑

嘌呤治療·

以英夫利西單抗為基礎(chǔ)的治療較單用硫唑嘌呤效

果更明顯，包括患者臨床應(yīng)答、粘膜愈合情況·三種治療方案患者耐受良好，無新增不良事件發(fā)生2021/10/10

392021/10/10

40指南推薦·

歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織

(ECCO)

關(guān)于潰瘍性結(jié)腸炎的(第二版診療指南)·

激素依賴型UC

患者宜給予硫唑嘌呤/巰基嘌

呤治療·

中度活動(dòng)性激素抵抗型UC

患者門診即應(yīng)給予

抗-TNF

抑制劑或他克莫司治療，盡管結(jié)腸切

除術(shù)或胃腸外激素給藥也是可行的2021/10/10

41重度活動(dòng)性UC的處理·激素靜脈滴注后第三天評(píng)價(jià)治療反應(yīng)最客觀·對(duì)于靜脈滴注激素治療缺乏反應(yīng)的重度活

動(dòng)性UC,

應(yīng)與患者協(xié)商包括結(jié)腸切除術(shù)在

內(nèi)的治療選擇·

二線治療包括靜脈給予環(huán)孢素，英夫利西

單抗或他克莫司·對(duì)經(jīng)4-7天搶救性治療仍無效者，