克拉霉素膠囊處方及工藝的研究資料全

./目錄8.1處方8.2處方依據(jù)及處方的篩選過(guò)程8.3生產(chǎn)工藝8．4工藝流程圖8．5所用設(shè)備8.制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料8.1處方克拉霉素250g淀粉32g羥丙基纖維素〔L-HPC6g微粉硅膠4.5g硬脂酸鎂1.5g淀粉漿<10%>適量制成1000粒8.2處方依據(jù)及處方的篩選過(guò)程8.2.1處方依據(jù)根據(jù)中華國(guó)藥典20XX版第二部克拉霉素膠囊,規(guī)格0.25g/粒。淀粉本方中為玉米淀粉,色澤好,吸濕性弱,產(chǎn)量大,價(jià)格低；為白色細(xì)微粉末,不溶于水和乙醇,在空氣中很穩(wěn)定,與大多數(shù)藥物不起作用,吸濕而不潮解,遇水膨脹,為最為廣泛的稀釋劑和崩解劑,本方中主要用作稀釋劑崩解劑。羥丙基纖維素〔L-HPC本品為白色或白色或結(jié)晶性粉末,在水中不溶但可吸水溶脹,由于L-HPC粉末有很大的比表面積和孔隙率,故有較大的吸濕速度和吸水量,增加了膨脹性。本品用量,一般可為1%-5%左右,本方中用量為2%。微粉硅膠,本品為輕質(zhì)的白色粉末,無(wú)臭無(wú)味,不溶于水及酸,化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定,與絕大多數(shù)藥物不發(fā)生反應(yīng),良好的流動(dòng)性,對(duì)藥物有較大的吸附力,親水性能強(qiáng),有利于藥物的吸收,本品用量一般僅為0.15%-3%,因?yàn)橹魉幙死顾亓鲃?dòng)性差,本方中用于改善顆粒的流動(dòng)性,用量為1.5%。硬脂酸鎂為白色粉末,細(xì)膩輕松,有良好的附著性,顆粒混合后分布均勻而不易分離,僅少量即可顯示出良好的潤(rùn)滑作用,一般用量為0.3%-1%,本方中用量為0.5%。8.2.2處方的篩選過(guò)程：設(shè)計(jì)以下三個(gè)處方〔1000粒規(guī)格：0.25g/粒表1-1處方1處方2處方3作用克拉霉素250g250g250g主藥淀粉40.5g36g32g稀釋劑羥丙基纖維素〔L-HPC6g崩解劑微粉硅膠4.5g4.5g助流劑淀粉漿〔10%適量適量適量粘合劑硬脂酸鎂1.5g1.5g潤(rùn)滑劑滑石粉2.5g潤(rùn)滑劑合計(jì)300g300g300g按照以上三個(gè)處方試制樣品,并進(jìn)行以上處方篩選試驗(yàn)。⑴、進(jìn)行溶出度試驗(yàn)①、測(cè)定方法按中國(guó)藥典20XX版第二部克拉霉素膠囊溶出度測(cè)定法<附錄XC第二法>操作,以0.1mol/L醋酸鹽緩沖液〔取無(wú)水醋酸鈉82g加水7500ml,用冰醋酸pH值至5.0,加水使成10000ml為溶劑,轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn),依法操作,按時(shí)取溶液經(jīng)0.8μm微孔濾膜濾過(guò),取續(xù)濾液在482nm處測(cè)定吸收度,計(jì)算溶出百分率。②、溶出度測(cè)定結(jié)果分別取供試品,按測(cè)定方法測(cè)定溶出度,取樣時(shí)間5,10,15,20,25,30,45,60min,結(jié)果見(jiàn)表1-1表1-2三個(gè)處方溶出度測(cè)定結(jié)果片號(hào)時(shí)間510152025304560110.716.054.260.170.885.590.895.4211.419.357.264.573.789.293.497.8處310.112.551.162.370.085.188.293.0方411.215.653.955.772.681.692.396.5一510.513.852.458.669.183.190.693.6610.718.656.160.768.988.489.596.0平均溶出〔%10.816.054.260.370.985.590.895.4標(biāo)準(zhǔn)偏差〔S±0.47±0.26±2.3±3.0±1.9±2.9±1.9±1.8114.427.159.865.477.687.194.496.3216.129.962.467.779.489.996.898.5處312.924.957.062.875.984.392.094.0方416.027.361.966.776.888.496.397.4二513.425.458.963.978.786.094.294.6614.828.858.565.877.886.993.597.0平均溶出<%>14.627.259.865.477.787.194.596.3標(biāo)準(zhǔn)偏差<S>±1.3±1.9±2.1±1.8±1.3±1.9±1.8±1.7116.551.265.786.895.299.198.097.8219.353.168.189.498.0101.3100.099.3處313.949.463.684.292.496.796.196.1方418.049.966.289.295.498.397.898.3三516.352.364.485.096.798.999.397.0615.451.667.086.393.4100.297.098.5平均溶出<%>16.651.365.886.895.299.198.097.8標(biāo)準(zhǔn)偏差<S>±1.9±1.4±1.7±2.1±2.1±1.6±1.4±1.1根據(jù)上表對(duì)應(yīng)的溶出度結(jié)果見(jiàn)表1-3及圖1-4表1-3溶出度測(cè)定結(jié)果〔n=6X±S溶出度〔%處方510152025304560處方110.7±0.516.0±2.654.2±2.360.3±3.070.9±1.985.5±2.990.8±1.995.4±1.8處方214.6±1.327.2±1.959.8±2.165.4±1.877.7±1.387.1±1.994.5±1.896.3±1.7處方316.6±1.951.3±1.465.8±1.786.8±2.195.2±2.199.1±1.698.0±1.497.8±1.1結(jié)果表明：處方3在20分鐘溶出度可達(dá)到86.8%,30分鐘溶出度幾乎達(dá)到最大。處方1、處方2在20分鐘吸光度僅有60分鐘的60%,30分鐘時(shí)溶出度為85%。根據(jù)中國(guó)藥典在30分鐘時(shí)溶出度達(dá)到80%,它們都符合藥典要求。由此可見(jiàn),處方3中低取代羥丙基纖維素〔L-HPC的用量?jī)H為2%,溶出速率明顯快于處方1、處方2,可見(jiàn)本方3中加入L-HPC之后,有助于膠囊的崩解而加快了主藥克拉霉素溶出。⑵、休止角試驗(yàn)：按處方1、2、3制成顆粒,經(jīng)口徑7cm的長(zhǎng)頸漏斗流下,并呈圓錐形狀,測(cè)其休止角,結(jié)果見(jiàn)表1-2表1-2序號(hào)處方1處方2處方3休止角33.930.530.3可見(jiàn)處方2、3的休止角小于處方1,說(shuō)明處方2、3的流動(dòng)性好于處方1。結(jié)論：微粉硅膠能顯著改善顆粒的流動(dòng)性能。綜上所述,處方3的溶出度、流動(dòng)性好于處方1、2,所以選定處方3。8.3生產(chǎn)工藝8.3.1制備方法制法：稱取處方量的克拉霉素、淀粉、和L-HPC混合,過(guò)60目的篩三次,混合均勻；加入10%的淀粉漿適量制軟材,用16目制粒,600C干燥,用16目整粒后,加入微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻,用0號(hào)膠囊制成1000粒。8.3.2工藝條件的篩選按處方進(jìn)行試制1000粒樣品。1、堆密度試驗(yàn)將試制的顆粒裝入100ml量筒中,以一定的高度落下兩次,〔每次保持條件一致,松緊適宜,稱其重量計(jì)算其堆密度,結(jié)果見(jiàn)表2-1表2-1堆密度試驗(yàn)數(shù)據(jù)<n=3>顆粒重g體積ml堆密度g/ml146.11000.461245.61000.456345.91000.459平均值45.8=SUM<ABOVE>1000.459因此,根據(jù)以上數(shù)據(jù)可知,顆粒平均堆密度是0.46g/ml,每粒裝量要求為0.3g,所以選擇0號(hào)膠囊2、吸濕性試驗(yàn)考察環(huán)境濕度對(duì)膠囊填充過(guò)程中影響程度,為此測(cè)定了顆粒的吸濕性。稱取顆粒12份,每份約2g,精密稱定,將其置于不同相對(duì)濕度環(huán)境下放置7天,測(cè)其重量變化,結(jié)果見(jiàn)表2-2及吸濕曲線表2-3表2-2吸濕性測(cè)定數(shù)據(jù)表<n=2>H2SO4:H2O<V:V>59.2:10049.1:10038.9:10028.7:10018.5:1008.4:100編號(hào)RH40%50%60%70%80%90%顆粒重水份重吸水率2.05980.029871.452.09120.03451.652.07830.04192.012.05730.05342.592.03940.05852.872.01640.07443.69顆粒重水份重吸水率2.07890.02741.322.09540.03291.572.10230.03991.902.05330.04952.412.04670.06112.992.06490.07873.81平均吸水率〔%1.391.611.962.502.933.75可見(jiàn),相對(duì)濕度在40-90%條件下顆粒重量基本沒(méi)有變化,吸濕性沒(méi)有明顯增加。因此,可確定該品種的相對(duì)濕度要求不嚴(yán)格,在一般的生產(chǎn)環(huán)境下可以生產(chǎn)。不會(huì)因?yàn)樗謱?duì)藥物性質(zhì)及穩(wěn)定性造成影響。8．3．3放大中試試驗(yàn)處方：克拉霉素2500g淀粉320gL-HPC60g微粉硅膠45g硬脂酸鎂15g淀粉漿〔10%適量制成10000粒制備方法：①、前處理稱取處方量的經(jīng)檢驗(yàn)合格的克拉霉素2500g、淀粉320g、L-HPC60g、微粉硅膠45g、硬脂肪酸鎂15g分別過(guò)篩80目,備用。②粘合劑的制備：將60g淀粉緩緩加入60g純化水中,邊加邊攪拌,使分散均勻,在攪拌下沖入480g沸騰的純化水,攪拌至半透明糊狀,配成10%的淀粉漿,作為粘合劑,備用。③混合將①中的克拉霉素2500g、淀粉320g、L-HPC60g混合,過(guò)60目三次,加入混合機(jī)中混合10分鐘。④、制粒將②中的10%的淀粉漿適量加入3中,混合機(jī)中混大約20分鐘,手捏成團(tuán),輕壓即散即可,加入搖擺式顆粒機(jī)中,用16目不銹鋼制粒。⑤、干燥、整粒將上面所制的濕顆粒,沸騰制粒機(jī)烘干,烘干溫度控制在600C左右,水份控制小于3%,用16目不銹鋼整粒。⑥、總混將處方量的的微粉硅膠45g、硬脂肪酸鎂15g混合均勻,加入5中,在混合機(jī)中混合10分鐘,裝桶、稱量,備用。⑦、裝膠囊將經(jīng)總混的顆粒,填充于0#空心膠囊中,每粒填充0.3g,拋光,備用。⑧、包裝將膠囊制成6粒/板的鋁塑板,用鋁塑復(fù)合膜封裝,裝紙盒,1板/盒,裝箱,入庫(kù)。按照上述制備方法,進(jìn)行中試試驗(yàn),試制三批,批號(hào)分別為：*****、******、*****,按本品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)均符合規(guī)定。8．4工藝流程圖配料、過(guò)篩預(yù)混配料、過(guò)篩預(yù)混配料、過(guò)篩克拉霉素L-HPCL-HPC配料、過(guò)篩淀粉制粒80目制粒淀粉漿<10%>16目干燥60C干燥60C整粒整粒16目總混過(guò)篩硬脂酸鎂80目總混過(guò)篩微粉硅膠80目填充空心膠囊填充內(nèi)包裝內(nèi)包裝包裝材料外包裝外包裝材料